卵巢早衰诊治新进展.ppt

卵巢功能早衰诊治新进展 吴洁江苏省人民医院南京医科大学第一附属医院 概述 卵巢早衰 POF 属于高促性腺激素性闭经 HypergonadotropicAmenorrhoea 血清促性腺激素水平升高 FSH 40IU L 或伴有性激素水平下降 年龄小于40岁 共同表现为原发性或继发性闭经 伴有不同程度的绝经综合征如烘热 多汗 情绪改变等及生殖道萎缩等 FalsettiL etal GynecolEndocrinol 1999 概述 1965年Kinch根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性闭经分为无卵泡型和有卵泡型1967年Murace Ruehsan及SeegarJones第一次提出POF概念 特征描述为 原发性或继发性闭经 低水平雌激素及高促性腺激素1969年SeegarJones等首次报道3例高促性腺激素 原发性闭经 卵巢内存在卵泡的病案 当时命名为Savage综合征 概述 1969年Jones及Murace Ruehsan等将无卵泡型高促性腺激素性闭经命名为POF 而将有卵泡型高促性腺激素性闭经称为ROS1989年Simth提出女性不孕由无卵泡发育或虽有卵泡但卵巢对促性腺激素抵抗导致 一段时间后 由卵巢抵抗 ROS 发展为没有卵泡的真正早绝经 POF DeMoraes RuehsenM etal FertilSteril 1967JonesGS etal AmJObstetGynecol 1969 定义 卵巢功能减退 目前尚无统一的定义国内 FSH 10IU L国外 FSH 12IU L年龄40IU L 伴有E2水平下降年龄 40岁 RobertWR ObstetGynecol 2009 卵巢早衰 美国生殖医学学会提出POI 并以FSH水平 生育能力和月经情况为参数 将疾病进程分为正常 隐匿性 生化异常和临床异常4个阶段 隐匿性 FSH正常 月经规律 但生育力降低 生化异常 月经规律 但FSH开始升高 伴生育力下降 临床异常 在生化异常基础上 出现月经紊乱甚至闭经 WeltCK ClinEndecrinol Oxf 2008 卵巢抵抗综合征 卵巢抵抗综合征 又名卵巢不敏感综合征 Savage综合征 Insensitiveovarysyndrome主要特征 内源性FSH升高 为高促性腺激素低性腺激素性闭经 约占11 20 患者卵巢内可有许多始基卵泡 少见窦状卵泡 无成熟卵泡 卵巢内呈局灶性或弥漫性透明变性 对大剂量外源性促性腺激素刺激缺乏反应 病因 遗传因素自身免疫因素感染因素医源性因素 卵巢手术或放 化疗后 激素或受体调节的障碍 如FSH LH受体的缺陷 特发性 2011 ROMA IMS 病因 遗传因素 遗传因素X 染色体异常及候选基因 X 嵌合体 常染色体及候选基因基因突变 如位于Xq27 3的FMR1基因和位于2p的FSHR基因 性腺发育不全酶的缺乏 EmersonBC etal ArchGynecolObstet 2011 病因 遗传因素 目前已经明确可以导致POF发生的遗传问题有核型异常 单基因突变及复杂的多基因遗传 遗传差异会导致卵母细胞的数量减少 加速闭锁和发育阻滞POF发生原发性闭经时50 会出现染色体核型异常X染色体多体性 单体性缺失嵌合体以及常染色体之间的平衡易位均可以引起先天性卵巢发育不全和POF起源于X染色体短臂 Xp 11 1 Xp21的邻近区域的末端缺失多表现为POFPortnoiMF etal HumReprod 2006 卵巢发育需要若干基因通过多种途径发挥作用并相互协调 不同基因的突变可能通过累积效应或级联反应导致卵巢功能的完全丧失 这些基因分布于X染色体和常染色体 目前 我们对这些基因的认识还远远不够 许多通过动物模型发现的候选基因在人体中的作用还未得到证实 病因 免疫因素 大约20 POF的女性伴有自身免疫性疾病 最常见自身免疫性疾病是甲状腺炎 其次为肾上腺功能低下 甲状旁腺功能低下等 如甲状旁腺功能减退患者可有手足搐搦 口周 手指尖麻木 焦虑 出汗 苍白 精神混乱 皮肤干燥 POF常被认为是全身多腺体综合征的一部分 自身免疫性疾病可能发生在POF症状出现之前 KaluE etal GynecolEndocrinol 2008CerveraR etal HumReprodUpdate 2008 病因 免疫因素 有报道自身免疫性卵巢炎约占POF病因的4 由于缺乏与一般女性人群中自身免疫性疾病的发病率进行对比 且自身免疫性疾病本身在女性中发病频繁 因此患自身免疫性疾病女性继之是否会发生POF目前并不十分明确 病因 感染因素 幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎 而2 8 的卵巢炎患者往往继发POF 既往患腮腺炎的女性患POF的危险上升了近10倍 其他引起POF的感染包括结核 水痘和志贺菌属等 致病菌侵入卵巢 导致卵巢炎症进而发生纤维化 引起卵泡数量减少 最终发展至POF TaparelliF etal JInfect 1998 病因 卵巢手术 卵巢楔状切除术 打孔术 囊肿剥除术 输卵管结扎术等均可能破坏卵巢的血供或皮质结构 造成卵巢功能的不可逆性损伤40岁之前切除一侧或部分卵巢 也可造成部分卵巢组织功能丧失而导致POF近年来的研究提示 一侧卵巢切除后 卵巢分泌的激素下降 使垂体分泌的FSH升高 另一侧卵巢发生POF的机会增加术后1 5年是卵巢功能减退的高发期 Farquhar etal BJOG2005 病因 放 化疗 放 化疗致卵巢功能的损伤程度表现为对治疗年龄的依赖性 童年时接受化放疗 POF发生的风险约为30 21岁后接受放 化疗 POF发生风险在50 以上 因有大量停止发育的原始卵泡 故停止使用化疗药物后65 70 的患者可以恢复卵巢的正常功能 并恢复月经化疗药物对卵巢功能及月经的影响与患者年龄 用药方法 药物种类及用药时间等密切相关 目前很难确切判断POF的风险 GreenD etal JClinOncol 2009KnobfMT Oncologist 2006 病因 环境和心理因素 吸烟 饮酒 失眠及环境污染是发生POF的危险因素大量流行病学调查数据显示 吸烟女性绝经年龄较非吸烟人群提前1 2年心情抑郁也是POF的危险因素 长期在不良情绪刺激下 下丘脑 垂体 卵巢功能失调 导致排卵功能障碍 闭经 甚至发生POF Mckinley etal AnnIntMed 1985Chang etal Maturitas 2007 POF病因 特发性POF 大多数POF患者不能找到明确的病因特发性POF又包括卵泡缺失和ROS NickP etal BestPractice ResearchClinicalObstetricsandGynaecology 2009 临床表现 POF可发生于任何年龄 发生时期取决于卵泡数量和卵泡消耗开始的时间和速度 青春期前发病 表现为原发闭经 无第二性征发育青春期后发病 常表现为继发闭经 有第二性征发育 同时还伴有低雌激素状态导致的不育 血管舒缩症状 心血管症状 精神神经症状 泌尿生殖症状部分患者会偶尔 不可预知的恢复卵巢功能 表现为恢复正常月经 甚至自然妊娠 但常为一过性 临床诊断 POF表现为40岁前闭经 伴有FSH 40U L 和 或E2 73 2pmol L第二性征及生殖器官发育正常超声下可见卵巢较小或未探及 无卵泡 或行腹腔镜检查发现POF者卵巢多萎缩 质硬 条索状病理检查卵巢皮质无卵泡或偶见少数始基卵泡 被淋巴细胞和浆细胞包绕 卵泡膜细胞层有淋巴细胞浸润 治疗 POF与ROS的治疗类似遗传咨询饮食和营养激素治疗生育等 遗传咨询和心理疏导 遗传咨询约有12 7 28 5 的POF有家族史 因此应该获得详细的家族史 为进行遗传咨询提供重要的信息心理疏导患者多数较年轻 如出现闭经且伴有第二性征发育不良 在心理上产生很大压力VegettiW etal HumReprod 2000 饮食和营养 钙剂和维生素D的补充口服钙尔奇D600mg d或维生素D400 500U d 预防由于雌激素水平低下导致的骨质疏松症 激素补充治疗 年轻POF患者雌激素水平明显降低 因此需要激素治疗来改善血管舒缩症状和降低心血管疾病的发病风险 预防骨质疏松以及改善性功能 并需要考虑其生育的问题GrodsteinF etal JWomen sHealth 2006 激素补充治疗 POF与正常年龄绝经的妇女相比 HRT风险更小 收益更大 乳腺癌风险在这些提前绝经的女性中明显降低 对于这些妇女 用药应较正常年龄绝经后雌激素剂量稍大 推荐HRT应至少用至正常自然绝经年龄 之后应按照正常年龄绝经妇女进行管理 人工绝经的妇女发生各种更年期相关问题的风险更大 症状会更严重 也是需要特别关注的人群 对于40岁以前切除双侧卵巢的妇女 可考虑应用雌激素和必要时雄激素治疗 中华妇产科杂志 2013 激素补充治疗 治疗原则青春期女性 主要目的是促进性征发育 使月经来潮 保护生殖功能 改善性心理状况生育期女性 维持女性正常的性生活 改善低雌激素引发的症状 预防骨质疏松 有生育要求者可行促排卵治疗及赠卵体外受精 胚胎移植 激素补充治疗 治疗方法雌孕激素序贯疗法 模拟生理周期 在使用雌激素的基础上 于周期后半期加用孕激素10 14d雌孕激素连续联合疗法 雌 孕激素合并应用激素治疗并不能代替避孕药 POF患者有自发性恢复卵巢功能的可能 所以有必要采取措施来防止无意愿的妊娠 激素补充治疗 WHI的分析结果显示 年轻患者使用HT对降低心血管疾病的发病率及其导致的全因病死率有绝对益处 POF激素治疗的剂量尽可能与生理剂量接近 且至少应持续至平均绝经年龄 周期序贯疗法每月有撤退性出血 年轻患者更易接受这种方案 RossouwJE etal JAMA 2007 序贯治疗 联合治疗 雌孕激素治疗 免疫治疗 对于有卵巢自身抗体阳性 或者伴有自身免疫系统疾病者 可以在应用激素治疗的同时应用糖皮质激素治疗 应用性激素加糖皮质激素治疗 结果表明其疗效优于单用雌 孕激素治疗组 提示糖皮质激素治疗POF有一定效果 但长期应用不良反应大 疗效不确切 党小红 山东医药 2004 中医治疗 中医认为该病是以肾虚为主 肝郁 脾虚 气血失调也是闭经的重要病因 临床病症时 常为多种病因错杂 相互转化 中药有多系统 多环节的整体调节作用 中药本身虽不是激素 但具有明显的内分泌凋节能力 特别是能提高卵巢对性腺激素的反应性 进而恢复和改善卵巢功能 生育治疗方法 POF患者并非一定不育 有5 10 会自发性妊娠 但大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗 随着生殖内分泌领域的发展 促排卵技术应用广泛 许多临床医生尝试采用各种促排卵方案诱发POF排卵 如HMG HCG GnRH a HMG HCG等 但文献证实这些方法都是无效的 VankasterenYM etal HumReprodUpdate 1999 生育治疗方法 在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗通过雌激素对内源性促性腺激素的负反馈抑制作用 解除高促性腺激素对促性腺激素受体的降调节作用 从而恢复卵泡对促性腺激素的敏感性 促使卵泡发育成熟少数ROS患者通过这种治疗 可恢复排卵而受孕赠卵体外受精 胚胎移植 IVF ET 是P