第32章心房颤动陈柯萍.doc

心房颤动心律失常诊治中心 陈柯萍 心房颤动（房颤）是临床最常见的持续性快速心律失常，发生率随年龄而增加。Framingham 研究表明5059岁人群中房颤的发生率为0.5、6069岁为1.8、7079岁为4.8、8089岁为8.8，60岁以后显著增加，平均每10年发病率增加1倍。目前国内尚无房颤的流行病学资料，据第5次人口普查显示15岁以上的人口为9.8亿，若按每年0.9的发生率(美国ATRIA Study, 2001年)计算，我国房颤患者年发生率可达800多万。房颤对临床的主要危害是增加血栓栓塞的危险，房颤患者与非房颤者比较，脑卒中的发生率增加5倍，病死率增加2倍。而且房颤使心排出量下降，长期房颤伴快速心室反应可导致心动过速性心肌病。房颤的治疗仍然是当前心律失常治疗中的最薄弱环节，三个主要策略为：恢复并维持窦性心律、控制心室率以及预防血栓栓塞形成。由于抗心律失常药物长期治疗的疗效较差，而且可能有药物的副作用，主要是致心律失常的副作用。因此，非药物治疗的手段引起了人们的关注，包括外科迷宫手术、导管射频消融、植入心房除颤器以及起搏预防房颤的发生。尽管房颤有多种治疗方法，但迄今为止，仍然是危害全人类健康的重大临床问题。一、房颤的分类临床上最常见的分类方法有按病因分类及按房颤的时间分类，其他还有按心电图特征、按心室率快慢等分类方法（见表1）。到目前为止仍没有一种分类系统能满足所有的要求。1根据病因学分类按房颤的基本病因进行分类是临床上最常见的分类方法之一，但也无统一的标准。任何引起心房炎症、浸润、激惹、疤痕或牵张的过程都可以引起房颤。一般按有无瓣膜性心脏病分为瓣膜性房颤、非瓣膜性房颤，也有分为风湿性房颤和非风湿性房颤。非瓣膜性房颤中又可以由于酒精、心肌病、心肌梗死、心肌炎、高血压等原因引起，在同一患者身上可同时合并几种因素，因此很难确定房颤是由于何种病因所致。如果没有发现引起房颤的器质性病变，则称之为孤立性房颤，又称原发性房颤（详见图1）。孤立性房颤是一排他性诊断，只有经过详细的病史、体检及相关的检查除外器质性病变引起的时才能诊断。在诊断孤立性房颤之前所有患者均需行甲状腺功能检查及超声心动图检查。随着年代的不同，房颤的病因学也发生了变化，主要表现为风湿性心脏病的比例逐年降低，而高血压、冠心病以及孤立性房颤的比例逐步增加。法国ALFA研究对756例房颤患者进行分析其病因，冠心病占16.6、高血压性心脏病占21.4、风湿性瓣膜性心脏病占15.2、扩张性心肌病占9.2、肥厚性心肌病占4.8、非风湿性瓣膜性心脏病（二尖瓣脱垂等）占3.3、其他心肌病占1.2、窦房结功能不全占1.2、其他心脏病占3.7、无器质性心脏病占29.32根据起病时间分类在缺乏有效治疗方法的情况下，一个人患了房颤，要么自行转为窦性心律，要么成为永久性房颤。因此在二十世纪初期，将房颤分为阵发性房颤（paraxysismal）和慢性（chronic）房颤有其临床应用价值。但随着药物转复和电转复的存在使阵发性房颤和慢性房颤的分类不够理想。患者以前为房颤，现在可以转为窦性心律，而且这个过程可以由于患者和医生的意愿而反复。有些患者反复发作房颤，每次通过直流电或药物转复，这种情况既不适用于阵发性房颤的分类，也不适用于慢性房颤的分类。因此，Gallagher和Camm对此分类进行了修改和补充，将房颤分为急性房颤（又称初发房颤）和慢性房颤。慢性房颤又分为阵发性房颤（paraxysmal）、持续性房颤（persistent）和永久性房颤（Permanant），基本上可以描述大多数房颤的发作。阵发性房颤是指房颤能自行终止的。持续性房颤是指房颤需通过干预终止。永久性房颤是指通过任何尝试都不能恢复窦性心律或医生或病人决定不再尝试转复。但尽管如此有时医生仍然不知如何分类，而且在时间界定上也不一致，比如阵发性房颤的时间有界定为48小时，也有定义为7天。在阵发性房颤的分类中，无论是其发作次数、每次发作的持续时间以及相关症状的严重程度都有很大的变异。有些患者几个月才发作一次，每次发作持续几分钟，但症状很严重。相反，另一些患者长时间的房颤中间间膈很短时间的窦性心律，患者常常没有感觉。3根据心室率分类对房颤的处理很大程度上取决于患者的症状和对血流动力学的影响程度，心室率过慢或过快都会产生不良的影响。因此以往常常按心室率的快慢分为快速房颤、控制的房颤和缓慢房颤。房颤在急性发作时，常常是快速的，但随房颤的持续时间，心室率可自发减慢。实际上，房颤时心房肌的除极频率都是快的，而且在慢房颤时心房颤动的频率比快速房颤时更快，因此房颤伴快速心室反应这一名称较快速房颤更确切。至于控制的房颤则很难定义，因为我们并不真正了解理想的长期心室率是多少？如何评价心室率是否控制理想？是通过静息时的心室率、活动时的心室率抑或是通过24小时记录的平均心室率？一般认为患者的症状不再是由于心室率过慢或过快引起，而且平均心室率已足以维持心室收缩的需要，则称之为控制的房颤。而且心室率控制的标准也随年龄而异。静息时心室率6080bpm，而运动时90115bpm，可大致认为是心室率已得到较好的控制。4按心电图特点分类在体表心电图上，按心房颤动波的振幅通常可分为细颤和粗颤，以V1导联上的f波振幅0.1mV为分界点。粗颤常见于二尖瓣狭窄引起的房颤，而在缺血性心脏病引起的房颤患者中较少见，有时容易被误诊为房扑。颤动波的振幅与左房大小是否相关仍有争议，与左心耳功能不全呈弱相关。颤动波振幅高的患者直流电转复后房颤复发的比例略高，但其差别不足以影响治疗。因此这种分类方法的临床意义不大。另外根据心外膜心房电极记录的心内电图，又有两者不同的分类方法。Wells等将房颤分为4型。此分型的局限性主要有两点：房颤分型不稳定，随时间而变。房颤的分型与房颤的时间和病因学关联甚少，很难反映心房结果紊乱的程度，因此对临床无帮助。5根据自主神经作用分类根据自主神经在阵发性房颤中的作用，Coumel描述了迷走神经介导性房颤和交感神经介导性房颤。在阵发性房颤患者中，有些是在迷走神经兴奋时好发，称之为迷走神经介导的阵发性房颤，尤其在年轻男性中常见，多数发生在正常心脏，其特点是房颤好发于休息、睡眠或进餐后，房颤发生前多有窦性心动过缓。其发生机制主要是心房肌不应期的缩短和较大折返环的形成。反之，另一些患者却在运动和其他应激状态下好发房颤，称为交感神经介导性房颤，不常见。多发生于器质性心脏病，好发于老年人。交感神经介导性房颤的发生机制主要是由于心房肌兴奋性增高，触发激动及较小的折返环形成。此分类方法对房颤的治疗有一定的帮助，比如对交感兴奋型房颤受体阻滞剂有效，而对迷走神经介导的房颤， 减慢心率的药物使房颤易发，而心脏起搏器治疗有一定的效果。两类房颤的具体临床特点见表2所示6根据发生机制及部位分类Haissaguerre等报道用点状消融治疗阵发性房颤患者取得较满意结果,并提出了局灶性房颤(focal atrial fibrillation)的概念，研究发现在左、右心房的某些部位，尤其肺静脉和/或上腔静脉开口处或开口内一定距离处，存在着能够以恒定的方式发放冲动的一个或多个局灶(foci)，局灶性冲动发放并激动心房形成单个或成串房性早搏(房早)，后者诱发房颤，短阵连续的局灶性冲动发放也可直接诱发房颤。消除能够诱发房颤的这些触发因素，便可消除甚至根治房颤。多数学者认为持续性或慢性房颤是由阵发性房颤发展而来，而绝大多数阵发性房颤是局灶性房颤。因此，消除或根治局灶性房颤，有可能使持续性和慢性房颤不再或很少出现。射频消融治疗局灶性房颤，有可能成为根本治疗房颤的有效手段。目前根据房颤起源的部位又可分为肺静脉起源的房颤、肺静脉外起源的房颤。肺静脉外的起源部位又包括界嵴、上、下腔静脉、冠状静脉窦、房室交界区、房间隔、Marshall韧带和心房游离壁。导管消融方法主要包括：肺静脉内点状消融、肺静脉外局灶的点状消融、节段性消融电隔离肺静脉以及环状消融电隔离肺或上腔静脉。 7最新的、国际统一的房颤临床分类方法尽管目前临床上房颤有多种命名和分类法，但每一种分类系统都没有统一的标准，同一种命名，其定义也不尽相同，造成了概念的混乱和各研究之间缺乏统一性、可比性，在很大程度上影响了房颤研究的交流和发展。因此迫切需要制定相对统一的分类标准，以利于临床研究。有鉴于此，欧洲心血管病学会心律失常工作组（WGAESC）和北美起搏和电生理学会（NASPE）联合组织了一个研究小组，对房颤的命名和分类达成了共识。对于临床医生来说，一种分类方法是否有用取决于能否反映临床特点和是否有利于治疗。临床医生在处理房颤时，必须明确其发作次数、持续时间、触发方式、可能的触发因素和对治疗的反应，因此有必要按照此目的进行分类，以利于合适地处理每一个房颤病人。研究小组建议采用临床分类方法，将房颤分为初发房颤、阵发性房颤、持续性房颤及永久性房颤（表3），并将房颤的一次发作事件定义为持续时间30s。具体定义如下：初发房颤（Initial event）：首次发现的房颤发作，不论其有无症状，也不论其是否为自限性。若患者有两次或以上的发作即称之为复发。阵发性房颤（Paroxysmal AF）：持续时间7天的房颤，常7天的房颤。持续性房颤可以是心律失常的首发表现，也可以是由阵发性房颤反复发作转为持续性房颤。持续性房颤一般不能自行转复，药物转复的成功率较低，需电转复。永久性房颤（Permanent AF）：转复失败的或转复后24小时内又复发的房颤。可以是非自限性心律失常的首发表现或由反复发作的自限性房颤发展而来。对于持续较长时间、不适合转复或患者不愿意转复的房颤也归于此类。这种形式的房颤命名为可接受的永久性房颤。此临床分类法有助于临床医生选择正确的治疗方法。比如首次发现的房颤可以是有症状的，也可以是无症状的。如果没有症状，治疗上控制心率即可。如果有症状，房颤持续48小时以上，在合适的抗凝治疗下可转复为窦性心律，也可以不转复。但是对于首次发现的房颤不主张预防性抗心律失常药物治疗，除非房颤发作时合并严重的症状。如果患者有血栓栓塞的高危因素，需长期口服抗凝治疗。二、房颤的药物治疗（一）房颤的抗凝治疗房颤对临床的主要危害是增加血栓栓塞的危险，房颤患者与非房颤者比较，脑卒中的发生率增加5倍，病死率增加2倍。缺血性脑卒中是病死率增加的最主要原因，而房颤是发生缺血性脑卒中的独立危险因素，其发生率也随年龄而增加，5059岁为1.5、6069岁为2.8、7079岁为9.9、8089岁为23.5。由非瓣膜性房颤引起的缺血性脑卒中占1520。因此，对房颤患者，尤其是老年房颤患者，预防缺血性脑卒中发生显得尤为重要。1 非瓣膜性房颤抗凝治疗的重要性大规模临床试验的启示80年代后期至90年代初，国外相继开始了大规模、随机对照的临床试验，以评价对房颤患者用华法林抗凝治疗预防缺血性脑卒中的作用。其中最著名的5个临床试验分别是：1） 房颤阿司匹林和抗凝试验（Atrial fibrillation Aspirin and Anticoagulation， AFASAK），比较了华法林、小剂量阿司匹林（75mg/d）和安慰剂预防房颤患者发生血栓栓塞事件的作用。入选了1007例患者，随机分为华法林、阿司匹林和安慰剂组。其中男性540例，女性467例，平均年龄74.2岁（3891岁）。平均随访2年，血栓栓塞事件的发生率，华法林组为每年2.0，阿司匹林和安慰剂组为5.5。华法林组血栓栓塞事件发生率明显低于阿司匹林和安慰剂组，严重出血的并发症安慰剂组和华法林组分别为0.4和0.8，无明显差别。2） 房颤患者脑卒中预防试验（Stroke Prevention in Atrial Fibrillation，SPAF），比较了华法林、阿司匹林（325mg/d）和安慰剂预防房颤患者发生脑卒中的作用。入选1330例，平均年龄为67岁，71为男性。平均随访1.3年，华法林和安慰剂比较，主要终点事件的发生率在华法林组为每年2.3，安慰剂组为7.4（p=0.01），华法林使血栓栓塞事件降低67。阿司匹林和安慰剂比较主要终点事件的发生率在阿司匹林组为每年3.6，安慰剂组为6.3（p=0.02），阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率降低42。主要出血并发症的发生率在各组间均1年和1年的脑卒中发生率亦无差别。严重出血并发症华法林组2例、对照组1例，华法林治疗组发生严重出血事件很低，不高于对照组。轻度出血发生率高于对照组大约60。华法林组总死亡率低于对照组。阿司匹林预防脑卒中作用不明显，无论是75mg/d或325mg/d。4） 非风湿性房颤患者预防脑卒中试验（Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation，SPINAF），SPINAF试验为随机、双盲、安慰剂对照的试验，571例患者入选后随机分组，281例接受安慰剂治疗，290例接受华法林治疗。安慰剂组平均随访1.7年，华法林组为1.8年。在无脑卒中史的患者中，脑梗塞每年发生率，华法林组为0.9，安慰剂组为4.3，华法林使脑梗塞的发生率降低79（p0.001）。在有脑卒中史的患者中，脑梗塞每年发生率，华法林组为6.1，安慰剂组为9.3，华法林使脑梗塞的发生率降低43（p0.17）。严重出血的发生率，华法林组为每年1.3，安慰剂组为0.9，无统计学意义。5） 加拿大房颤抗凝研究（Canadian atrial fibrillation anticoagulation study， CAFA），为一随机、双盲、安慰剂对照的试验。1987年6月1990年4月在加拿大11个中心进行，比较华法林和安慰剂预防房颤患者发生脑卒中的作用。378例患者入选，187例华法林组，191例安慰剂组，平均年龄68岁，男性占74。平均随访15.2个月，结果显示，华法林组血栓栓塞事件的发生率为3.4，安慰剂组为4.6，华法林使血栓栓塞事件的发生率降低26（p=0.25）。致死性的及严重的出血并发症的发生率为华法林组为每年2.5、安慰剂组为0.5。因为AFASAK试验和SPAF试验结果公布，显示华法林能显著降低房颤患者缺血性脑卒中的发生率，因此提前终止此研究。对上述5个临床试验进行荟萃分析的结果显示，经过多因素分析，脑卒中发生的危险因素为年龄、高血压、既往短暂性脑缺血发作（TIA）和脑卒中史、糖尿病。年龄小于65岁的房颤患者，如果没有上述危险因素，其脑卒中的发生率为每年1.0，而年龄大于75岁并且有一项或一项以上危险因素的房颤患者脑卒中的发生率为每年8.1。华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68（华法林组为1.4%，对照组为4.5，p0.001），华法林治疗使死亡率下降33（p=0.01），使复合终点事件（脑卒中、体循环栓塞和死亡）的发生率下降48（p0.001）。阿司匹林使房颤患者脑卒中的发生率降低36。华法林使女性患者脑卒中的发生率降低84（p0.001），男性降低60（p0.001），因此女性患者用华法林抗凝治疗将获益更大。严重出血的发生率每年分别为安慰剂组1.0%、阿司匹林组1.0%、华法林组1.3%，三组之间无统计学差异。从上述5个临床试验及其荟萃分析的结果表明华法林抗凝治疗能使非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率明显降低而严重出血并发症的发生却未见明显增加；对于年龄小于65岁、无高血压、TIA和脑卒中以及糖尿病史的房颤患者，脑卒中的发生率很低，不需抗凝治疗。用CRADSVASc评分。2阿司匹林预防房颤患者发生脑卒中的作用评价AFASAK试验、SPAF试验和欧洲房颤试验（European Atrial Fibrillation Trial,EAFT）均比较了阿司匹林和安慰剂对房颤患者发生脑卒中的预防作用，三个试验所用的阿司匹林剂量不同，而结果也不同。AFASAK试验所用阿司匹林剂量为75mg/d，显示阿司匹林与安慰剂组比较无差别。EAFT所用阿司匹林剂量为300mg/d，结果表明阿司匹林预防脑卒中发生有轻度作用，使发生率降低16，但无统计学意义。EAFT试验显示华法林抗凝治疗较阿司匹林更有效（相对危险比为0.60，p=0.008）。但华法林出血的发生率明显高于阿司匹林组（相对危险比为2.8，p75岁的患者（平均年龄80岁），平均随访2.0年，华法林组血栓栓塞事件的发生率较阿司匹林组低1.2（3.6 vs 4.8，p=0.39）；出血性脑卒中的发生率华法林组明显高于阿司匹林组（1.8% vs 0.5%，p=0.05）。两组合并的结果，华法林组每年血栓栓塞事件的发生率较阿司匹林组低0.8（1.9 vs 2.7，p=0.15），但无统计学差异。SPAF II试验表明尽管华法林抗凝治疗的效果优于阿司匹林，但华法林与阿司匹林比较使血栓栓塞事件发生率的绝对数降低很小，而且在年龄75岁，无危险因素的患者用阿司匹林治疗其血栓栓塞事件发生率已经很低（0.5%），而对于75岁以上的患者其缺血性中风的发生率明显高于小于75岁者，用华法林治疗比用阿司匹林治疗更有效，但其裨益可能被较高的出血发生率所抵消，此时应权衡利弊。荟萃分析结果显示阿司匹林抗凝作用主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成，而不是心源性脑栓塞，因此阿司匹林主要预防TIA及轻度的缺血性脑卒中，而对于心源性栓子引起的严重的脑梗塞预防效果较差。华法林阿司匹林预防脑卒中复发研究（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study，WARSS）的结果也从另一方面支持了这一结论，该研究比较华法林与阿司匹林预防非心源性血栓栓塞所致的脑卒中二级预防的抗凝效果。阿司匹林的剂量为325mg/日，为随机双盲的研究，随访两年，主要终点事件（死亡及缺血性脑卒中复发）的发生率华法林组为每年2.22，阿司匹林组为1.49。说明对于非心源性栓子引起的脑卒中，阿司匹林抗凝效果优于华法林。因此对于发生血栓栓塞风险低的患者以及对于华法林抗凝治疗有禁忌的患者，阿司匹林治疗是合适的选择，尤其适用于75岁以下、无脑卒中危险因素的房颤患者，这部分患者大约占临床房颤患者的40。3如何确定合适的抗凝强度，即合适的INR治疗范围？多中心的临床试验已经证实华法林对房颤患者预防脑卒中发生的有效性，因此确定合适的抗凝强度，即合适的INR范围显得尤为重要。在各个临床试验中所用的INR值的目标范围各不相同，AFASAK试验为2.84.2、SPAF为2.04.5、BAATF为1.52.7、CAFA为2.03.0、SPINAF为1.42.8。而在评估华法林治疗对脑卒中二级预防的3个临床试验欧洲房颤试验（EAFT）、SPAF III试验和日本非瓣膜性房颤栓塞二级预防试验中，EAFT所用INR值过高为2.54.0，日本的研究显示在老年人中低强度抗凝（INR值在1.52.1）较常规强度抗凝（2.23.5）更安全，而SPAF III显示与常规强度（INR值在2.23.5）抗凝治疗比较，低强度（INR值在1.21.5）抗凝治疗对脑卒中二级预防无效。因此Yasaka等设计了另一临床试验以确定华法林抗凝治疗的合适INR目标范围，88例患者入选，评估两年中血栓栓塞事件和严重出血事件的发生与INR的关系。随访2年，14例患者出现血栓栓塞事件和严重出血事件，3例死亡。作者将该研究和日本的研究结果进行荟萃分析，共203例患者，INR大多数为1.81.99。不同INR值（1.59，1.601.99，2.002.59和2.60）的4组中事件发生率分别为8.6%、3.8%、4.9%、25.7%。发生缺血或出血事件组的年龄明显大于未发生事件组（754岁 vs 677岁，p0.001）；INR值1.59缺血事件明显增加，INR值2.60严重出血事件明显增加，在老年人中尤其明显，因此应避免。两个试验的荟萃分析结果表明非瓣膜性房颤患者脑卒中的二级预防，华法林抗凝治疗的合适INR范围为1.62.6，此抗凝强度对有出血危险的老年人预防严重的缺血性和出血性脑卒中有重要的临床意义。对于既往有脑卒中或TIA史，糖尿病、高血压、年龄75岁、充血性心力衰竭和冠心病的房颤患者华法林治疗目前推荐的INR值为23。中国1.8-2.5，对于化血栓则用34ACC/AHA/ESC对非瓣膜性房颤抗凝治疗的指南预防房颤患者发生血栓栓塞事件，华法林抗凝治疗被证明是一有效的治疗方法，阿司匹林治疗效果不如华法林，阿司匹林治疗能减少非心源性栓子引起的脑卒中，因此更适用于合并高血压或糖尿病的房颤患者，能预防轻度的、非致残性的脑卒中。小剂量的华法林（INR5mg）能引起长达1周的华法林抵抗。华法林在胃肠道吸收迅速，生物利用度高，口服后90分钟血药浓度达峰，半衰期3642小时，与血浆白蛋白结合，在肝脏中蓄积。华法林量效关系受遗传与环境因素影响，参与代谢的酶主要是细胞色素P450及肝脏氧化酶。影响华法林药代动力学及药效动力学的因素均可影响华法林的抗凝作用，如：消胆胺抑制华法林吸收；苯丁唑酮（保泰松）、苯磺唑酮、甲硝唑（灭滴灵）、联磺甲氧苄啶抑制S-异构体的清除；西咪替叮、奥美拉唑抑制R-异构体的清除；胺碘酮抑制S-和R-异构体的清除；巴比妥盐、利福平、酰胺咪嗪及长期饮酒可促进肝脏对华法林的代谢；老年患者华法林清除率下降。2）口服抗凝治疗管理根据剂量不同，口服华法林27天即可达到抗凝作用。如需快速起效，应联合使用肝素至少4天，当INR在治疗范围内2天后停用肝素。华法林使用时国外通常以每天5mg的维持量起始，国内一般推荐剂量为每天3mg起始，45天后INR可2.0。老年人等对华法林敏感的患者以及出血高危患者起始剂量应小于上述推荐剂量。华法林治疗开始时应每天测INR，直至INR连续2天在治疗范围内，接着每周检测23次持续12周，然后可再进一步减少检测次数。INR稳定时可每4周检测一次。如需调整剂量，应重新开始监测。INR超过治疗范围上限时出血明显增多，INR4时出血风险增加，INR5时出血风险显著增加。降低INR有三种办法：首先是停华法林，其次使用维生素K1，第三是输新鲜血浆或凝血酶原浓缩物。INR在23时停用华法林45天INR即可降至正常范围。维生素K1可使INR在24小时内下降，而大剂量维生素K1（如10mg）可引起华法林抵抗长达1周。维生素K1可静脉、皮下或口服使用。静脉注射起效快但可能引起过敏，尚无依据表明小剂量可以避免过敏。皮下注射效果不确切，有时起效会延迟。口服效果确切且方便安全，INR显著升高时，口服维生素K112.5mg即可在24小时内将INR降至5以下，但如INR10，需使用较大剂量（5mg）。美国胸科医师协会2001年发表的华法林抗凝建议如下：（1）如INR超过治疗范围但9，患者无严重出血，口服维生素K135mg以期INR在2448小时内下降。严密监测INR，必要时重复给予维生素K。（5）如因严重出血或华法林明显过量（如INR20）而需迅速逆转抗凝时，应缓慢静脉注射维生素K110mg，根据情况紧急程度辅以输新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩物。必要时每12小时重复1次维生素K1。（6）如出现危及生命的大出血或华法林严重过量，应使用凝血酶原复合浓缩物，并缓慢静脉注射维生素K110mg，并根据INR考虑重复使用。如大剂量维生素K应用后仍需继续使用华法林，应同时给予肝素直到维生素K作用消失，患者重新对华法林有反应为止。4）口服抗凝治疗时的出血口服抗凝治疗出血的风险与抗凝强度有关，其他影响因素有患者状况，同时服用阿司匹林、非甾体抗炎药或其他药物影响血小板功能及引起胃黏膜糜烂，这些药物超大剂量时还可影响维生素K依赖的凝血因子的合成。年龄65岁，中风、胃肠道出血史，肾功能不全或贫血的患者发生大出血的风险高，老年患者即使控制了抗凝强度也易发生出血。INR75岁的患者升高相同程度的INR所需的华法林剂量较年轻人要少1mg/d。对于华法林抗凝治疗过程中发生出血而仍需预防血栓栓塞的患者（如机械心脏瓣膜或高危的心房颤动患者），长期抗凝管理是一个难题。如果出血是发生在INR超过治疗范围，在出血停止及原因纠正后可继续华法林治疗。对于在抗凝治疗范围内有持续出血风险者，机械人工心脏瓣膜患者目标INR宜控制在2.02.5，心房颤动患者可降至1.52.0，有些患者还可用阿司匹林替代。6房颤转复中的抗凝问题尽管5个大规模临床试验（PIAF、RACE、PAF II、STAF、AFFIRM）结果显示在生活质量、住院次数及病死率等方面，节律控制与心率控制两种治疗方法无显著差异。因此不再强调对房颤患者进行转复，控制心室率也可以作为房颤患者的一线治疗。但是房颤转复仍然是房颤治疗策略中的重要部分，尤其对初发房颤、症状明显的房颤等应给予转复治疗。如果没有充分的抗凝治疗，房颤转复时血栓栓塞并发症发生的风险为57。而且转复以后心房的机械功能障碍也将持续一段时间，“心房顿抑”（atrial stunning）常常需要几天或几周后恢复，取决于转复前房颤的持续时间。因此对于持续时间超过48小时的房颤，目前指南建议转复在转复前华法林抗凝治疗3周，转复后抗凝治疗4周。但是这种常规的抗凝治疗有其不足之初，首先由于顾虑华法林的出血并发症，因此临床上存在抗凝不足的情况，使血栓栓塞发生的风险增加。而且根据“房颤产生房颤”的学说，转复前抗凝3周不利于房颤的早期转复，易于使心房肌产生电生理重构。因此另一种替代的方法是食管超声检查除外左心房血栓后用肝素抗凝，可早期转复房颤，然后转复后继续用华法林抗凝4周。1）静脉肝素在房颤转复抗凝中的应用ACUTE试验评价了与常规的“前3后4”的方法比较，用食管超声检查指导（TEE组）下转复的疗效和安全性。ACUTE试验入选了1222例患者（TEE组619例，常规方法组603例），结果发现血栓栓塞事件的发生率在两组之间无显著性差异（TEE组为0.8，常规组为0.5），出血并发症的发生率，常规治疗组显著增加（5.5 vs 2.9，p=0.03）。TEE组转复的时间早（3天 vs 30天），但转复的成功率相似。因此TEE指导下先用肝素静脉抗凝后转复的优点是抗凝时间短，出血并发症少，转复及时。对于用TEE指导下肝素抗凝后转复抑或常规华法林抗凝3周后转复须考虑以下因素：（1）房颤患者的症状和血流动力学的严重程度；（2）华法林的抗凝水平和持续时间；（3）出血的风险；（4）房颤持续时间和自行转复的可能；（5）左心耳血栓的风险和可能性（左心耳血栓的风险包括瓣膜性心脏病、左心功能不全、既往有左心房或左心耳血栓史、年龄及既往脑卒中和体循环血栓栓塞史等）。对于下列患者考虑TEE指导下的肝素抗凝后转复：（1）初始房颤；（2）未行华法林抗凝或抗凝强度不足；（3）症状明显的房颤；（4）有血流动力学影响的、充血性心力衰竭、缺血；（5）住院患者；（6）出血倾向的；（7）对抗凝顺应性差的；（8）左心耳血栓高位患者。对于下列患者考虑常规华法林抗凝3周后转复：（1）长期抗凝或已达治疗目标的抗凝；（2）无症状或症状不明显的房颤；（3）门诊患者；（4）出血低危患者；（5）能耐受抗凝治疗；（6）自行转复或药物转复可能性大的；（7）左心耳血栓低位患者；（8）行食管超声检查禁忌者或不能耐受者。2）低分子肝素在房颤转复抗凝中的应用ACUTE试验结果表明在TEE指导下用静脉肝素后抗凝较常规方法出血并发症少，房颤转复时间早，而抗凝效果相似。但静脉用肝素，患者须住院治疗，使用不方便，房颤转复后仍须华法林抗凝治疗。低分子肝素（LMWH）是目前静脉肝素的一种替代治疗，皮下注射，使用方便，可提供稳定的抗凝效果而不需要抗凝监测，因此ACE试验首次前瞻性、随机对照比较了LMWH与静脉肝素在非瓣膜性房颤转复抗凝中的作用。结果显示复合终点事件（缺血性脑卒中、体循环血栓栓塞、各种原因的死亡以及大出血）发生率，LMWH抗凝组为2.8%，静脉肝素抗凝组为4.8（p=0.013），出血并发症发生率相似。低分子肝素抗凝的优点是患者不需住院、不需抗凝监测、对肾功能无明显影响、固定剂量皮下注射、使用较方便。因此ACE试验表明在非瓣膜性房颤患者转复抗凝中，LMWH的疗效及安全性至少不差于静脉肝素香豆素抗凝，是一种有前景的抗凝治疗选择。7口服直接凝血酶抑制剂尽管临床试验及临床实践已证实华法林能有效地降低血栓栓塞事件的发生，但是由于华法林影响因素多，许多食物、药物及遗传等因素均可影响华法林的效果,而且治疗谱窄（INR在23之间），有出血的风险。需抗凝监测下调整剂量，频繁抽血检查，患者的顺从性受影响。由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多房颤高危患者未用抗凝治疗或抗凝不足。而且AFFIRM试验结果更显示了抗凝治疗的重要性，因此迫切需要有一种新的安全有效、又使用方便的抗凝药以取代华法林治疗。口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran起效快，约2小时内起效，不依赖Vit K活性，不受细胞色素P450系统影响，不受已知食物的影响、药物影响小，而且固定剂量，不需抗凝监测，曾经一度成为最有希望取代华法林进行抗凝治疗的药物。但由于该药有严重的肝脏损害，AstraZeneca公司已宣布ximelagatran (Exanta)将不再上市出售或者进行进一步的开发。截至目前华发林仍是最有效的抗凝药物（二）房颤的节律控制和频率控制传统认为节律控制的对患者更为有利。患者症状缓解，心功能改善，血栓事件的风险降低。不足的是: 成功率及有效性不足，维持窦律困难; AAD带来的副作用。而心室率控制更为方便并且避免了AAD副作用。鉴于上述各自的优点及不足，学者主张针对患者房颤病因及发作特征选择治疗方案。如突发心房颤动并伴有快速心室率导致明显心功能失代偿，应以电转复治疗为首选；对于其他患者，是否行心律转复应权衡成功转复与长期维持窦性心律的可靠性而定。直到最近完成的几个临床试验表明节律控制与心室率控制对患者症状及生活质量有相似的结果，而与节律控制相比，心室率控制组死亡率反而更低。几个多中心临床试验: PIAF试验(The Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation 德国):比较心室率控制和节律控制对患者症状及生活质量的影响。随机分为心室率控制组(125例、硫氮卓酮)和节律控制组(127例、胺碘酮), 随访一年。结果症状或生活质量在两组中无差别，运动耐量在节律控制组好于心室率控制组，而节律控制组却有更多的住院次数; RACE试验(The Rate Control vs Electrical Cardioversion荷兰): 心室率控制和电复律疗效的研究，平均随访2.3年。结果主要终点事件(死亡及严重心血管事件)两组间无差别(心室率控制组17.2%，节律控制组22.6%);STAF试验(The Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation, 德国)。每组200例平均随访19个月。复合终点事件(任何原因的死亡、脑血管事件、心肺复苏及体循环栓塞)9个在节律控制组，10个在心室率控制组。而晕厥、出血、心衰加重及生活质量上两组间也无差别。但节律控制组有更长住院时间。PAF II试验(Paroxsmal Atrial Fibrillation 意大利): 共入选137例房颤患者，在行房室交界区阻断加起搏治疗术(Abl+PM)后随机分成两组：术后不用任何药物(69例)为心室率控制组，使用药物转复及维持窦律(68例)为节律控制组。 随访12-24.(平均164)个月。结果显示节律控制组有更高的心衰发作及住院事件。而生活质量、心功能等指标均无差别; AFFIRM试验(The Atrial Fibrillation Followup Investigation of Rhythm Management 北美): 是目前最为重要的一个关于房颤治疗的大规模多中心临床试验。采用死亡、脑卒中作为主要终点事件来评价房颤的心室率控制与节律控制的随机对照临床研究。共入选4060例患者，平均随访3.5年。随机分组接受（1）口服地高辛、 受体阻滞剂或钙拮抗剂等控制心室率,（2）电复律和抗心律失常药物治疗来维持窦性心律，包括胺碘酮（39%），索他洛尔（33%），和普罗帕酮（10%）。此外，心室率控制组受试者使用华法林8595%，而节律控制组为70%。结果显示作为一级终点事件的死亡率在两组间无统计学差异，但节律控制组有增高趋势（死亡353 vs. 302，p=0.06）。脑卒中发生率在心室率控制组和节律控制组分别为5.7%和7.3%，联合终点事件（死亡、致残性脑卒中、缺血性脑病、心脏复苏以及致命性出血）在两组中无明显区别。上述结果表明，对于老年患者或合并脑卒中危险因素的房颤患者，在控制死亡率方面，心室率控制至少与节律控制一样有效，而死亡率与住院治疗次数（决定医疗花费的不同）的差异，提示心室率控制可能优于节律控制。该研究的结论与目前大多数医生的猜测是截然不同的。鉴于上述研究结果，明显说明对房颤患者进行心室率控制治疗在经济以及远期预后方面的优越性，同时也再次强调了不论房颤转复与否，均应继续标准强度的抗凝治疗以降低脑卒中发生的风险。基于现有临床试验的结果，看来对节律控制和心室率控制的效果不仅是产生了争议而且带来了一个观念上的变化，起码两种治疗没有显者性差别。因此目前建议应根据患者房颤的类型、临床代偿状况及基础心脏病的不同采取不同治疗措施，当房颤血流动力学平稳，临床症状不明显可首选控制心室率治疗，应用包括地高辛、b阻滞剂和钙拮抗剂，对有合并动脉栓塞高危患者(高龄、高血压、糖尿病及既往有脑卒中及TIA病史)配以华法林抗凝治疗。 而对持续性房颤伴有快速心室率，尤其是合并显性预激综合征的患者，血流动力学不稳定或伴有明显心悸、气促等症状时可试行转复并维持窦律治疗；对于持续时间较久的慢性房颤或心房明显扩大或基础病因未解除者，也应首选控制心室率治疗。尽管AFFIRM试验结果未能显示转复并维持窦性心律优于控制心室率，但是如果有新的既安全又有效的抗心律失常药物用于临床，那么恢复并维持窦性心律仍然是医生和患者心目中的理想治疗终点，因为窦性心律可以改善心功能，并减少血栓栓塞事件的发生。目前新的III类抗心律失常药物多非利特（dofetilide）和伊布利特（ibutilide）给患者带来了一线希望。多非利特是口服药物，在临床试验中，60%70%的病人在使用多非利特一年内保持正常心律，只有25%服用安慰剂的病人有相同的结果。伊布利特是一种快速起效的的III抗心律失常药物，是美国FDA第1个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物。一项随机对照的临床试验比较了静脉应用伊布利特和普鲁卡因胺治疗127例房扑、房颤的疗效，结果伊布利特的转复疗效为普鲁卡因胺的23倍。对房扑患者，伊布利特的疗效为37%，而普鲁卡因胺组无1例转律。对房颤转律的疗效，伊布利特组为42%，而普鲁卡因胺组为9%。抗心律失常药物转复房颤方法简单，但疗效稍差。主要危险是抗心律失常药的毒付作用，对发作7天之内者较有效。目前国内常用药物为胺碘酮、普罗帕酮（心律平）及奎宁丁。其中最有效及常用的药物是胺碘酮，但其作用较慢，需几天或几周才能转复，且疗效稍差。口服剂量：0.60.8/日至总量10克，以后改维持量，或静脉剂量：57mg/kg，然后1.21.8克/日持续应用，或改口服至总量10克。心律平对新近发生的房颤转复有效，对持续房颤，房扑，有器质性心脏病者疗效较差。作用较快：口服26小时，静脉更快。副作用：低血压，快速房扑，室速，室内传导障碍，心动过缓，应避免用于器质性心脏病，心力衰竭，慢性阻塞性肺病。口服剂量400600mg/d，静脉1.52.0mg/kg，1020分钟输入。奎尼丁对新近发生的房颤与其他药物疗效相似，对持续性房颤也有效。但副作用较多，包括扭转性室速，恶心，腹泻等，若未用洋地黄，会使房颤的室率加快，目前已很少使用。房颤指南中对药物或电转复房颤的建议如下：类：1.伴有AMI、心衰的快速阵发房颤，一般措施无效，应立即电转复；2.随无血流动力学不稳定但房颤的症状不可接受，可以转复；a类1.第一次发生的房颤，为尽快转复为窦律，可以用药物或电转复；2.持续房颤估计不会很快复发者可以电转复；3.第一次成功转复但因未用抗心律失常药而复发，可以转复，并用药物预防复发；b类：1.持续性房颤进行药物转复；2.院外病人对首次发作的阵发或持续的房颤进行药物转复，尽管这种转复方法的安全性已经证实；类：1.在短时间内房颤与窦律交替出现者进行电转复；2.病人转复并用抗心律失常药物维持治疗而复发者再次进行转复。药物维持窦性律的建议：类：1.主要基于安全性来选择给有明显症状的房颤病人用药维持室率；2.开始抗心律失常药治疗前治疗促发和可逆性原因；a：1.用药物维持窦律预防心动过速性心肌病；2.较少的发作和可耐受的症状可认为是治疗成功；3.经过仔细选择，某些病人可在家中开始用药；b类：1.在无症状的病人中维持窦律预防心房重构；2.在选择的病人中以药物维持窦性心律以预防血栓栓塞和心力衰竭；3.单一药物无效后使用联合用药；类：1.已有明确的促心律失常作用而仍用此药来维持窦律；2.在重度窦房结功能和房室传导障碍的病人中使用药物来维持窦律；控制心室率的治疗建议类： 1.测定持续或永久性房颤病人的休息和活动心率，用药物（常用-阻滞剂和钙拮抗剂控制于生理范围 2.在无旁路的急性房颤病人中使用静脉-阻滞剂和钙拮抗剂减慢室率，但低血压和心衰者慎用 a： 1.用地高辛和-阻滞剂或钙拮抗剂联合控制房颤病人休息和活动的心率，药物选择应个体化，使用剂量应避免心动过缓 2.药物控制无效时考虑非药物治疗（房室结消融）b类： 1.对持续房颤单用地高辛控制休息室率 2.有旁路但血流动力学稳定