哮喘的小气道炎症(科内稿)【材料参考】.doc

哮喘的小气道炎症(科内稿)【材料参考】 哮喘时小气道炎症及治疗对策常州市第一人民医院王永清常州市第一人民医院王永清1参考档案小气道的定义1哮喘与小气道炎症2哮喘小气道功能的评估3哮喘小气道炎症的治疗4目录2参考档案小气道的定义3参考档案小气道概念小气道指吸气末内径小于2mm的气道，通常指8-23级，占据了肺容量的98.8%01与大气道（2mm）相比，小气道的横截面和容量大得多02Usmani OS,et al.Annals ofMedicine,xx;44:1461564参考档案小气道是肺气道的主要组成部分1234567891011121314151617181920212223181614121086420径直径(mm)气道分级Small airwaysLarge airwaysWeibel ER.Morphometry ofthe HumanLung.1963.在肺支气管树中，约2/3的气道由小气道所组成小气道包括终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺囊泡气管支气管占肺容量人1%、恒河猴2%、啮齿类11%5参考档案小气道约占总肺容量的98.8%1.Virchow JC.Pneumologiexx;63Suppl2:S96-101.2.Figure adaptedfrom:Weibel ER.Morphometry ofthe HumanLung.196310410310210横断面面积(cm2)气道分级0246810121416202318Small airways容量:4500mLLarge airways容量:50mL气道/肺容量及截面积小气道和大气道比较，明显有更大的容量和更大的表面积6参考档案小气道没有/仅少量软骨支撑，管壁菲薄，用力呼气或平滑肌收缩时易于塌陷支气管分支越多，累积气道横断面面积越大，因此正常小气道的总体阻力很小分支越多，气道直径越小，气流越缓慢，发生阻塞的可能性和程度相应越高小气道的结构和功能特点Virchow JC.Pneumologiexx;63(Suppl2):S96S1017参考档案小气道病变分类小气道指吸气末内径2mm的无软骨支撑的周围细支气管，主要包括细支气管和终末细支气管。 的无软骨支撑的周围细支气管，主要包括细支气管和终末细支气管。 病变分类原发性细支气管疾病（病变主要在细支气管）急性细支气管炎、缩窄性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、呼吸性细支气管炎肺间质性疾病（细支气管明显受累）呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎、脱屑性细支气管炎、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎、肺朗罕细胞性组织细胞增生症、结节病大气道病变累及细支气管支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化Ryu JH,et al.AJRCM,xx;168:1277-928参考档案小气道病变是儿童常见的呼吸道疾病儿童发病率10-20.3%常见病种哮喘急性毛细支气管炎闭塞性支气管炎支气管扩张某些支气管肺先天畸形肺早期播散性肺结核Castro-Rodriguez,et al.AJRCM,1999;159:1891-79参考档案与小气道病变可能相关的哮喘类型?夜间哮喘1,2?重度哮喘3?过敏性哮喘4,5?轻度哮喘6,7?运动后诱发哮喘81.Kraft M,et al.Am JRespir Crit Care Med1996;154:1505-10;2.Kraft M,et al.Am JRespir CritCare Medxx;163:1551-6;3.Int VeenJC,et al.Am JRespir CritCare Med2000;161:1902-1906;4.DAmato G,et al.Eur RespirJxx;20:763-776;5.Zeidler MR,et al.J Allergy Clin Immunolxx;118:1075-1081;6.Wagner EM,et al.Am RevRespir Dis1990;141:584-8;7.Hyde DM,et al.J AllergyClin Immunolxx;124:S72-7;8.Kaminsky DA,et al.Am JRespir CritCare Med1995;152:1784-90.10参考档案较之健康小气道，成人轻度哮喘（LF正常），其外周阻力也显著增加1.Wagner EM,et al.Am RevRespir Dis1990;141:584-8.2.Hyde DM,et al.J AllergyClin Immunolxx;124:S72-7.*p=0.013vs.healthy subjects00.010.020.030.040.050.060.070.08Average peripheralresistance(cm H2O/mL/min)Healthy subjectsPatients withmild asthma*0.0090.06911参考档案FEV1正常的哮喘儿童存在小气道功能异常Keith et al.Pediatric Pulmonology.xx:39:311317一项对2728名哮喘儿童在1999-xx年间进行的24388次肺功能测定进行回顾性分析的研究%人数%预计值大多数哮喘患儿的大多数哮喘患儿的FEV1大于80%预测值，占人群近预测值，占人群近80%仅不到30%患儿的患儿的FEF25-75大于大于80%预测值对于哮喘的检测预测值对于哮喘的检测FEF25-75较FEV1更加敏感FEV1FEF25-7512参考档案干、冷空气显著增加轻度哮喘患者的外周阻力0外周阻力(cm H2O/L/sec)健康人群哮喘患者Pre-challenge Post-challenge Pre-challenge Post-challenge*p0.01vs.healthy subjectsNS:not significantNS0.050.070.090.19*1.Kaminsky DA,et al.Am JRespir CritCare Med1995;152:1784-90.2.Anderson SD,et al.Curr OpinAllergyClin Immunolxx;6:37-42.13参考档案夜间哮喘患者夜间外周阻力增加提示存在小气道病变00.020.040.060.04Non-nocturnalhNocturnal asthma早晨4点检测的外周阻力Kraft M,et al.Am JRespir CritCare Medxx;163:1551-6.Peripheral resistancerelative tocontrols(cm H2O/mL/min)小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因个人推测缓释茶碱、SABA、MK对夜喘的疗效机制*p0.05between thegroups14参考档案微小的气源性过敏原能诱发小气道哮喘1.微小颗粒过敏原足以进入最末梢、最细的小气道；2.进入最细的小气道，可引起小气道阻塞和气道高反应性；Int VeenJC,et al.Am JRespir CritCare Med2000;161:1902-1906.过敏原微粒直径过敏原微粒直径(?m)亚花粉颗粒宠物啮齿动物宠物霉菌蟑螂尘螨亚花粉颗粒破碎的杂草花粉分泌物分泌物,尿液猫/狗的皮屑N/A分泌物排泄物0.54.51511521551053553515参考档案哮喘与小气道炎症16参考档案哮喘小气道观点的改变Hamid Q.Respirationxx;84:411Usmani OS,et al.Annals ofMedicine,xx;44:146156Singer F,et al.Chest,xx;145 (3):492-499?小气道阻力正常时只占不到总气道阻力的10%，曾被称为“隐匿区”，其在哮喘病变中的作用被严重低估过去?小气道阻力正常时只占不到总气道阻力的10%，曾被称为“隐匿区”，其在哮喘病变中的作用被严重低估?小气道阻力正常时只占不到总气道阻力的10%，曾被称为“隐匿区”，其在哮喘病变中的作用被严重低估过去现在?哮喘患者大、小气道连续存在炎症和结构改变，而且小气道的炎症和结构改变是导致气流受限的重要因素哮喘患者大、小气道连续存在炎症和结构改变，而且小气道的炎症和结构改变是导致气流受限的重要因素?小气道阻力相对较小，在出现哮喘临床症状前，已有广泛的气道损伤和严重的气道阻塞小气道阻力相对较小，在出现哮喘临床症状前，已有广泛的气道损伤和严重的气道阻塞?即使轻至罕有症状且肺功能正常的轻度哮喘患儿，亦有即使轻至罕有症状且肺功能正常的轻度哮喘患儿，亦有1/3存在肺泡通气异质性存在肺泡通气异质性?哮喘特征性的气道炎症、气道重塑及哮喘特征性的气道炎症、气道重塑及AHR，在中央气道、远端肺及肺实质均可见，在中央气道、远端肺及肺实质均可见17参考档案正常小气道18参考档案Jenkins HA,et al.Chest.xx;124:32-41.基底膜增厚平滑肌肥大、增生黏液腺肥大基底膜增厚平滑肌肥大、增生黏液腺肥大哮喘中的小气道病变19参考档案哮喘患者大小气道内均有炎性细胞分布A=哮喘组（n=6）C=对照组（n=10）MBP嗜酸性粒细胞标志物EG2活化嗜酸性粒细胞标志物Hamid Q,et al.J AllergyClin Immunol.1997Jul;100 (1):44-51.气道内径2mm肺切除后标本哮喘患者与非哮喘患者相比，中央和远端气道均有显著存在连续炎症浸润肺切除后标本哮喘患者与非哮喘患者相比，中央和远端气道均有显著存在连续炎症浸润20参考档案重度哮喘小气道及肺泡炎性细胞更多！14例重度哮喘患者经支气管肺活检（黑点）或者外科手术活检组织（白点）显示 1、小气道炎症细胞数量明显高于大、中气道 2、气道vs.肺泡组织p=0.008炎症细胞T细胞（CD3阳性），巨噬细胞，肥大细胞，中性粒细胞，EOSBalzar S,et al.Eur RespirJxx;20:254259*p22SmallairwaysLarge airwaysn=16*p0.05vs.small airways哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；1.Contoli Met al.Allergyxx;65:141-151.2.Hamid Q,et al.J AllergyClin Immunol1997;100:44-51.22参考档案哮喘患者小气道阻力显著增加Wagner EM,et al.Am RevRespir Dis1990;141:584588.第一个标志性研究，证实?轻度哮喘患者（肺功能与正常对照无差异）外周气道阻力较正常对照组增加77倍以上?外周气道阻力越高，乙酰甲胆碱诱发时支气管高反应性程度越重P B(cm H2O)有症状的哮喘患者正常对照1/R p(ml/cm H2O-min)哮喘患者左图显示的是流量压力关系图，实心方块为正常对照（n=6），空心方块为有症状的哮喘患者（n=9）。 由图可见，正常对照组气流量增加对气道阻力影响不大，而哮喘患者随气流增加，压力也明显增加。 右图显示的是9名哮喘患者methacholine PD20与外周肺传导的关系。 由图可见哮喘患者肺外周传导性与乙酰胆碱敏感度呈现可疑相关（r=0.383，p=NS)，排除最右边的散点代表的这个患者后显示出明显的相关性（r=0.81,p2次急性发作int VeenJC,et al.Am JRespir CritCare Med.2000;161 (6)1902-626参考档案哮喘小气道功能的评估27参考档案大小气道功能检测方法从肺功能Hyde DM,et al.J AllergyClin Immunolxx;124:S72-7比气道传导率高频阻力中心气道阻力外周气道阻力低频阻力闭合气量28参考档案小气道病变肺功能检查的评价?FEV11很难反映小气道功能障碍的程度?FEF25%-75%可较好评价小气道功能，但变异性大，易受?大气道阻塞和容量变化的影响?FEV33/FVC较FEF25%-75%更灵敏、更稳定、变异性更低?VC（SVC）、RV可反映小气道功能状态?RV/TLC测量早期气道闭合和气流陷闭若slow VC显著大于FVC（用力肺活量），意味着存在气道阻塞29参考档案夜间哮喘外周气道阻力和残气量呈正相关Kraft M,et al.Am JRespir CritCare Med.xxJun;163 (7):1551-6.将三组受试者一起进行分析，发现无论是凌晨4点还是下午4点，外周气道阻力（Rp）和残气量（RV）正相关。 说明外周气道阻力和气流受限程度正相关NA患者的肺泡组织中EOS、M4AM较4PM高；NA仅肺泡EOS（非中央气道）增多与整夜LF下降相关；NA4AM时肺泡CD4高于同时点NNA；且仅肺泡CD4与4AM FEV1相关30参考档案哮喘小气道提前关闭，表现FEF25-75和RV改变1.Virchow JC.Pneumologiexx;63Suppl2:S96-101.2.Figure adaptedfrom:WeibelER.Morphometry ofthe HumanLung.1963小气道提前关闭，使肺泡残余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小气道上皮受压；Normal AirtrappingFVCFVCRVRV31参考档案小气道功能评价方法脉冲振荡肺功能由外部发生器产生矩形电磁脉冲，通过扬声器转换成包含各种频率的机械波，然后施加在受试者的静息呼吸上，连续记录自主呼吸时通过气道的压力与流速，经过计算即可得出各种振荡频率下的测定值。 优点?将信号源与测试对象分离无需患者特殊配合，自然呼吸1-2分钟即可适用范围3岁以上?能区分气道阻力性质及程度?结果形象直观32参考档案IOS:频谱图Resistance RIOS c199833参考档案与肺呼吸生理的关系胸外阻力中心阻力周边阻力中心阻力周边阻力肺阻力VPRXVPVPR5R20X5中心气道阻力总气道阻力周边弹性阻力R534参考档案*p0.05vs.健康组R5-R20哮喘患者显著高于正常人群Nakajima N,et al.Allergol Int.xxMar;60 (1)53-9.35参考档案方法检测项目评价方法检测项目评价单次呼吸N2洗脱试验（SWBT） （1）dN2(相斜率)外周气道通气的不均一性 （2）RV（余气量）间接检测哮喘患者小气道病变多次呼吸N2洗脱试验（MBWT） （1）Sacin肺泡通气不均一指标 （2）Scond传导性通气不均一指标识别引起通气不均一性的小气道病变部位与FeNO检测的气道炎症无关小气道功能评价方法N2洗脱试验36参考档案050100150xx5030002468101214161820哮喘控制问卷(ACQ)评分dN2(%预计值)P=0.003dN2小气道病变越严重，哮喘控制越差Bourdin A,et al.Allergy.xxJan;61 (1)85-9.All plethysmographicvalues,except totallung capacity(TLC),differentiated asthmaticpatients fromcontrols.The CC/TLC124(117-148)vs117(112-123),P=0.04and dN2110(99-190)vs94(75-111),P=0.02were increased in asthma.The dN2was significantlyincreasedinpatients withfrequent exacerbations100(83-105)vs195(141-212),P=0.0005.A correlationwas obtainedbetween dN2and recentasthma control(rho:0.62;P=0.003),number ofexacerbations(rho:0.71,P=0.0008),and RV/TLC(rho:0.49,P=0.026).37参考档案哮喘儿童存在S acin、S condScond、Sacin均经潮气量校正Keen C,et al.Respir Med,xx;105:1476-8438参考档案Sacin(L-1)Scond(L-1)1000xx004005006007008009001000100xx004005000%预测%预测急性发作稳定型急性发作稳定型Scond传导性通气异质性指数Sacin腺泡（远端气道）通气异质性指数S acin、S cond与成人哮喘急性发作相关Thompson BR,et al.J AllergyClin Immunol.xxMay;131 (5):1322-8.18哮喘急性发作患者19例稳定型哮喘患者39参考档案目前常用小气道功能性评估Contoli M,et al.Allergyxx;65:141-51.van denBerge,et al.Chestxx;139 (2):412-2340参考档案目前常用小气道生物性评估Contoli M,et al.Allergyxx;65:141-51.van denBerge,et al.Chestxx;139 (2):412-2341参考档案C alvNO评估小气道病变可了解哮喘是否控制支气管NO(ppb)051015202530020406080100120哮喘控制测试（ACT）r=0.15p=0.18肺泡NO(ppb)051015202530-5051015202530哮喘控制测试(ACT)r=0.24p=0.03r=0.24p=0.03哮喘控制水平与支气管或肺泡呼出NO浓度之间关系；同时也证实了即使最轻型的哮喘，也存在外周气道的异常Scichilone N,et al.J AllergyClinImmunolxx;131 (6):1513-7.42参考档案小气道病变的CT表现?细支气管壁增厚、树芽征、空气潴留、马赛克征?HRCT是显示小气道病变的最佳、无创的影像学检查方法由终末细支气管和肺泡腔内病变形成的小结节影与分支细线影构成的酷似春天的树枝发芽状，称由终末细支气管和肺泡腔内病变形成的小结节影与分支细线影构成的酷似春天的树枝发芽状，称“树芽征”（tree-in-bud）CT表现多在肺外围支气管末梢呈2-4mm大小结节与树枝状的高密度影。 43参考档案小气道病变的CT表现气体储留引起的马赛克灌注小气道病变引起两侧肺的马赛克灌注马赛克灌注（Mosaic perfusion）在HRCT上，由于气道疾病或肺血管性疾病引起相邻的肺区血液灌注上的差别而出现的不均匀肺密度区，称马赛克/镶嵌性灌注。 在HRCT上，由于气道疾病或肺血管性疾病引起相邻的肺区血液灌注上的差别而出现的不均匀肺密度区，称马赛克/镶嵌性灌注。 常见于造成局部气体滞留或肺实质通气不良疾病中44参考档案HRCT用于检测小气道疾病何玲,等.中国中西医结合影像学杂志.xx;8 (4):309-312。 Verschakelen JASemin RespirCritCareMed.xxOct;24 (5):473-88HRCT有较好的空间分辨力和密度分辨力，可反映肺部小于200-300m的解剖学上的细节，接近于观察支气管的7-9级细支气管，可观察到细小的不能被肺功能检查方法检出的小气道的形态学改变45参考档案空气潴留(PI)20.54%FEV170%预期值FEV1/FVC0.59RV249%空气潴留(PI)0.1%FEV183%预期值FEV1/FVC0.87RV135%HRCT,高分辨率计算机断层扫描;PI,像素指数;FEV1,第一秒用力呼气量;FVC,用力肺活量;RV,残气量哮喘患者小气道阻塞空气潴留Jain N,et al.Pediatr Pulmonol.xx;40 (3):211-218.46参考档案经纤维支气管镜活检经支气管肺活检(有创技术)可直接获得小气道生物性评估(炎症和重塑)ASM气道平滑肌Halwani R,et al.Curr OpinPharmacolxx;10 (3):236-45.47参考档案气道粘液高分泌影响肺功能数据源于丹麦哥本哈根的一项研究，入选30-79岁女性5354名，男性4081名慢性粘液高分泌与FEV1的下降和再入院风险密切相关Reference:Vestbo J,Vestbo J,et al.AJRCCM.1996,153:1530-53548参考档案哮喘小气道炎症的治疗49参考档案ICS哮喘小气道炎症的治疗LTRA50参考档案肺功能正常的哮喘患者，ICS后症状评分患者有小气道的症状，虽然不符合哮喘的诊断标准，无论在用药第4或第8周，均得益于莫米松的吸入治疗Virchow JC.Pneumologiexx;63Suppl2:S96-101早晚症状评分51参考档案吸入装置不同，产生ICS的颗粒大小不同药物配方吸入装置MMAD（m）丙酸氟替卡松（FP）DPI5.4pMDI HFA混悬液2.4丙酸氟替卡松和沙美特罗pMDI HFA混悬液2.7二丙酸倍氯米松（BDP）pMDI HFA溶液1.1二丙酸倍氯米松和福莫特罗（BDP/Form）DPI1.5pMDI HFA溶液1.5布地奈德（BUD）DPI（Turbuhaler）4.0NEB（雾化）2-6糠酸莫米松DPI3.7氟尼缩松pMDI HFA溶液1.2环索奈德（CIC）pMDI HFA溶液1.1DPIDry PowderInhalation干粉吸入剂，pMDIPressured metered-dose inhaler压力定量吸入剂，HFAhydrofluoroalkane氢氟烷烃NEBnebulizer气雾剂，MMADmass medianaerodynamic diameter总空气动力学中位数直径Usmani OS.Curr OpinPulm Med.xxJan;21 (1):55-67小颗粒气雾剂定义为MMAD2m52参考档案重度气道阻塞对吸入药物肺部分布的影响哮喘患者吸入放射标记的气雾剂后在肺部的分布，气道阻塞导致药物在小气道的分布减少哮喘患者吸入放射标记的气雾剂后在肺部的分布，气道阻塞导致药物在小气道的分布减少无气道阻塞FEV1183%predicted83%predicted?放射标记的均匀分布显示出良好的肺边缘放射标记的均匀分布显示出良好的肺边缘,表明在小气道分布良好表明在小气道分布良好有气道阻塞FEV1136%predicted36%predicted?放射标记的不均匀分布仅突出显示了大气道的高摄取区放射标记的不均匀分布仅突出显示了大气道的高摄取区Laube BLet al.Am RevRespir Dis.1986May;133 (5):740-3.53参考档案婴幼儿在哭闹时吸入不足Crying8个月女婴哮喘哭闹时通气扫描图肺沉积率为个月女婴哮喘哭闹时通气扫描图肺沉积率为4.0%.Sleeping11岁女婴哮喘睡眠时通气扫描图肺沉积率为岁女婴哮喘睡眠时通气扫描图肺沉积率为21.9%54参考档案细颗粒的ICS更易于进入远端肺组织Virchow JC.Pneumologiexx;63Suppl2:S96-10155参考档案ICS不能有效降低肺泡NO水平n=10n=11p=0.034p=0.002肺泡NO水平和远端肺部炎症相关水平和远端肺部炎症相关难治性哮喘的患者给予双倍剂量ICS1个月或口服激素2周，肺泡NO水平两组基线值口服激素组为7.9ppb vs双倍ICS组7.5ppb（p=0.65），口服激素组用药后为3.6ppb，与基线值有显著差异（p=0.002），而双倍ICS组用药后与基线值无显著差异（p=0.62），口服激素组用药后较双倍ICS组有显著差异（p=0.034）Berry M,et al.Eur RespirJxx;25:986-991.56参考档案ICS哮喘小气道炎症的治疗LTRAOCS57参考档案白三烯受体在远端肺有表达Evans J,et al.Clin ExpAllergy Revxx;1:142-458参考档案MK:对气道杯状细胞的作用Handerson WR,AJRCCM,xx;173:718-2859参考档案孟鲁司特对小鼠哮喘模型气道结构影响Shin IS,Intern Immunopharmaco,xx;17:867-7360参考档案LTRA及代谢物可削弱小气道的收缩Mechiche H,et al.Clin ExpA llergyxx;33:887-894无孟鲁司特孟鲁司特加入孟鲁司特代谢物M5加入孟鲁司特代谢物M6LTC 4、LTD4和LTE4统称为半胱氨酰白三烯（cysLTs）。 上图四条曲线为离体试验中小气道受到乙酰胆碱激发后产生的半胱氨酰白三烯的浓度-效应曲线Log M.图为小气道收缩的浓度-效应曲线。 在乙酰胆碱激发人离体支气管后，可以观察到加入孟鲁司特或孟鲁司特的代谢物后，相同浓度的白三烯引起的小气道收缩的效应显著降低61参考档案19例1860岁轻度哮喘患者，基线平均FEV1为82%孟鲁司特10mg qd，安慰剂对照，每阶段4周治疗期,2周洗脱期评价指标比气道传导率（sGaw）、残气容积（RV）、1秒用力呼气容积（FEV1）等LTRA改善轻度哮喘患者的远端肺功能一项双盲、安慰剂对照、交叉研究Kraft M,et al.Chestxx;130;1726-3262参考档案LTRA改善轻度哮喘患者的小气道功能Kraft M,et al.Chestxx;130;1726-32RV%预计值较基线的变化p=0.05p=0.006sGaw较基线变化（L/s/cm H2O/L）安慰剂孟鲁司特63参考档案BLbaseline，AM清晨。 左图纵坐标使用孟鲁斯特后和基线相比，清晨胸闷症状的改变量。 右图纵坐标使用孟鲁斯特后和基线相比，清晨喘息症状改变量。 横坐标使用孟鲁斯特后和基线相比，残气量的改变量。 RV的改善和哮喘症状改善相关，孟鲁司特治疗后残气量改善的越多，哮喘患者胸闷喘息等症状缓解越明显Kraft M,et al.Chestxx;130;1726-32RV的改善和哮喘症状改善相关r=0.55,p=0.04r=0.64,p=0.00864参考档案LTRA改善中重度哮喘患者的远端肺功能38位中-重度哮喘患者分两组治疗24周一组是沙美特罗/氟替卡松（SFC），另一组是沙美特罗/氟替卡松+孟鲁司特（SFC+M）研究指标通过HRCT影像分析和生理研究来评估小气道功能一项随机、双盲、平行研究Nakaji H,et al.Ann AllergyAsthma Immunol.xxMar;110 (3):198-203.e3.65参考档案Nakaji H,et al.Ann AllergyAsthma Immunol.xxMar;110 (3):198-203.e3.RV/TLC变化（%）p=0.02SFC+M vsSFC；