调脂药物的联合应用PPT参考幻灯片.ppt

调脂药物的联合应用 北京协和医院心内科严晓伟 1 联合降脂药物的优点 降低LDL C的附加作用 他汀类 胆酸螯合剂 BAS 他汀类 胆固醇吸收抑制剂 ezetimibe 他汀类 胆酸螯合剂或ezetimibe 烟酸降低显著升高的甘油三酯 贝特类 烟酸 贝特类或烟酸 鱼油 贝特类 烟酸 鱼油混合性血脂异常的治疗作用 他汀类 贝特类或烟酸 BAS或ezetimibe 烟酸或贝特类 2 高危 CHD或CHD等危症20 可选择目标值 70mg dL 100mg dL 考虑选择药物 中等高危 2 危险因素 130mg dL 130mg dL 130mg dL 10年危险10 20 可选择目标值 100mg dL 100 129mg dL 考虑选择药物 中等危险 2 危险因素 130mg dL 130mg dL 160mg dL 10年危险 10 低危 0 1危险因素 160mg dL 160mg dL 190mg dL 160 189mg dL 选择降LDL C药物 危险分层LDL C目标开始TLC开始药物治疗 对NCEPATPIII的LDL C目标值的修改建议 GrundySM etal Circulation 2004 110 227 239 3 贝特类联用他汀类 4 DaColPGetal CurrTherResClinExp1973 53 473 482 EllenRLetal AmJCardiol1998 81 60B 65B 他汀类与贝特类合用 治疗后变化的 辛伐他汀 吉非罗齐 50 39 16 22 41 28 普伐他汀 辛伐他汀 非洛贝特 230 332 38 191 166 LDL C TG HDL C LDL C TG HDL C 34 5 ADA2004年降脂治疗指南 6 肌病的发生 他汀 贝特肌病的发生率较低36个临床研究的回顾发现共有29例肌毒现象发生 占0 12 1他汀 贝特应避免大剂量使用 应避免用于高危患者 如肝肾功能不全 严重感染 手术 休克与吉非贝齐合用时更易发生相互作用在关于横纹肌溶解和他汀的使用的回顾中发现23例中19例使用吉非贝齐 他汀非诺贝特 小剂量的他汀没有与临床相关的CK增高 1 March15 2004THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116 408 416 7 吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响 8 吉非罗奇对辛伐他汀药动学的影响 辛伐他汀40mgbid 辛伐他汀40mgbid 吉非罗奇600mgbid 平均值 SD P 0 001 BackmanJTetal ClinPharmacolTher 2000 68 122 129 100 75 50 25 0 15 10 5 0 10 6 4 2 0 8 n 10 AUC hr ng mL Cmax ng mL tmax h 9 氟伐他汀与吉非罗奇合用的药动学 氟伐他汀20mgbid 氟伐他汀40mgbid 吉非罗奇600mgbid 平均值 SD SpenceJDetal AmJCardiol 1995 76 80A 83A 400350300250200150100500 100 75 50 25 0 10 8 6 4 2 0 n 15 AUC hr ng mL Cmax ng mL tmax h 10 非诺贝特在国人健康志愿者对辛伐他汀药代动力学的影响 11 健康志愿者 非诺贝特 安慰剂4天 第4日予辛伐他汀 血清 LC MS 辛伐他汀 HPLC 非诺贝特酸 辛伐他汀药代动力学参数 12 健康志愿者单次辛伐他汀的药时曲线 13 健康志愿者体内辛伐他汀药代动力学参数 14 体外非诺贝特酸联合辛伐他汀对骨骼肌细胞毒理的研究 15 骨骼肌细胞原代培养 辛伐他汀和 或非诺贝特酸 细胞存活率测定 细胞膜损伤程度 细胞超微结构改变 辛伐他汀IC50 辛伐他汀IC50 16 新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养 酶消化法3 7代细胞进行实验骨骼肌细胞存活率测定 MTT法细胞超微结构改变观察 透射电镜 17 药品溶液的配制 SV 辛伐他汀 FA 非诺贝特酸 18 新生SD大鼠骨骼肌细胞 A B 19 药物引起的骨骼肌细胞损伤 A B 20 药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变 1 正常对照 损伤细胞 21 药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变 2 损伤细胞膜下空泡 损伤细胞内织网 22 药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变 正常对照 损伤细胞 23 药物对于骨骼肌细胞存活率的影响 24 药物对于骨骼肌细胞存活率的影响 与辛伐他汀单药治疗时IC50相比 p 0 05 与辛伐他汀单药治疗时IC50相比 p 0 01 25 他汀类与贝特类合用的注意事项 为减少骨骼肌病变发生的危险 建议 使用小剂量他汀和贝特避免用于肝 酗酒 肾功能不全者 Cr 2 0mg dL 避免再同时合用以下药物环孢霉素依曲康唑 酮康唑红霉素 克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮 维拉帕米避免用于 70岁老年人 特别是女性不与吉非罗齐合用 26 他汀类与贝特类合用的方法 为使non HDL C达标 可先单独用他汀类先加用烟酸或鱼油 而不是贝特类他汀类和贝特类均采用最低有效剂量晨起服贝特 晚间服他汀确保无药物的相互作用教育患者认识肌病的症状如有肌肉症状 并CK 正常上限5倍应停药 27 烟酸合用他汀类 28 烟酸与他汀类作用的特点 减少LDL微粒的数量 A N减少VLDL微粒 N A增大LDL颗粒的体积 N A增加HDL微粒的数量 N A增大HDL颗粒的体积 N A McKenneyJMetal AmJCardiol2001 88 270 274 BaysH AmJCardiol2002 90 30K 43K 烟酸3000mg与阿托伐他汀10mg的比较 29 缓释烟酸 洛伐他汀与单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较 BaysHetal AmJCardiol2003 91 667 672 P 0 01与辛伐他汀比较 P 0 001与阿托伐他汀和辛伐他汀比较L 洛伐他汀 A 阿托伐他汀 S 辛伐他汀 30 缓释烟酸 洛伐他汀与单用他汀类的比较 BaysHEetal PrevCardiol2003 6 179 188 P 0 001vs atorvastatin simvastatin 与基线相比变化的绝对值PPD LDLPeakParticleDiameter 与基线相比变化的 Week8 Week12 Week16 HDL2bSubclass 31 32 单独应用烟酸未发现出现肌病洛伐他汀 辛伐他汀 或普伐他汀与烟酸合用有发生横纹肌溶解症的报道氟伐他汀 阿托伐他汀与烟酸合用无发生横纹肌溶解的报道 AmJCardiol 1998 33 鱼油联用他汀类 34 鱼油与他汀类 深海鱼油的omega 3多不饱和脂肪酸 与他汀类合用可治疗混合性血脂异常 在他汀类的基础上 鱼油还有其他心血管的保护作用 减少室性恶性心律失常的发生增加心率变异性抗栓作用改善血管内皮功能抗炎作用轻度降压作用合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实 BaysHEetal ExpertOpinPharmacother2003 4 1901 1938 Kris EthertonPMetal Circulation2002 106 2747 2757 35 GISSI Prevenzione Omega 3脂肪酸与CHD二级预防 联合终点 死亡 非致命心梗 非致命卒中MI患者 随机 开放 n 11324 随访3 5年 Omega3脂肪酸乙酯850mg d GISSIGroup Lancet 1999 354 447 455 36 依折麦布联用他汀类 37 依折麦布 Ezetimibe 唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗 10mg d LDL C约降低18 与他汀类合用对LDL C HDL C和TG的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全 耐受性良好 38 依折麦布 药物的相互作用 与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用胆酸螯合剂使ezetimibeAUC减少55 因此 合用时应在胆酸螯合剂前 2h或 4h后服用 贝特类 尚无临床研究观察环孢霉素 可能增加ezetimibe的血药浓度 与抗酸剂 华法令 地高辛等无药代动力学的相互作用 Packageinsert BaysH ExpertOpinInvestigDrugs2002 11 1587 1604 39 依折麦布 与阿托伐他汀或辛伐他汀合用 与治疗前相比的变化率 40 30 20 10 0 10 阿托伐他汀 辛伐他汀 Ezet 他汀 阿托伐他汀 n 248 n 255 辛伐他汀 n 263 n 274 阿托伐他汀 n 248 n 255 辛伐他汀 n 263 n 274 24 33 20 29 4 7 7 9 TG 中值 HDL C 均值 P 0 01依折麦布 他汀与单用他汀比较 P 0 05依折麦布 他汀与单用他汀比较 Gagn C etal AmJCardiol 2002 90 1084 1091 40 30 25 20 15 10 5 0 5 LDL C 依折麦布 与他汀类合用的疗效 Gagn Cetal AmJCardiol2002 90 1084 1091 p 0 001 p 0 05 p 0 01 25 1 1 0 2 9 14 0 HDL C TG 3 7 2 7 他汀 安慰