抗心律失常药物的安全性问题及稳心颗粒治疗中的优势讲稿.doc

抗心律失常药物的安全性问题及稳心颗粒治疗中的优势讲稿 抗心律失常药物的安全性问题及稳心颗粒治疗中的优势北京大学人民医院郭继鸿主要内容?抗心律失常药物的作用及安全性?膜片钳与离子通道?步长稳心颗粒的抗心律失常作用及安全性优势心律失常的治疗1.药物治疗2.非药物治疗 （1）兴奋与刺激迷走神经 （2）电学起搏器根治缓慢性治疗快速性体外手动DC体外自动AED穿戴式体内自动ICD除颤WCD消融术射频、冷冻、超声.根治某些快速心律失常 （3）外科兴奋和刺激迷走神经心律失常的治疗1947年，体外手动除颤开始应用正确的电极位置?1999年以后FDA批准临床应用体外自动除颤器心律失常的治疗前言穿戴式除颤器（WCD）?xx年FDA批准应用前言?体内埋藏式自动除颤器（ICD）1980年临床应用ICD?但无论如何，就大多数心律失常而言，第一线和首选的治疗方法仍然是抗心律失常药物。 这些药物能有效阻断细胞膜上各种离子通道这些药物能有效阻断细胞膜上各种离子通道心律失常的药物治疗的通透性而起到抗心律失常作用。 心律失常的药物治疗抗心律失常药物Vaughan Williams分类法类别机制药物阻断钠通道（向内）利多卡因、心律平阻断?受体倍他乐克阻断钾通道（向外）胺碘酮阻断钙通道（向内）异搏定局限性Vaughan Williams分类方法的于单细胞微电极记录、全细胞的电压钳制和膜片钳，较简单的显示了这些药物在正常组织中如何调节离子通道的传导性的。 相对于体内的电生理作用来说，所能够提供的信息是贫乏的。 Sicilian Gambit抗心律失常药物分类法心律失常的药物治疗鉴于抗心律失常药物的副作用较大，鉴于抗心律失常药物的副作用较大，Sicilian Gambit抗心律失常药物分类法产生，这种分类方法是根据心律失常的发生机制和药物作用的易损环节，对药物进行选择性分类。 心律失常的药物治疗?心脏内副作用由于抗心律失常药物均有负性肌力、负性频率、负性传导的作用，使心脏内副作用发生率较高1.药物性心动过缓负性频率作用药物性病窦负性传导作用传导阻滞2.药物性心动过速尖端扭转型室速、长QT综合征（奎尼丁晕厥、胺碘酮晕厥）3.恶化心功能、心衰加重负性肌力作用心律失常的药物治疗?心外副作用1.消化系统肝脏、胃肠2.神经系统3.呼吸系统，等以临床常用的有效的抗心律失常药物胺碘酮为例大剂量长期口服后可能出现肺纤维化、甲状腺功能紊乱（甲亢、甲减）、肝损害、角膜微粒沉着、皮肤色素沉着等，使胺碘酮服用者被迫停药的比例较大CAST试验心律失常药物抑制试验目的为减少心梗患者死亡率、临床医生对心梗病人心律失常的药物治疗病人心律失常的药物治疗，以降低死亡率以降低亡率心律失常的药物治疗这一做法是否合理尚需临床循证循证医学证实方法多中心、前瞻性、随机、双盲、对照组执行美国心肺血液病研究所及14个中心CAST试验心律失常药物抑制试验A.预试验（5年）证实药物控制室性心律失常的有效性证实药物控制室性心律失常的有效性B.正式试验（5年）是否降低死亡率入组心梗频发室早病人药物氟卡胺、英卡胺、乙吗噻嗪随访11.5年心律失常的药物治疗CAST试验心律失常药物抑制试验?中期安全性开盲发现1.药物对室性心律失常的治疗长期有效1.药物对室性心律失常的治疗长期有效2.用药组比对照组死亡率增加34倍结果CAST试验提前结束药物增加死亡率的机制不清，可能与负性肌力、致命性心律失常有关心律失常的药物治疗CAST试验心律失常药物抑制试验?CAST试验之后的另外几项药物治疗心律失常的循证医学的结果相似的循证医学的结果相似心律失常的药物治疗?这些都说明了抗心律失常药物治疗存在着严重的安全性问题！膜片钳与离子通道膜片钳?80年代心脏细胞电生理学标志性进展1.分离单细胞技术2.膜片钳技术这两项进展的结果使人们这两项进展的结果使人们 （1）在单一成活的心肌细胞上观察整个细胞的电活动 （2）在细胞膜的单一离子通道上直接记录该通道的电流，所得信息要比经典的微电极记录资料准确可靠，为此1992年，膜片钳技术的两位主要发明者获Noble生理医学奖膜片钳?Erwin Neher(1944年生于德国兰茨贝格)和Bert Sakman70年代发现细胞膜单离子通道，开创膜片钳技术1992年Nobel生理医学奖 一、膜片钳的概念膜片钳技术是记录离子通道的离子流的技术道的离子流的技术，其反映其反映膜片钳细胞膜上单一（或多个）离子通道的离子跨膜活动。 能对跨过离子通道的微小离子流做动态或静态的观察 二、膜片钳工作原理?用尖端光洁、直径膜片钳约0.53?m的玻璃微电极吸附细胞膜而不刺入 二、膜片钳工作原理?在微电极另一端施加负膜片钳压，将小片膜吸入电极尖端的纤细开口?吸附的小片膜上只包含一个或几个通道 二、膜片钳工作原理?在微电极尾端的测量膜片钳仪可测量出单一开放通道的电流或电导?对离子通道的特点与功能进行研究5.对离子通道的特点与功能进行研究膜片钳膜片钳5.对离子通道的特点与功能进行研究（单细胞钾、钠离子通道的激活）膜片钳5.对离子通道的特点与功能进行研究（双心肌细胞间电传导）膜片钳?膜膜片片钳钳钳钳吸吸附附的的种种类类膜片钳膜片钳技术的问世使各种心电现象发生机制的解释上升到分子水平升到分子水平离子通道洛克非勒大学的Roderick MacKinnon1998年元旦前夜绘出世界第一张钾通道三维结构图；霍普金斯大学的Peter Agre发现水通道xx年Nobel生理医学奖 一、离子通道概念离子通道是细胞膜上离子通道是细胞膜上一离子通道种跨膜蛋白质结构，它跨越双层脂膜，具有离子通过的高度选择性。 二、离子通道的特性1选择性优先让某种离子通过优先让某种离子通过，另一些离子不容易另些离子不容易离子通道通过的特性。 影响因素通道直径与离子直径只有通道最小直径大于某离子直径时，该离子才可能通过。 通道中组成亲水通道的电荷数量有较多的正电荷时，则正离子不易通过，反之负离子不易通过。 二、离子通道的特性2开关特性通道存在开放和关闭两种状态，由控制离子通道闸门决定，闸门的变化使通道开放或关闭的过程称为门控。 多数情况时，离子通道关闭，只在一定条件下开放。 由关闭转为开放的过程称为激活由开放转为关闭的过程称为失活 四、离子通道的分类?根据离子通道选择性分为离子通道?钠通道?钾通道?钙通道?氯通道各种通道又分为若干亚型 四、离子通道的分类?根据通道开放的影响条件分为离子通道?电压依赖性?配体门控性?机械敏感性电压依赖性通道最为常见。 不同浓度的甘松对兔心室肌细胞钠电流的阻滞作用稳心颗粒作用的离子机制a.对照组b.5g/Lc.10g/L不同浓度甘松对兔心室肌细胞钙电流的影响稳心颗粒作用的离子机制对照组b.5g/Lc.10g/L对心室肌细胞延迟整流钾电流Ik的影响0.5a.对照组稳心颗粒作用的离子机制00.10.20.30.4-40-30-20-1001020304050v（mv）Ik.tail（pA/pF）ctrl5g/l10g/lb.5g/Lc.10g/L步长稳心颗粒常的抗心律失常作用内容提要1.稳心颗粒的研发历程2.稳心颗粒的组方及中医理论3.稳心颗粒的适应证4.稳心颗粒的给药方法及用药原则5.稳心颗粒的作用机制6.稳心颗粒的临床疗效7.稳心颗粒的安全性评价 一、研发历程稳心颗粒研发历程1.1987年稳心颗粒成为中国中医药研究院及国家“八五”功关课题，至今研发历史已达20年年。 2.1996年稳心颗粒通过了国家“八五”攻关验收与鉴定，达到国内先进水平十年磨一剑3.近年来获得了国内外高度评价，并进入国家基本医疗保险药品目录。 二、组方及中医理论组方及中医理论?稳心颗粒组方党参、黄精、 三七、琥珀、甘松中?中医理论本品是借鉴古方“心动悸”“脉结代”，炙甘草汤主治之旨，以调节机体气血，稳定心悸之法，益气宁心，活血复脉，虚实兼顾，反复筛选研制而成的临床验方。 组方及中医理论?稳心颗粒组方党参、黄精、 三七、琥珀、甘松?中医理论本品是借鉴古方“心动悸”“脉结代”，炙甘草汤主治之旨，以调节机体气血，稳定心悸之法，益气宁心，活血复脉，虚实兼顾，反复筛选研制而成的临床验方。 组方及中医理论稳心颗粒组方?党参、黄精、 三七、琥珀、甘松中医理论中医理论?本品是借鉴古方“心动悸”“脉结代”，炙甘草汤主治之旨，以调节机体气血，稳定心悸之法，益气宁心，活血复脉，虚实兼顾，反复筛选研制而成的临床验方。 三、稳心颗粒的适应证适应证?房性早搏?室性早搏?窦性心动过速?心脏神经官能症?病毒性心肌炎、冠心病、心衰合并心律失常 四、给药方法及用药原则给药方法?常用剂量1袋（9g），一日3次?较大剂量（病情较重者）2袋（18g)，一日3次。 有无糖剂型，适合糖尿病患者服用1.单独服用良性、功能性心律失常患者；2.联合用药严重心律失常患者，可和、类抗心律失用药原则常药物合用，合用时药物可减量。 3.替代西药西药减量时，加服步长稳心颗粒；病情稳定后，单独服用步长稳心颗粒；4.转复房颤可与胺碘酮等药物合用，减少胺碘酮用量；5.射频术后长期服用，减少症状。 6.更年期综合征服用谷维素、安定时，加服稳心颗粒，用药原则提高疗效。 7.心肌炎确诊心肌炎者，加服稳心颗粒，可有效减少心律失常的发生，副作用小。 五、稳心颗粒的作用机制1.稳心颗粒对乌头碱诱发的心律失常的预防作用表一对乌头碱诱发的心律失常预防的作用组别剂量相当成人给药心律失常（分）/k用量倍数途径途径开始时间开始时间持续时间持续时间预防实验性心律失常g/kg用量倍数水对照组灌胃8.304.88114.5037.26大剂量组1820灌胃39.8228.39*71.2731.20*小剂量组4.55灌胃16.207.74*91.4034.92苯妥英钠组0.110灌胃10.506.3393.5038.68*与对照组比，t-检验p0.05,*p0.01结论对乌头碱诱发的心律失常有明显的预防作用，大小不同剂量组比对照组心律失常开始时间分别延长4.79倍和1.9倍，持续时间各缩短37.99%和20.18%，疗效优于苯妥英钠。 稳心颗粒对氯化钡引起的心律失常的预防作用表二对氯化钡引起的心律失常的预防作用组别剂量途径心律失常延续时间（分）p值水对照组水对照组灌胃灌胃5050315550.5031.55预防实验性心律失常大剂量组18g/kg灌胃18.968.570.05小剂量组4.5g/kg灌胃31.8918.63利多卡因组5mg/kg注射18.2220.570.05结论能明显预防氯化钡所致的心律失常，其中大剂量组心律失常发作的持续时间比对照组缩短62.4%，疗效与利多卡因相似。 预防实验性心律失常稳心颗粒对肾上腺素引起心律失常的预防作用表三对肾上腺素引起心律失常的预防作用组别剂量g/kg开始时间心律失常（分）持续时间水对照组大剂量组小剂量组苯妥英纳组0.801.40315.7200.3187.606.79*4.55.154.46*0.117.1022.53*242.2170.6285.4187.4163.6161.7*与对照组比，t-检验p120ms）； （3）心电图QRS波宽大畸型（QRS120ms）； （4）存在低钾、低镁； （5）存在心动过缓； （6）以前有药物“副作用”的病史； （7）给药前或刚刚给药，QT间期就已明显延长； （8）给药剂量过大，剂量增加过快； （9）同时服用有相互作用的药物（如利尿剂等）； （10）女性。 稳心颗粒治疗心律失常时安全性方面的优势安全性方面的优势?鉴于“西药”抗心律失常药物存在严重的“安全性”问题，因而使“中药”抗心律失常药物显露出明显的优势，受到医生和患者的青睐。 稳心颗粒治疗心律失常时的“安全性”则具有更大的优势。 1、急性毒性试验一次性灌胃给药剂量80g/kg时，未测出LD50，一日3次灌胃给药累计最大耐受量为208g/kg，小鼠无一死亡，相当于人用量的231.1倍，表明稳心颗粒安全。 安全性研究 2、慢性毒性试验按成人量的 40、 25、10倍,连续给药90天和停药14天后,观察动物一般状态、体重、外周血像、肝肾功能及内脏病理学检查，均未见任何毒性反应，证明该药一般剂量的长期服用安全可靠。 组别副反应副反应窦性静止食欲差恶心呕吐肝功能损害甲状腺功能异常稳心组(n=43)胺碘酮组(n=37)与胺碘酮副反应发生率的比较安全性与副反应02100xx1总发生率（%）6.98%18.92%*注两组相比较副反应发生率存在显著统计学差异（p0.05）（二）、稳心颗粒治疗心律失常时安全、适应证广泛。 ?细胞水平研究证明，稳心颗粒兼有、类抗心律失常类抗心律失常?对多种离子通道有抑制作用，这与临床多中心的心律失常治疗疗效的观察效果相一致，其对多种心律失常治疗作用达到80%以上。 （一）、稳心颗粒治疗心律失常作用稳定、可靠?10年来，稳心颗粒的抗心律失常作用机制的研究逐步深入，从临床到实验室，从整体动物到细胞、分子水平。 ?首先发现是稳心颗粒对实验性心律失常预防作用?其对乌头碱，氯化钡，肾上腺素引发的心律失常能有明显的预防作用有明显的预防作用；?表现在给药后心律失常出现的时间推迟；?表现在推迟出现的心律失常持续的时间大大缩短；?这一药效与临床医师最常用的抗心律失常药物利多卡因，苯妥英钠的作用相同。 ?随后对稳心颗粒作用机制的研究水平又提高到单细胞的分子水平，应用世界上目前研究这类课题的最先进的技术?全细胞膜片钳技术观察稳心颗粒对细胞膜上离