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脂肪性肝病的诊断与治疗进展 1 脂肪性肝病是21世纪肝病领域面临的新挑战 2 前言 脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病 是二十一世纪肝病领域面临的新挑战 对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题 更是一个社会问题 脂肪肝已成为消化 内分泌 营养 心血管等多学科共同关注的问题 3 脂肪性肝病的研究现状 脂肪性肝病的研究受到全球学者的共同关注 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 SCI收录论文数 年份 脂肪性肝病相关的SCI论文数逐年增长 截至2009 4 8 4 脂肪肝的定义 狭义的定义是指由各种原因引起的肝细胞弥漫性脂肪变性为主的病理综合征 当肝内脂肪含量超过肝湿重的5 或肝活检30 以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝 称为脂肪肝 fattyliver 全称脂肪性肝病 5 脂肪性肝病 fattyliverdisease 脂肪性肝病 fattyliverdisease FLD 为一种临床概念 指病变主体在肝小叶 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为病理特征的临床综合症 病理上包括单纯性脂肪肝 脂肪性肝炎 脂肪性肝硬化三种类型 临床上根据患者有无过量饮酒史 分酒精性脂肪性肝病 简称为酒精性肝病 AFLD 和非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 6 非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征 包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎 NASH 和肝硬化 胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切 随着肥胖和糖尿病的高发 NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一 严重危害人民健康 7 脂肪性肝病的基本概念 脂肪性肝病发病的相关因素肥胖 35 74 糖尿病 2型DM40 1型DM4 5 高脂血症 各型高脂血症26 38 长期嗜酒 30 57 7 肝炎病毒 8 脂肪性肝病的疾病谱 单纯性脂肪肝 脂肪性肝硬化 脂肪性肝炎 纤维化 正常肝脏 脂肪性肝病的基本概念 9 肝硬化 脂肪肝 脂肪性肝炎 纤维化 HCC 非酒精性脂肪性肝病 临床病理综合征 10 分型 据肝内脂肪的含量 将脂肪肝分为轻 中 重三型 轻型脂肪肝含脂肪占5 10 每单位面积有1 3以上肝细胞脂肪变性中型脂肪肝含脂肪占10 25 每单位面积有2 3以上肝细胞脂肪变性重型脂肪肝含脂肪占25 以上 几乎所有肝细胞脂肪变性 11 分期 早期单纯性脂肪肝中期脂肪性肝炎晚期脂肪性肝纤维化肝硬化 12 脂肪肝流行现状 临床上根据患者有无过量饮酒史 将脂肪肝 FLD 分为酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪肝病近年来由于生活水平提高 饮食结构的变化 脂肪肝发病率在不断上升 发病年龄越来越小 13 脂肪肝的流行现状 群体流行病学调查示脂肪肝与体重 特别是内脏性肥胖 血糖 血脂 血压等增高密切相关 病例对照研究示高脂饮食 运动过少及其相关的肥胖 糖尿病 高脂血症是脂肪肝的危险因素 14 非酒精性脂肪性肝病的流行病学 中国NAFLD患病率在10 20 左右 尚缺乏全国性的流行病学资料 不同省份 地区的患病率存在差别 同一地区不同职业人群的患病率也存在差别 FanJG JHepatol2009 50 204 210 15 脂肪肝的常见病因 肥胖 是NAFLD常见病因 75 为重度肥胖者有非酒精性脂肪肝 是全身脂肪沉积的一部分 主要为脂肪性肝炎 可伴高脂血症或高甘油三脂血症 随体重增加脂肪肝的严重程度也增加 体检发现脂肪肝患者中肥胖占72 95 是NAFLD的常见病因 16 脂肪肝的常见病因 酒精 酒精性脂肪肝 酒精性肝炎 酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化与长期大量饮酒有关 嗜酒者酒精性脂肪肝发生率达57 6 如每日饮酒精量在80克以下 一般不发生AFLD 若每日饮酒精量80 160克 酒精性脂肪肝发生率增长5 25倍 每天饮酒精160克人中 40 有酒精性肝炎和脂肪肝的发生 肥胖者饮酒脂肪肝发生率较高 酒精在肝内中间代谢产物乙醛对肝脏有毒性作用 导致酒精性肝病 17 脂肪肝的常见病因 2型糖尿病 脂肪肝在2型糖尿病中十分常见 尤其是在其中体重超重或有肥胖症者 目前代谢综合征的概念中同时包括了2型糖尿病和脂肪肝 18 脂肪肝的常见病因 高脂血症 是脂肪肝的危险因素 脂肪肝患者中甘油三脂增高最为常见 常伴肥胖和糖尿病 部分有家族史 有研究表明 高甘油三脂和高胆固醇血症均是脂肪肝的危险因素 19 脂肪肝的常见病因 病毒性肝炎 慢性HBV HCV HDV感染均有导致肝细胞脂肪变性 其中HCV引起肝细胞脂变性最为明显 而明显的肝细胞脂肪变性在病理上即为脂肪肝 国外学者观察148例HCV患者肝活检病理改变 结果肝细胞脂肪变性检出率为61 其中重度9 中度11 轻度41 其原因是HCV感染后诱发低 脂蛋白血症有关 20 脂肪肝的常见病因 药物和毒物 有400种以上药物可不同程度损害肝脏 引起NAFLD 有抗生素 清热解毒药 中枢神经系统药 抗癌药 抗结核药 抗心律失常或抗心绞痛药 钙通道拮抗剂尼莫地平 口服避孕药 大剂量糖皮质激素等 黄磷 四氯化碳 砷 铅 汞等亦可导致中毒性NAFLD 21 脂肪肝的临床表现 脂肪肝患者多数无明显症状 常于体检时发现肝稍肿大 或B超检查 血脂检查 或ALT AST ALP轻度增高或中度增高 提示可能患脂肪肝 而进一步检查被查出 FLD临床表现有三个方面 22 脂肪肝的临床表现 1 消化系统表现 主要是肝内脂肪沉积和肝脏病变所引起 右上腹不适 腹痛 呕吐等 2 原发病及伴随疾病表现 如糖尿病 高脂血症及相关的心脑血管病表现 急性脂肪肝所引起并发肝性脑病 肾衰 DIC及脑水肿 3 脂肪性肝炎 肝硬化 肝癌及肝功能衰竭和门脉高压表现 23 实验室检查 肝功能NASH肝功能异常主要表现呈ALT AST轻度升高 ALT和 或AST轻至中度异常有时是NAFLD唯一异常 ALP和GGT也常升高且可有高胆红素血症 低白蛋白提示可能有肝硬化 24 实验室检查 血脂25 40 NASH血清甘油三脂升高 且可伴有胆固醇 LDL C升高 HDL C降低 LDL HDL比例升高 为胰岛素抵抗综合征特征之一 25 实验室检查 血糖空腹血糖及胰岛素水平检测 对胰岛素抵抗有一定的意义 75克糖耐量试验及OGTT1小时 2小时血糖和胰岛素测量也十分有用 26 影像学检查 影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型 粗略判断弥漫性脂肪肝的程度 提示是否存在显性肝硬化 但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎 且难以检出 33 的肝细胞脂肪变 27 B超诊断 已成为诊断脂肪肝的首选方法 敏感性67 90 1 肝区近场回声弥漫性增强 强于肾脏和脾脏 远场回声逐渐衰减 2 肝内管道结构显示不清 3 肝脏轻至中度肿大 边缘角圆钝 4 彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示 但肝内血管走向正常 5 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整 28 B超诊断 可但若脂肪肝程度少于30 超声则难以检出 故轻度及中度会漏诊 应注意腹壁肥厚可使B超声像图衰减导致误诊 不可过于强调B超对脂肪肝诊断价值 29 CT诊断 可确定脂肪肝的有无 不受腹部脂肪及结肠气体干扰 有特异性改变 脂肪肝时CT值降低 CT值低于脾脏可诊断脂肪肝 静脉增强扫描时 肝脏增强落后于脾脏 肝与脾CT比值 1 0 轻度脂肪肝时敏感性下降 CT不能提示炎症及肝纤维化程度 除非有门脉高压 30 肝活检 是确诊脂肪肝最有效方法 并可明确单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎 有无肝纤维化及肝硬化 但此种方法是侵入性检查 有时可导致严重并发症 病人不愿接受 31 酒精性脂肪性肝病诊断 1 有长期饮酒史 一般超过5年 折合乙醇量男性 40g d 女性 20g d 或2周内有大量饮酒史 乙醇量 80g d 乙醇换算公式是g 饮酒量 ml 乙醇含量 0 8 2 临床上表现为非特异性 可无症状 或有右上腹胀痛 食欲不振 乏力 体重减轻 黄疸等 随病情加重可有精神症状 蜘蛛痣 肝区不适等 3 血清天门冬氨酸氨基转移酶 AST 丙氨酸氨基转移酶 ALT 谷氨酰转肽酶 GGT 和平均血细胞比容 MCV 等指标升高 禁酒后这些指标可明显下降 4周内基本恢复正常 AST ALT 2 有助于诊断 4 B超和CT检查有典型表现 5 排除嗜肝病毒的感染 药物和中毒性肝损伤等 符合1 2 3和5条 或1 2 4和5条可诊断酒精性肝病 32 非酒精性脂肪性肝病诊断 1 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周 140g 女性 70g 2 除外病毒性肝炎 药肝 全胃肠外 自免肝等导致脂肪肝的特定性疾病 肝组织学活检符合病理学标准 33 脂肪性肝病的治疗 治疗目的 逆转或阻止疾病进展 改善生活质量治疗方法 非药物性基础治疗 药物干预治疗 34 非酒精性脂肪性肝病的治疗 降脂药物 基础治疗防治原发病和 或相关危险因素药物治疗胰岛素增敏剂 调血脂药 减肥药 肝细胞保护剂和抗氧化剂 其他药物肝脏移植 35 脂肪肝的治疗 适用于各种类型的NAFLD病例 改变生活方式 如节食 运动 禁酒 去除病因和诱因 停用肝毒性药物和避免接触肝毒物质 以及纠正肠道菌群紊乱 控制原发基础疾病或伴随疾病 旨在经过上述措施减少肝内脂肪含量 从而促进脂肪肝消退 36 去除病因及诱因 治疗原发基础疾病 从整体出发 加强原发基础疾病及合并症的治疗 以维持理想体重和血糖 血脂水平 而随着原发疾病的控制 脂肪肝常可自发缓解 37 戒除劣习合理膳食控制体重适量运动慎用药物 38 戒除劣习 集中进餐快速进餐过量进餐夜间加餐 39 合理膳食 控制高能量 高糖 高脂肪饮食不仅可以拒绝脂肪肝 可以将肥胖症 高血压 高血脂等拒之门外 每日三餐膳食要调配合理 做到粗细搭配 营养平衡 要限制脂肪类食品 主食不可太精太细 多吃一些粗粮 如燕麦 玉米 甘薯 豆制品 这些食物不但可以降低血清胆固醇 甘油三脂 并可将肠道毒素排出体外 故要有充足的蔬菜和水果 40 烹调方式以蒸 煮 烩 拌等为主 尽量避免油炸 油煎 41 节制饮食 首先要控制热能 把体重控制到标准体重 科学饮食 戒烟限酒 特别限制脂类食品 少吃甜食 油炸食品 不吃动物内脏 蛋黄等高胆固醇食物 42 43 44 适当运动 适当运动 每天坚持 体育锻炼 可视自己体质选择适宜的运动项目 如慢跑 打乒乓球 羽毛球等运动 要从小运动量开始 循序渐进 逐步达到适当的运动量 以加强体内脂肪的消耗 每周4次以上 累计锻炼时间不少于150分钟 通常需要一定程度的体重下降 45 控制体重 减少腰围 肥胖是NAFLD最常见的危险因素 合并重度肥胖的NAFLD患者发展到NASH及肝纤维化的机率分别为25 和10 而肥胖可加重内毒素对肝脏的损伤 降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗 节制饮食 增加运动和修正不良行为是减肥的基本方法 也是预防和控制NAFLD进展的重要措施 建议每周体重下降不超过1200g 儿童不超过500g 减肥时监测体重和肝功能 46 慎用药物 慎用药物 肝脏是人体的化工厂 任何药物进入体内都要经过肝脏解毒 所以 平时不要动不动就吃药 特别不要随便吃广告上宣传的所谓保健类的药物 对出现有症状的脂肪肝患者 在选用药物时更要慎重 谨防药物的毒副作用 特别是对肝脏有损害的药物绝对不能用 避免进一步加重肝脏的损害 47 48 药物治疗 胰岛素增敏剂 非酒精性脂肪性肝病合并下列之一 2型糖尿病 糖耐量异常或空腹血糖增高 内脏性肥胖常用药物 二甲双胍 噻唑烷二酮类药物 罗格列酮 吡格列酮 49 调脂药 在治疗原发疾病 控制饮食 增加运动3 6月后 TC 6 46mmol L LDL C 4 16mmol L HDL C 0 90mmol L TG 2 26mmol L主要药物包括 贝特类 II 2 他汀类 II 2 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 50 常用保肝药物 维生素及辅酶类 能够促进能量代谢 保持代谢所需各种酶的正常活性 包括维生素C E解毒保肝药物 可以提供巯基或葡萄糖醛酸 增强解毒功能 如谷胱甘肽 硫普罗宁等抗炎保肝药物 有类激素作用 主要为甘草甜素制剂 双环醇 利胆保肝药物 腺苷蛋氨酸是人体所有体液中的活性物质 作为甲基供体的前体参与重要生化反应 在肝内有助于防止胆汁淤积 如思美泰 UDCA 51 常用保肝药物 必需磷脂类 是细胞膜的重要组分 促进肝细胞膜再生 协调磷脂和细胞膜功能 降低脂肪浸润 如多烯磷脂酰胆碱 52 治疗药物较多不宜多种药物合用应遵照循证医学证据用药避免加重肝脏负担和经济负担注意药物间相互作用和不良反应 脂肪性肝病的治疗 小结 53 脂肪性肝病的转归预后 疾病可逐渐进展 15 的患者可以从单纯的脂肪肝转变为脂肪性肝炎 肝纤维化 肝硬化 3 的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗 54 脂肪性肝病的转归预后 脂肪性肝病的危害不仅仅在于肝脏本身 更在于其可加剧机体代谢紊乱而导致的全身性危害 55 脂肪性肝病 肝病领域的新挑战 患病率高 新发病例不断增加且呈低龄化趋势 慢性肝病的重要病因 NASH可导致肝硬化 肝癌 肝衰和移植肝复发 NAFL可促进慢性病毒性肝炎 自身免疫性肝炎的进展 影响胆汁生成和胆囊动力 脂肪肝对药物 毒物 酒精 缺血再灌注损伤的敏感性增强 作为供肝发生移植肝无功能 脂肪肝通过成脂性改变 加剧IR 促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展 56 请爱护你的肝 57 58 中国血脂异常防治建议 血脂检查血清TC 5 20mmol L 200mg dL 以下合适范围5 23 5 69mmol L 201 219mg dL 边缘升高5 72mmol L 220mg dL 以上升高血清LDL C 3 12mmol L 120mg dL 以下合适范围3 15 3 61mmol L 121 139mg dL 边缘升高3 64mmol L 140mg dL 以上升高血清HDL C 1 04mmol L 40mg dL 以上合适范围0 91mmol L 35mg dL 以