胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策ppt课件

胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策 TheMolecularMechanismandPharmacotherapyStrategiesofInsulinResistance 北京大学第一临床学院钱荣立 胰岛素抵抗 InsulinResistance IR 的定义 IR是指机体对一定量胰岛素 INS 反应性减低的一种异常生理状态IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害 IR在2型糖尿病 DM 发病及肥胖 原发性高血压 血脂异常等IR综合症 IRS MetabolicSyndrome MS 中起核心作用改善IR是治疗2型糖尿病的关键 Insulinresistance Target Hypertension Dyslipidemia Impairedglucosetolerance Type2diabetes Coronaryheartdisease IR的分子机制 与INS作用的分子机制密切相关 INS作用的分子机制基本包含3方面 I INS的信号分子 SignallingMolecules 代表INS信号由细胞膜到细胞内的分子转移和选择 图2 INS作用机制分解图 1 LAR PC 1 PKC TNF a Shc GRB2 IRS 1IRS 2 PI3 K Sos Ras Raf 1K MAPKK S6K MAPK IR Rad Insulin Glucose GLUT 4 GlycogensynthaseTranscriptionfactors 图3 INS作用机制分解图 2 LAR PC 1 PKC TNF a Shc GRB2 IRS 1IRS 2 PI3 K Sos Ras Raf 1K MAPKK S6K MAPK IR Rad Insulin Glucose GLUT 4 GlycogensynthaseTranscriptionfactors II INS抑制分子 InhibitorMolecules 能抑制INS信号的分子如TNF a PC 1 PKC等 TNF a 由脂肪细胞分泌 与其膜受体 55K 作用丝氨酸磷酸化IRS 1 反过来抑制INSR TK活性 与INS作用相反 诱发IR 脂肪细胞分化 INS刺激葡萄糖转运 GLUT 4和PPAR 表达 PC 1是II级膜糖蛋白 降低INS R TK活性及INS敏感性 图4 INS作用机制分解图 3 LAR PC 1 PKC TNF a Shc GRB2 IRS 1IRS 2 PI3 K Sos Ras Raf 1K MAPKK S6K MAPK IR Rad Insulin Glucose GLUT 4 GlycogensynthaseTranscriptionfactors III INS效应分子 EffectMolecules 代表INS终端生物作用的分子如GLUT 4和糖原合成酶 GS 等 图5 INS作用机制全图 LAR PC 1 PKC TNF a Shc GRB2 IRS 1IRS 2 PI3 K Sos Ras Raf 1K MAPKK S6K MAPK IR Rad Insulin Glucose GLUT 4 GlycogensynthaseTranscriptionfactors 以上3方面任何量与功能的改变 都能引起IR IR的药物治疗研究 已用于临床的两类药 双胍类 二甲双胍 Metformin 50年代老药 降糖 降脂作用90年代发现其非激素依赖性INS样作用 受体后信号传导GLUTs 改善肝血流量和INS肝细胞内作用和代谢 PPAR 激动剂 Thiazolidinediones TZDs 80年代后陆续研制的TZDs 表1 198219881990199019941995 CiglitazoneTroglitazonePioglitazone Actos EnglitazoneRosiglitazone Avandia Darglitazone Takeda JapanSankyo ParkeDavis GlaxoTakeda LillyPfizer USASmithKline BeechamPfizer USA ADD 3878CS 045ADD 4833CP 6872BRL49653CP 86325 中止1997 FDA 2000停用 1999 FDA 中止1999 FDA II III临床 年代药名研制公司代号临床应用 from DiabeticMed 1999 16 180 图6TZDs的作用机制 激活特异性的核受体PPAR PPAR 是一种转导蛋白 TransducerPr 属类固醇 甲状腺素 视黄醇核受体超家族 Thyroidhormones Steroidhormones Thyroid Steroid RAR RXR Receptor Orphans Retinoicacid PPARa PPARg PPARd Peroxisomeproliferatoractivatedreceptors PPAR 图7PPAR 激活改变特异性基因的表达 脂肪细胞特异性基因转录因子脂肪细胞分化TNF a表达 GeneencodingGLUT 4 lipoproteinlipase PEPCK aP2etc PPRE DR 1 RXR AGGTCAXAGGTCA Regulatesgenetranscription RSG retinoic PPAR 是TZDs降糖作用的关键分子靶 只与TZDs在PPAR 配体区结合激活PPAR 调节PPAR 反应基因的表达其抗糖尿病效果和TZDs与PPAR 结合的亲和力 激动强度高度相关 1 2 3 表2TissueexpressionofPPARsubtypes PPARaPPARdPPARgTissueliver kidney ubiquitousadiposetissues profileskeletalskeletalmuscle expressionmuscle brownliver kidney gut adiposetissuemacrophages VSMCIsoformsadg1 g2Endogenousfattyacidsfattyacids15deoxyD12 14PGJ2ligandPharmacologicalfibratethiazolidinedionesactivatorshypolipidemics 图8TZDs增强GLUT 4产生和INS刺激转位 Glucoseuptake Rosiglitazone Youngetal Diabetes1995 44 1087 092 IncreasestranslocationofGLUT 4tocellsurface IncreasessynthesisofGLUT 4 containingvesicles GLUT 4transporteroncellmembrane Insulin TZDs改善IR作用 减少大脂肪细胞 增加小脂肪细胞降低血脂 特别是FFA 改善FFA引起的肌肉 肝脏IR减少TNF a 改善TNF a诱发IR刺激GLUT 4产生和转位 1 2 3 4 表3TZDs体内体外实验结果 Glucoseuptake Glycolysis Glycogenesis Glucoseoxidation Glucoseuptake Fattyaciduptake Lipogenesis Glucoseoxdation Gluconeogenesis Glycogenolysis Glucoseuptake Lipogenesis SkeletalmuscleAdiposetissueLiver Basedonreferences18 22 32 37 50 70 72 74 75 77 78 91 123 Notaconsistentfinding 图9TZDs降低靶组织IR 正在研制中的抗IR药 1 非TZDs植物天然PPAR 激动剂 多不饱和脂肪酸与花生四烯酸也能激活PPAR 增加INS作用 O O HO S NH O O O N S NH O O O N S NH O O N O H CO2H CO2H CO2H CO2H HO CO2H OH Natural Synthetic Troglitazone Pioglitazone Rosiglitazone 15d PGJ2 Linoleicacid 9 HODE Linoienicacid 13 HODE 结合亚油酸 ConjugatedLinoleicAcid CLA 是PPAR 的天然配体 动物实验及临床观察能降低空腹血糖 INS及血脂模拟天然CLA的合成制剂有CLX 0900 0901和09021 0940 CLX 0921 多种动物实验一次口服可降血糖50 60 降TG88 降FFA80 降T Cho46 机制通过PPARr主要刺激GLUT转位与激活PI3 KCLX 0940 为治疗2型糖尿病设计的口服天然产物合成类似物 有很强的PPAR 激动作用 不含Thiazolidione与Oxyzolidione 能明显降低血糖 INS TG FFA 同时还降低血压CLX 0901 刺激GLUT 4转位 选择性INS Rb磷酸化并激活蛋白激酶B AKT 2 非TZDL 酪氨酸基高度选择性PPAR 激动剂 GI262570 为非TZDL 酪氨酸基高度选择性PPARr激动剂临床双盲试验 每天服1 5mg 7mg和21mg均能改善全天血糖 INS和TG指标 3 RXR拮抗剂 PPAR RXR 视黄醇 二聚物拮抗剂 ROX 可防止脂肪细胞肥大和转为小脂肪细胞 使INS敏感性增加 可作为治疗肥胖与2型DMIR的分子靶 4 蛋白 酪氨酸磷酸酶抑制剂 Protein TyrosinePhosphataseInhibitor 新合成的Et3 4 dephostatin 脱磷素 为天然脱磷素类似物 能改善IR 1 能增加胰岛素受体磷酸化 2 对脂肪细胞分化有协同作用 3 增加GLUT 4转位 4 增加2 脱氧葡萄糖转运 5 小分子INS活化剂 INS Activations 利用能激活INS R 亚单位酪氨酸激酶 TK 活性的小分子治疗2型DM 1 MerkL 7 为INS R直接激动剂 直接激活INS R自身磷酸化 2 Telik16998 为INS R增敏剂 依赖于INS增加INS R功能 6 水杨酸盐与ASA Aspirin 大剂量Salicylate可防止FFA引起的肌肉IR 葡萄糖转运 30 糖原合成 66 可阻止 1 INS 1合并PI3 K活性下降 2 酪氨酸磷酸化下降 3 糖原合成下降 7 某些微量元素 研究得最多的是钒 亚钒酸盐 正钒酸盐 硫酸钒和过氧化钒 对糖 脂代谢起INS样作用 增加糖摄取 氧化 分解 增加脂肪合成 减少分解防止INS R脱磷酸化 增加受体磷酸化 作用于PI3 K临床观察 Clamp 降低血糖1 6 2 0mmol L 6周降低HbA1c0 5 小结 1 1 IR在2型DM发病中起主导作用 改善IR是治疗2型糖尿病的关键 2 IR的分子机制与INS作用的分子机制密切相关 INS作用的信号分子 抑制分子和效应分子三方面任何缺陷均可引起IR 3 这些分子缺陷是研