第六章 激素类药物.doc

第六章 激素类药物 教学目的要求：掌握糖皮质激素、胰岛素及口服降糖药的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床作用。课时数：4。 第一节 肾上腺皮质激素类药物肾上腺分为肾上腺髓质( adrenoline)和肾上腺皮质。肾上腺皮质又分为：球状带（分泌mineralocorticoids）、束状带（分泌glucocorticoids）和网状带（分泌sex hermones）。盐皮质激素（mineralocorticoids）和糖皮质激素（glucocorticoids）统称为肾上腺皮质激素类药物。构效关系皮质激素的基本结构是环戊烷多氢菲，包括A、B、C、D四个环，又称甾核，均属于甾体类化合物。1)生物活性的必须基团A环：C3上的酮基，C4C5之间的氢键。D环：C20的羰基2)糖、盐皮质激素结构上的主要区别：糖皮质激素：*C11上有氧or羟基；盐皮质激素：*C11上无氧or有氧与C18相连形成内酯环。体内可以测到分泌量的皮质激素包括：糖皮质激素：皮质醇（氢化可的松）、可的松（皮质素）、皮质酮、11-去氢皮质酮；盐皮质激素：醛固酮、11-去氧皮质醇、11-去氧皮质酮。天然的皮质激素进入人体内后很快被肝药酶降解，所以不易口服。人工合成的类似物，通过化学结构的改变，不仅可以防止药物的降解，还可以延长药物的t1/2，提高药物疗效。例（糖皮）：1）A环（中效）：C1-C2导入双键，糖代谢及抗炎作用增强45倍，水盐代谢作用；可的松，变成强的松（泼尼松）；氢化可的松，变成强的松龙（泼尼松龙）。2）B环（中效）：C6-位引入甲基-CH3，C9-位引入F，抗炎作用增强。水盐代谢作用进一步减弱。泼尼松，变成甲泼尼松；3） C16-位引入羟基，不仅可以取消保Na+作用，而且排出Na+；如去炎松(曲安西龙)。4）D环（长效）：C16-位或位引入甲基，抗炎作用提高更多，水盐代谢作用更弱；如地塞米松，倍他米松。外用，B环：C6、9位加F；D环：C1617加缩丙酮，抗炎作用更强，水盐代谢也强。如，氟轻松。但是，至今仍不能通过对结构的改变，将其抗炎、抑制免疫、糖代谢三种药理作用绝然分开，所以长期用药仍有不良反应。一、糖皮质激素 glucocorticoids GCSGCS对机体的作用广泛而复杂，生理剂量时，主要参与机体三大物质（糖、脂肪、蛋白质）及水、电解质代谢。超过生理剂量时，除了影响物质代谢，还有抗炎、抗休克、免疫抑制等药理作用。（一）糖皮质激素的生理功能1.糖皮质激素的生理功能：糖代谢：糖愿异生，葡萄糖异生，抗胰岛素作用，抑制葡萄糖利用，血糖，糖原(包括肝糖原、肌糖原)；蛋白代谢：抑制合成，加速分解(作用与胰岛素相反)，使皮肤变薄，肌肉萎缩无力，骨质疏松，淋巴组织萎缩，伤口难愈合；脂 代谢：脂肪分解及重新分布，产生向心性肥胖（满月脸、水牛背），原因：血糖，胰岛素，脂肪沉积于敏感组织（面、颈、背、胸、腹、臀）；水盐代谢：长期大量有盐皮质激素样作用，水钠潴留，丢K+、Ca2+和磷。2.糖皮质激素的调节：a.中枢调节：下丘脑释放促皮质素释放激素（CRF），作用于垂体前叶产生ACTH，作用于肾上腺皮质，产生cortisone和hydrocortisone。对下丘脑、垂体产生负反馈抑制。b. ACTH维持肾上腺皮质正常形态和功能，促糖皮质激素分泌，若长期大量用糖皮质激素，ACTH，皮质萎缩，功能减退；c.糖皮质激素分泌有昼夜节律：凌晨高峰，中午低谷（ACTH昼夜节律引起）。3.糖皮质激素的特定效应：1）脂皮素（Lipocortin）：使磷脂酶A2(PLA2)活性，PG、LT、PAF；2）细胞因子，包括IL16、8，TNF、-干扰素、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、心肌抑制因子（MDF）、NOS等；3）血细胞：淋巴细胞，纤维母细胞，中性粒细胞，红细胞（血红蛋白），血小板，纤维蛋白原；4）其他：胃酸，胃蛋白酶，血管紧张素转化酶（ACE），缓激肽，胃粘液。4.作用机制 激素分两大类：含氮激素（肽类和蛋白质、胺类）：第二信使学说（通过G蛋白、第二信使发挥作用）；甾体类（类固醇激素）（肾上腺皮质、性腺分泌）：基因表达学说（与胞浆受体结合，再与核内受体结合，调节表达）。 目前研究认为，体内正常存在的甾体激素很多，虽然它们的生理功能相差很大，但作用机理相似，各受体均属于一个结构、功能相似的大家族。即由800aa组成的蛋白质，它的一级结构中有三个重要的功能区：1）羧基端的GCS结合区，包括：Tau2区：对GCS-GR复合物进入细胞核由促进作用；热休克蛋白（heat shock proteins，HSP）结合区：HSP使受体的空间构象有利于与GCS结合；保护GR在未与GCS结合前不进入细胞核。2）中间部分有2个锌指（zinc finger）各结合4个半胱氨酸，是受体的DNA结合部位；3）氨基端是反应区，其Tau 1区的肽链涉及与DNA结合区的转录性基因的转移活化及其它转录因子的结合。受体未与GCS结合前与一大分子蛋白质复合物相结合，包括 HSP90，HSP60，免疫亲和素（immunophilin， IP）。当激素与受体结合后，这些蛋白质都从受体上解离，活化了的GCS-GR迅速进入核内，与靶基因的启动子（promoter）序列中的糖皮质激素反应成份（glucocorticoids response element， GRE）或者负性糖皮质激素反应 成 份（negative glucocorticoid response element， nGRE）相结合，相应地引起转录增加or减少，通过mRNA的变化影响蛋白质的合成。（二）糖皮质激素的药理作用作用机制糖皮质激素药物与靶组织的特异性受结合，进而 与GREor nGRE相互作用，使基因转录增加或减少，改变靶组织蛋白质合成水平，从而产生抗炎、抗免疫等反应。药理作用1.抗炎作用炎症是机体对各种应激产生一种防御反应。炎症早期表现以渗出为主的急性炎症过程，炎症部位表现红、肿、热、痛等症状（加上机能障碍称为炎症五主征）。炎症后期表现以增生为主的慢性病变，可以形成肉芽组织增生、疤痕形成。GCS类药物对各种原因所致的炎症及炎症的不同阶段的症状都有强大的抑制作用。1)抑制炎性细胞、炎性介质的产生与释放；GRE途径：增加脂皮素的合成与释放，抑制炎症介质的生成（白三烯LT：有较强的白细胞趋化作用，可增加血管通透性；前列腺素PG，可引起红肿热痛等反应）；诱导血管紧张素转化酶ACE合成，降解缓激肽 ，扩血管，致病；诱导血管调素（血管皮素vasocortin），降低血管通透性、减少炎症渗出。nGRE途径：抑制细胞因子的产生与释放，降低炎症的细胞反应和血管反应。如：白介素IL-1、2、3、4、5、6、8；肿瘤坏死因子（TNF）；-干扰素（-IFN）；粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等；细胞因子在炎症过程中的作用：a.促进血管内皮细胞粘附白细胞，并使其从血液渗出到炎症部位，造成内皮细胞、噬中性粒细胞、巨噬细胞活化；b.增加血管通透性，例如成纤维细胞增生及淋巴细胞增殖与分化。抑制NOS的活性，NO合成：NO能增加炎症部位的血浆渗出、水肿形成、损伤组织、加重炎症症状。抑制活化蛋白1（active protein 1，AP-1），即抑制AP-1对 基因表达的激活作用。AP-1是一种基因表达调控蛋白，可以与某些细胞因子or胶原酶基因的特定位点结合，激活细胞因子的转录过程。抑制中性粒细胞产生的纤溶酶原激活因子（plasminogen activator）。纤溶酶原（plasminogen）激活为纤溶酶（plasmin），可促进白细胞向炎症部位游走；2）稳定溶酶体膜，减少溶酶体内各种酶的释放。如：组织蛋白酶、水解酶，可使组织细胞破环，释放各种致炎因子；3）抑制肉芽组织形成，可防止组织粘连和疤痕形成，减轻炎症后遗症（成纤维母细胞和新生毛细血管形成的结缔组织）。2.免疫抑制作用：免疫系统是体内一个特殊的能识别异己、排除异己的物质系统。有三大功能：免疫保护（抵抗病原体侵袭）、免疫稳定（清除损伤、衰老细胞）和 免疫监视（清除癌细胞）。一旦该系统功能障碍，可导致免疫缺陷病、变态反应性疾病、肿瘤发生。GCS对免疫反应三个阶段的许多环节均有抑制作用。1）感应期：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；颗粒性抗原：细菌、红细胞、大的多聚体等。（有作用）可溶性抗原：可溶性蛋白、糖原。（没作用）2）增殖分化期：（细胞因子，淋巴细胞）减少血液循环中的淋巴细胞（T细胞，B细胞）；最近研究发现，GCS可使淋巴细胞重新分布，造成血液中LC；诱导LC DNA降解；促进LC调亡（apoptosis）；抑制核转录因子NFkB的活性。3）效应期：（细胞免疫， 体液免疫，排斥反应，炎症反应）。抑制细胞免疫（治疗剂量时），体液免疫(大剂量时)，缓解变态反应对人体的损害；超大剂量的GCS可以削弱机体正常的免疫反应，降低机体抵抗力，应用时要加以注意。3.抗休克： 超大剂量的GCS的抗休克作用，除了与其抗炎、免疫抑制作用有关外，还可能与以下因素有关：1）稳定溶酶体膜，减少MDF形成（myocardio-depressant-factor， 心肌抑制因子）休克时血容量下降及对心脏功能的抑制，使BP， 此时内脏血管代偿性收缩，以保证回心血量，使内脏器官严重缺血、缺氧；再加上休克时机体发生了代偿性酸中毒，组织细胞内溶酶体破裂，释放出大量的蛋白水解酶，其中组织蛋白D(cathepsin D)可使组织蛋白分解，形成一些具有活性的多肽，是休克过程中机体自动产生的毒性因子，其中最主要的是MDF：直接抑制心肌收缩力；使内脏血管持续收缩；抑制网状内皮细胞的吞噬功能，不能及时消除体内的各种毒性因子，造成恶性循环。GCS对已经形成的溶酶体酶以及已经形成的MDF没有抑制作用，所以应该在休克早期用药，晚期用药一般效果不好。2）提高机体对内毒素的耐受力（对细菌外毒素没有作用）：内毒素：G-细菌细胞壁的结构成分（磷脂多糖蛋白质复合物），细菌在生活状态下释放，对机体没有毒性作用，但细菌死亡时，菌体自溶裂解后，内毒素释放，损伤组织细胞，并使溶酶体破裂，释放大量水解酶、炎性介质、内致热原，产生一系列毒血症症状（如中毒性休克、DIC、代谢性酸中毒、体温升高等）。3）改善微循环，加强心肌收缩力休克时由于有效循环血量，体内各种缩血管的活性物质（CA， 5-HT， AT， ADH， TxA2等）代偿性释放，小A、小V收缩，外周阻力，微循环障碍。GCS可以：降低血管对各种血管活性物质的敏感性，解除血管对各种缩血管物质的敏感性，解除血管痉挛，使微循环血液动力学恢复正常；对心脏没有直接作用，主要通过抑制MDF形成，改善微循环，扩张痉挛血管，降低心肌耗氧量，因而时心脏功能迅速改善，最大左室压力明显上升（LVmax， dp/dt，等相容室内变化速率，一种评定心肌收缩力的指标）。4）纠正代谢紊乱：糖代谢：休克时组织缺氧，葡萄糖or糖原分解产生的丙酮酸不能充分氧化脱羧生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环；无氧酵解增加，乳酸，产生代谢性酸中毒。GCS改善微循环，促进ATP生成，促进乳酸的糖原异生作用，乳酸，所以可纠正酸中毒；脂肪代谢：休克时糖利用率（糖供应受限，则以脂肪作为主要的氧化底物），机体动用脂肪分解生成的脂肪酸产生ATP，脂肪酸经氧化，产生大量的酮体（肝脏线粒体产生：乙酰乙酸20%，-羟丁酸70%，酮体少量），代谢性酸中毒。GCS通过改善微循环，改善糖代谢，减少脂肪利用率，减少酮体，改善酸中毒。蛋白质代谢：5）纠正休克时能量低下性细胞水肿：休克时代谢紊乱，造成ATP供应不足，细胞膜上Na+泵 （Na+-K+ATP泵）运转失灵，细胞内Na+，细胞外K+，细胞水肿，高钾血症。GCS纠正代谢紊乱，促进线粒体生成ATP，激活Na+，细胞内Na+、H2O向细胞外转移，减轻细胞低渗性水肿，保护了休克时缺O2细胞。4.其它作用：1）血液系统：三多一少：红细胞、血红蛋白（可治疗再生障碍性贫血）；血小板（可治疗紫癜）；中心粒细胞（可治疗中心粒细胞）；淋巴细胞（LC）（可治疗急性LC白血病）。2）CNS：GCS影响情绪、行为，并提高CNS兴奋性。产生欣快、失眠、激动，少数人可表现为焦虑、抑郁，甚至诱发精神失常，儿童大剂量偶致惊厥或癫痫样发作。3）消化系统：胃酸、胃蛋白酶，使食欲增加，促进消化，故大剂量可诱发、加重溃疡。体内过程1药物吸收途径多：口服、注射、局部给药（关节腔、滑膜腔、眼、皮肤）均可吸收。2.有特异性血浆结合蛋白：皮质激素样转运蛋白（CBG，corticosteroid binding gbbulin）入血的GCS，90与血浆蛋白结合，其中80与CBG结合，10与白蛋白结合，10游离（发挥作用）。肝脏疾病，CBG合成 ；肾脏疾病，大量蛋白质排出 ，CBG，所以，游离GCS，作用，易发生不良反应。3. GCS经肝脏代谢，代谢产物还经肾排出。1）可的松在肝内转化为氢化可的松，泼尼松在肝内转化为泼尼松龙，才发挥作用，所以严重的肝病患者不宜用前二者（不易转化）。2）GCS在肝内主要通过环45间的双键还原而灭活，所以影响环的双键还原的均可影响药物：如：肝肾功能不良，环还原作用，。甲亢、妊娠、避孕药使肝中还原酶活性，t1/2。 3）人工合成的GCS，环C1C2是双键，使C4C5双键不易还原，灭活减弱，故。4）与肝药酶诱导剂合用时，需加大GCS的用量。5）测定尿液中代谢产物17羟皮质素，17酮皮质素，可以间接反映肾上腺垂体系统功能。临床应用1.替代疗法： 各种原因造成的内源性肾上腺皮质激素不足，并产生了一系列临床症状，因此需要补充外源性皮质激素。以糖皮质激素为主，还要根据病情适当补充盐皮质激素。1）急性肾上腺皮质机能减退：肾上腺次全切除； 长期用GCS突然停药（无内源性GCS）。2）慢性肾上腺皮质机能减退。3）垂体前叶功能减退（ACTH）又称继发性肾上腺机能减退。4）肾上腺性变综合症。 先天性； 后天性：肿瘤，手术治疗。该病是由于体内缺乏某种合成皮质激素的酶，致90缺21羟化酶，最终造成儿童性器官形态和功能病变为主的复杂症候群。女婴多见，二性畸形。2.严重感染（中毒性痢疾、肺炎、流脑、猩红热、败血症等）治疗原则；治疗严重感染，因首选有效的抗菌药，GCS只起辅助作用。治疗目的：消除对机体有害的炎症反应和过敏反应，迅速缓解症状，防止心、脑等重要器官的损伤，有助于病人度过危险期。早期应用还可以防止后遗症的发生。眼后部感染（视网膜炎、视神经炎）：全身用药，减轻炎症，防止角膜混浊，抑制增生、粘连、疤痕形成而影响视力。角膜溃疡禁用。病毒感染（水痘、带状疱疹等）一般不用GCS， 因为没有抗病毒作用，用GCS后可降低机体的防御能力，反而使病情加重。3.超敏反应性疾病（hypersensitivity reaction disease），又称变态反应性疾病 （allergic reaction disease）超敏反应分为四种类型。在临床上见到的往往是以某种表现为主的合并型，如：血清病，归为型超敏反应性疾病，但病人出现的荨麻疹则与型有关。如全身性红斑狼疮，该病主要由于免疫复合物所致的肾、皮肤和其它部位的血管炎病变。但也常常有各种自身抗体引起的贫血、粒细胞、淋巴细胞变化等，即、型均有。所以预防该病的原则：避免接触变应原；采取免疫抑制措施（GCS不首选，可起辅疗作用）。4.抗休克：各种休克，但不作首选，要配合相应治疗。过敏性休克首选肾上腺素；感染性休克首选抗菌素等。5.血液病：再障：粒细胞，血小板，过敏性紫癜 （发挥三多的作用）急性淋巴细胞性白血病 （一少的作用）6.局部用药：1）眼科治疗眼前部炎症。眼前部感染（虹膜炎、角膜炎）：局部用药。2）皮肤科：轻症：皮炎、湿疹等（局部给药）。 重症：天疱疮、剥脱性皮炎（全身给药）。不良反应 不良反应与用量、疗程有关。一次大量或仅数天，一般不发生不良反应，小剂量若维持1周以上，则可产生。1.长期大量应用：1）医源性肾上腺皮质功能亢进（柯兴综合症，chushings sydrome）：机体物质代谢紊乱，不需要特殊治疗，停药一段时间可自行消退。2）诱发加重感染：GCS降低机体抵抗力，且无抗菌作用，所以长期用药可诱发感染或使体内潜在病灶扩散。如：白血病、再障、肾病综合症、肝病等，易感染，考虑给抗生素； GCS可使原来的静止的结核病灶扩散恶化；必要时给予抗结核药。3）消化系统：诱发or加重溃疡病：刺激胃酸、胃蛋白酶分泌；抑制胃粘液分泌；抑制PLA2，PGS， 减弱PGS对胃壁的保护；抑制蛋白质合成，促其分解，延缓愈合。（注：GCS诱发的溃疡往往是隐匿性的，很少出现症状，容易被忽视，直到发生溃疡出血穿孔，才引起重视，严重时危及生命，又称“甾体激素溃疡”。）少数病认可诱发胰腺炎、脂肪肝。长期用药其他不良反应见书。2.停药反应：1）医源性肾上腺皮质功能不全：长期用药，尤其是每天用药的病人，几乎不可避免的发生。因为长期用药负反馈抑制下丘脑-腺垂体-肾上腺轴，使CRH、ACTH、GCS分泌，肾上腺皮质萎缩，一但停药，外源性GCS终止，内源性GCS不能立即分泌（功能轴恢复需624个月）。病人会出现addisons syndrome，严重的会发生肾上腺危象（acute adrenal crisis）。所以（1）切忌突然停药，因缓慢减少；（2）停药后若遇应激情况，应及时补充（如感染外伤、出血、手术等）。2）反跳现象与停药症状：反跳现象：长期用药因减量太快或突然停药，所致的原病复发或加重的现象。停药症状：长期用药因减量太快或突然停药时出现一些原来疾病没有的症状（如肌痛、肌强、关节痛等）。（注：所有不量反应中，加重感染，诱发溃疡、医源性肾上腺皮质功能不全是最严重的，容易造成病人死亡。）应用注意禁忌症危重病情：禁忌症成为次要矛盾，大胆用药；慢性疾病：尤其需要长期用药时，禁忌症成为主要矛盾，慎重用药。用法及疗程原则：首先考虑为什么用药，包括如下情况：1）病情是否必须用GCS，有无禁忌症；2）多大剂量可达预期目的；3）计划选用何种GCS，如何给药；4）疗程多久；5）如何减少不良反应。其次，在用药过程中应根据药物的实际疗效及不良反应的出现，随时对药物的种类、剂量、给药方法进行调整。临床上常用给药方法1.小剂量替代（补充）疗法：维持量GCS，疗程较长，采用短效GCS如氢化可的松。2.大剂量突击（冲击）疗法：抢救危重病人，短期、大剂量IV，疗程不超过35天，如氢可，剂量是小剂量的50倍，甚至200300倍。3.一般剂量长程疗法：适用于反复发作，累及多种器官的慢性疾病，一般首选泼尼松（强的松），并确定一个开始治疗的剂量，产生疗效后缓慢减量（按给药剂量的10%），最后减至维持量，直到停药。一般治疗期11.5个月，维持期612个月or更长。4.隔日疗法：优点：最大限度的减轻肾上腺皮质机制的抑制，防止皮质萎缩，保持皮质机能完整性，并可减轻医源性肾上腺皮质功能亢进(以泼尼松、泼尼松龙等中效制剂为好)。二、促皮质素、皮质激素抑制药自学促皮质素（corticotrophin，adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。它的合成和分泌是垂体前叶在下丘脑促皮质素释放激素（CRH）的作用下，在腺垂体嗜碱细胞内进行的。糖皮质激素对下丘脑及垂体前叶起着长负反馈作用，抑制CRH及ACTH的分泌。在生理情况下，下丘脑、垂体和肾上腺三者处于相对的动态平衡中，ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。ACTH还有控制本身释放的短负反馈调节。ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，只能注射应用。血浆t1/2为15分钟。它在正常人的血浆浓度，晨8时为22pg/ml，晚10时为9.6pg/ml。其主要作用是促进糖皮质激素分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。一般在给药后2小时，皮质才开始分泌氢化可的松。临床用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平及长期使用皮质激素的停药前后，以防止发生皮质功能不全。由于ACTH易引起过敏反应（因临床应用制剂来自牛、羊、猪垂体），现已少用。皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术，临床常用的有米托坦和美替拉酮。米托坦（mitotan；双氯苯二氯乙烷0，p-DDD）为杀虫剂滴滴涕(DDT）一类化合物。它能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，但不影响球状带，故醛固酮分泌不受影响。用药后血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。主要用于不可切除的皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、恶心、腹泻、皮疹、嗜眠、头痛、眩晕、乏力、中枢抑制及运动失调等反应。美替拉酮（metyrapone，甲吡酮）能抑制11-羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化的松，而降低它们的血浆水平，但通过反馈性地促进ACTH分泌导致11-去氧皮质酮和11-去氧氢化可的松代偿性增加，故尿中17-羟类固醇排泄也相应增加。临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症和皮质癌。还可用于垂体释放ACTH功能试验。不良反应较少，可有眩晕、消化道反应等。三、盐皮质激素自学制剂及用法醋酸可的松（cortisoneacetate）替代（补充）疗法：口服，12.537.5mg/日，分两次；药理治疗：口服，开始75300mg/日，分34次，维持量2550mg/日。肌内注射25125mg/次，23次/日，用前摇匀。氢化可的松（hydrocortisone，cortisol）替代（补充：疗法）口服，2030mg/日，分两次；药理治疗：口服，开始60120mg/日，分34次。维持量2040mg/日。静脉滴注，100200mg/次或更多，12次/日，临用时以等渗氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液500ml稀释。0.5%2.5%软膏外用。氢化可的松琥珀酸钠酯（hydrocortisone sodium succinate） 肌内或静脉注射。135mg相当于氢化可的松100mg。泼尼松（prednisone） 开始一般剂量515mg/次，34次/日，维持量510mg。泼尼松龙（prednisolone） 口服，开始2040mg/日，分34次。维持量5mg/日。静脉滴注，1020mg/次，加入5%葡萄糖液50500ml中。甲泼尼龙（methylprednisolone） 口服，开始1640mg/日，分4次；维持量48mg/日。注射用其琥珀酸钠酯，53mg相当于甲泼尼龙40mg。氟氢可的松（fludrocortisone） 口服，0.10.3mg/日，用于替代疗法。地塞米松（dexamethasone） 口服，开始0.751.5mg/次，34次/日，维持量0.50.75mg/日。皮下、肌内或静脉注射，510mg/次，2次/日。曲安西龙（triamcinolone） 开始840mg/日，分13次，维持量48mg/日。肌内注射，4080mg/次，1次/周。关节腔内或皮损部位注射，1025mg/次。倍他米松（betametasone，celestone） 口服，开始1.52mg/日，分34次，维持量0.51mg/日。氟轻松（fluocinoloneacetonide） 0.01%0.025%软膏剂、洗剂、霜剂，外用，34次/日。促皮质素（corticotrophin） 静脉滴注，525U/次，溶于生理盐水内，于8小时内滴入，1次/日。肌内注射，2550U/次。美替拉酮（metyrapone） 在两天对照观察期后，口服，每4小时750mg，共6次。 第二节 胰岛素及口服降糖药糖尿病是以高血糖为特征的代谢性内分泌疾病（当血液中葡萄糖浓度7.8mmol/L时，尿中出现葡萄糖，即尿糖）。主要是体内insulin分泌相对或绝对不足，引起糖、蛋白、脂肪代谢紊乱，如果不及时治疗，可以引起多种并发症：视网膜，肾脏、心血管等病变，易感染等。随着经济的发展，生活方式城市化，人口老化，患病率日益提高，93年调查，全世界1.2亿，我国2000万。目前该病是继癌症，心血管疾病之后，第三位致残、致死的疾病（并发症）。WHO将每年6.27定为世界糖尿病日。对糖尿病的治疗目前还没有大的突破，仍然是药物治疗、控制饮食、适当运动。94年我国医科院基础医学所开始研究基因治疗的方式。目前有了重要的进展，即用非胰岛细胞的体细胞如大鼠成纤维细胞携带人胰岛素基因 ，转入大鼠体内，糖尿病模型大鼠的血糖明显。按97年美国糖尿病协会（ADA）的公布，将糖尿病主要分为1型、2型、特殊型和妊娠糖尿病（insulin妊娠期需量）。一、胰岛素 Insulin是由AB两条链经两个二硫键联合而成的小分子蛋白质，它的药理作用同生理作用，即促进糖、脂肪、蛋白质的合成，抑制分解。胰岛素的受体已分离，纯化成功。由2个亚单位，改错P265（130KD），两个亚单位（90KD）组成，亚单位在胞外，用于识别insulin，是跨膜蛋白，并含酪氨酸蛋白激酶（TPK），行使接受与传递信息的功能。作用机制Insulin与膜受体结合，激活第二信使系统，产生DAG，IP3，进行胞内双信使调控。 促进葡萄糖，aa转运细胞膜DAGPKC激活Na+-K+ATPase 激活Na+-H+交换胞浆：IP3丝氨酸蛋白激酶和磷酸酶相互作用调控细胞内多种酶、底物及蛋白质的磷酸化，去磷酸化。药理作用1.代谢作用：糖代谢：加速葡萄糖无氧酵解和有氧氧化，促进糖原合成，抑制糖原分解和糖异生降血糖。脂肪代谢：促进脂肪合成，抑制分解，减少游离脂肪酸和酮体。蛋白质代谢促进核酸，蛋白合成，与GH有协同作用。钾离子转运：促进K+内流，增高细胞内K+浓度2.促生长作用：GH和Sex hormone对蛋白合成的促进作用只有在insulin存在时才表现出来，这一点在胎儿生长、器官发生及组织修复or再生时尤其重要。临床应用1.糖尿病：1型内源性insulin极少，甚至完全缺乏，必须依赖外源性的，年轻人多见，“三多一少”症状。2型病人胰岛有一定功能，但经饮食控制，口服降糖药无效时，用insulin（发生年龄多在40岁以上）糖尿病并发症发热、感染、甲亢、妊娠、手术、创伤、酮症酸中毒、高渗性糖尿病昏迷。2.高血钾：急慢性肾功能不全，大面积烧伤，挤压综合征，钾盐输入过多，都可使血K+，insulin可使K+进入细胞，血钾。3.急性心梗时的心律不齐（细胞内缺钾）临床上常用葡萄糖、胰岛素、KCl组成极化液 GIK用以防治心梗时的心律失常（又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸）。4.其他：胰岛素休克精神分裂症；小剂量insulin(510u)+葡萄糖营养不良、消瘦、胃下垂等。皮下注射15u insulin+iv500ml葡萄糖乙醇中毒（加速氧化）不良反应1.全身反应：低血糖最常见，以正规胰岛素多见（降糖过快）。一般由于给药剂量过大or没及时进食or进食过少or运动过量，症状与血糖水平有关（正常4.46.6mmol/L）。3.94.4mmol/L：饥饿感、出汗、心跳。2.83.9mmol/L：手足颤抖、头晕、迟钝、共济失调。2.2mmol/L：抽搐、低血糖昏迷、休克死亡。（注意与高血糖昏迷鉴别诊断酮症酸中毒，高渗性非酮症酸中毒，糖尿病合并乳酸中毒）用药前告诉病人药物的低血糖反应，及防治措施。（口袋里放糖or饼干）；根据用药情况，及时调整剂量（血糖检测）6点血糖（早餐前，餐后2h，午餐前，晚餐前，睡前，凌晨2点）。2.过敏反应：异体蛋白反应（牛胰岛素多见）轻微皮肤反应少数血管，神经性水肿 偶见过敏性休克3.胰岛素耐受性 急性耐受 血中抗胰岛素物质；妨碍葡萄糖摄取、利用；慢性耐受 产生胰岛素抗体，胰岛素受体抗体； 胰岛素受体下调； 血中抗胰岛素物质；急性耐受病例：肺炎休克患者，深昏迷24小时以上，抢救过程中数次查血糖均在38.8544.4mmol/L，采取抗感染、补液、纠正酸中毒等措施，同时iv常规胰岛素5060u，皮下40u，最后一次400u加入10mlNaCl加快静脉推注，但血糖仍为44.4mmol.L，病人抢救无效死亡。说明：病人产生了急性耐受，超大剂量几乎无作用，但如果病人能够度过休克关，症状改善后，耐受性也会消除。4.局部反应：注射部位皮下脂肪萎缩，组织增生，硬块等。胰岛素制剂一般从猪、牛胰腺中提取，由于是异体蛋白，易产生抗体，还能产生过敏反应。最近报道，Insulin抗体能抑制细胞分泌insulin。因此近年来用各种技术纯化。凝吸过滤：单峰胰岛素 single peak insulin（纯度达99%）10%大分子物质分子筛、离子交换：单分胰岛素 monocommponent insulin，MC 99%纯度，大分子物质微量。人胰岛素：human insulin用酶切的方法将猪胰岛素链第30位的Ala置换成苏aa制备出半合成human insulin用DNA重组技术，将人的胰岛素gene引入Ecoli。国外有些药厂已生产。（但昂贵）insulin易被酶破坏，故口服无效，一般采用SC，既不方便又很痛苦。目前剂型研究正在进行（口服、鼻腔、眼、直肠等），或皮下埋植、泵。美国科学家最近发明了一种可携带药物的聚合物的颗粒，有粘性，只有几个m，可以将insulin带入胃，再穿过胃壁进入血液循环，解除病人注射的苦恼。药物的相互作用1.噻嗪类（中效利尿药）、速尿、氯甲苯噻嗪（降压药）能抑制内源性胰岛素的分泌。2. GCS、Adr、-肾上腺素受体激动剂能升高血糖，拮抗胰岛素作用。3.-受体阻断剂阻断低血糖时的代偿性升血糖作用，且可掩盖心率加快等早期低血糖症状，因而有引起严重低血糖的危险，最好不与insulin同用。4.保泰松能加强insulin的作用。5.乙醇能抑制糖异生，减少肝脏glucose输出，故应用insulin的病人大量饮酒可致严重的低血糖，甚至死亡。二、口服降糖药（一）磺酰脲类：sulfonylureas， SU1956年发现甲磺丁脲有降糖作用。40多年来，这类药有很大发展，合成了数以万计的衍生物，并由第一代发展到第二代，第二代比第一代作用强数十至数百倍。而且还有降低血小板聚集减少甘油三酯合成的作用。从结构上看