莫西沙星合成工艺(很重要).doc

年第 卷第 期化工生产与技术 !研究与开发莫西沙星的合成翟 红 常 瑜 相会明 宋广慧（太原理工大学化学工程与技术学院，太原 ）摘要 采用硼鳌合物法，以 环丙基 ， 二氟 甲氧基 氧代 ， 二氢 喹啉羧酸乙酯和（，）， 二氮杂双环壬烷为原料合成莫西沙星，对影响收率的主要因素进行了考察，合成鳌合物的最佳工艺条件为：反应温度 ，反应时间 ，收率 ；合成莫西沙星的最佳条件：乙腈作溶剂、三乙胺作缚酸剂，鳌合物与（，）， 二氮杂双环壬烷的物质的量的比为 ：，反应时间为 ，产物收率 。该方法反应条件温和，操作和后处理相对简单，收率较高。关键词 莫西沙星；亲核取代；硼鳌合物；合成中图分类号 文献标识码 文章编号 （）莫西沙星是德国拜耳公司推出的产品，属于第 代喹诺酮类药物，具有广谱的抗菌活性。化学名为 环丙基 氟 甲氧基 （， ， 二氮杂双环壬 基） 氧代 ， 二氢 喹啉羧酸盐酸盐，商品名为拜复乐（）。合成莫西沙星的最后 步是母核 位与支链（，） ， 二氮杂双环 壬烷发生亲核取代反应，该反应中存在 与 的竞争取代；此外，母核 位甲氧基的强推电子效应降低了 的离去活性，因而不易发生亲核取代反应。因此降低 位电子云密度在该步反应的作用至关重要。本研究根据合成加替沙星的方法 ，以 环丙基 ， 二氟 甲氧基 氧代 ， 二氢 喹啉羧酸乙酯（以下简称喹啉羧酸乙酯）为原料，采用先将母核与硼酸乙酯（）鳌合得到鳌合物再与支链亲核取代的方法合成了莫西沙星，并确定了最佳工艺条件。 实验部分 主要仪器和药品仪器。 型电动搅拌器， （）型循环水式真空泵， 旋片式真空泵， 型双目显微熔点测定仪， 元素分析仪， 傅立叶变换红外光谱仪， 型核磁共振波谱仪。基金项目：山西省教委资助项目（）收稿日期： ；修回日期： 药品。喹啉羧酸乙酯，硼酸，乙酸酐（），无水乙醇，喹啉羧酸乙酯，三乙胺，乙腈，石油醚，氢氧化钠，乙酸（），乙醇，均为分析纯；（，） ， 二氮杂双环壬烷，自制。 合成步骤合成路线如下反应式： （） ，!翟红等 莫西沙星的合成研究与开发 红外光谱分析鳌合物。（），谱图见图 。波数， （ 伸缩振动）， （ 伸缩振动）， （ 伸缩振动）， （ 伸缩振动）， （ 伸缩振动）， 。（）（） 的合成。在干燥的 反应瓶中加 入 硼 酸 （ ） 和 （），加人少量催化剂氯化锌，充分搅拌，升温至 加热回流 ，水浴冷却至 左右，备用。（） 环丙基 ， 二氟 甲氧基 ， 二氢 氧代喹啉 羧酸 ， 二醋酸合硼酯 （以下简称鳌合物）的合成。在上述制得的 （） 的反应器中加入 （ ） 环丙基 ， 二氟 甲氧基 ， 二氢 氧代喹啉基 羧酸乙酯，升温至 反应 ；反应完毕，减压蒸去溶剂；冷却至室温，加入水充分洗涤，过滤，水洗 次，干燥得橙黄色固体 ，收率为 。元素分析结果为（质量分数 ， 理 论 值实 测 值 ）：（）， （），（），（），（，），（，）。（）莫西沙星的合成。取（）中制备的鳌合物 （ ）溶于 乙腈，加入 三乙胺， （ ）（，） ， 二氮杂双环壬烷，回流 ，减压蒸干；残余物加 石油醚，研磨固化，得黄色固体；滤饼用适量石油醚洗后溶于质量分数为 的 溶液 ，于 搅拌 ，降至室温后过滤；滤液用质量分数为 的 水溶液调至 ，过滤；滤饼用质量分数为 的 溶解，过滤；滤液用质量分数为 的 水溶液调至 ，过滤；滤饼依次用适量水和乙醇洗，干燥得淡黄色固体 ，收率为 。元素分 析 结 果 为 （质 量 分 数 ， 理 论 值 实 测值）：（，）， （），（）， （），（）。 产物的鉴定 熔点测得鳌合物熔点为 （文献为 ）；莫西沙星熔点为 （文献为 ）。 旋光度测得莫西沙星的比旋光度 为 （ ，）。文献 为 （ ，）。（ 伸缩振动）， ， （ 伸缩振动）， （苯环 伸缩振动）。 图 鳌合物的红外图谱莫西沙星。（），谱图见图 。波数， （环丙基 伸缩振动）， ， （ 伸缩振动）， （ 伸缩振动）， （位 伸缩振动）， ， （ 伸缩振动）， （ 伸缩振动）， （伸缩振动）， （苯环 弯曲振动）。图 莫西沙星的红外图谱 核磁共振光谱分析鳌合物。 （）：（，）， （，）， （，），（， ， ，），（，）。莫西沙星。 （）：（，环丙基的 个 ），（， 位侧链中的 位 个 ）， ， ， 位侧链中的位 ）， （， 位侧链中的 波数 （ 位侧链 伸缩振动）， 位， （ 年第 卷第 期化工生产与技术 位 ）， （，）， 和 ， ），环丙基叔碳， 位侧链中的 位 个 及 位叔碳）， （，），（，）。 结果与讨论 鳌合物的合成 鳌合剂的选择为了寻找合适的鳌合剂，分别采用氟硼酸（），苯氧基硼（）和 （） 做鳌合剂进行实验，结果表明 （） 是较好的螯合剂。因为 毒性大，对玻璃容器有强腐蚀作用，不利于工业化生产。（） 性能良好，虽不腐蚀设备，但难以合成，提高了生产成本，也不适合工业化生产。而选用 （） 作螯合剂避免了设备的腐蚀问题，且 （） 的制备方法简单方便，反应条件温和，制得的产品收率稳定、质量好，适合工业化生产。故实验选用 （） 作螯合剂。 反应时间对产物收率的影响反应时间与产物收率的关系见表 。表 反应时间对产物收率的影响表 溶剂对产物收率的影响由表 中数据可知，乙腈是较佳的反应溶剂。甲醇作溶剂时，可溶解鳌合物，致使产物收率偏低；而二氯甲烷作溶剂时，可作为亲核试剂对鳌合物发起进攻，导致副产物的生成，降低了目标产物的收率，故应选乙腈作为溶剂。 回流时间对产物收率的影响回流时间对产物收率的影响见表 。表 回流时间对产物收率的影响由表 可知，产物收率随着时间增加而增加，当反应达 后，反应完全，收率不再增加，所以回流时间应选 。 缚酸剂对产物收率的影响选用不同缚酸剂对产物收率进行了考察，结果见表 。表 缚酸剂对产物收率的影响由表 可知，随着反应时间的增加，反应收率增大，但超过 后，收率基本保持不变。因为反应速度随着反应时间加快，收率也随着增加，当时间达 后，反应完全，收率保持不变，所以应选 较好。 反应温度对产物收率的影响不改变其他任何条件，只改变温度，考察反应温度对反应的影响，见表 。表 反应温度对产物收率的影响从表 可知，随温度的上升，产物收率逐渐提高，当到 后，收率随温度的上升而降低。这是由于在相同的反应时间内随温度的上升，反应速度加快，反应更加充分，但当温度大于 时，部分鳌合物分解，收率随之下降。故反应温度应控制在 。 莫西沙星的合成 溶剂对产物收率的影响选用不同溶剂对产物收率进行了考察，结果见表 。从表 数据可知，三乙胺作为缚酸剂时收率最高。在莫西沙星的合成过程中，缚酸剂先夺取（，）， 二氮杂双环 壬烷中吡咯环 上的 原子，二异丙基二乙胺的体积大，不易夺 ，导致收率较三乙胺的小；而由于碳酸钾是无机碱，反应物无法与缚酸剂充分接触，反应不完全，收率低，所以缚酸剂选三乙胺较佳。 原料配比对产物收率的影响一般地，原料配比（鳌合物与支链的物质的量的比）是合成反应的关键因素。原料配比对产物收率的影响见表 。表 原料配比对产物收率的影响从表 中的数据可知，产物收率随着原料配比的增大而增大，但超过 ： 时收率下降，故应选择： 为宜。（下转第 页）（ ， 年第 卷第 期化工生产与技术 华月明，胡望明 分子筛催化合成乙撑胺化学世界，： ： ， 白义国，陈立功双官能团醇类化合物催化胺化反应的研究进展化学进展，： ， ， ：， 常， 谢洛德催化剂及生产胺的方法：中国， ， ， ， ， ，： 弗劳恩克朗， 埃弗斯， 梅尔德，等生产亚乙基胺类的方法：中国， ， ： ， ， ， ： ， ， ， ：，： ， ， ： ， ： ， ， ： ： ， ：， ， ， ， ： ， ： ， ， ， ， ： ， ， ， ， ： ， 梅尔德， 沃夫 德林， 古索芬，等用于醇、酮和醛的胺化催化剂：中国， 白义国，李阳，陈立功正辛醇的催化胺化反应铜基催化剂的研究精细化工，（）： ， ： ， 许越催化剂设计与制备工艺北京：化学工业出版社，!（上接第 页） 结论（）采用先鳌合再缩合的方法合成了莫西沙星，反应条件温和，操作和后处理相对简单，收率较高。（）对影响鳌合物合成的主要因素，如鳌合剂种类、反应时间、反应温度进行了考察，得出最佳工艺条件：硼酸酐作螯合剂， 环丙基 ， 二氟 甲氧基 氧代 ， 二氢 喹啉羧酸酯在 的条件下，反应 ，产物收率。（）对影响莫西沙星合成的主要因素进行了考察，得出了最佳工艺条件：乙腈作溶剂、三乙胺作缚酸剂，鳌合物与（，） ， 二氮杂双环壬烷的物质的量的比为 ：，反应时间为 ，收率达到。参考文献 ， ， ， ， ： ， ， ， ， ： ， ， ， ， ， ， ： ， ， ， （， ， ，）（ ） ， ： ， ， ， ， （） ： ， 杨世柱几种硼配合物的合成及其光谱性质华南师范大学学报，（）， ，（） ， ， ， （ ， ， ； ， ， ） ： ， ， ， ， ， ： ； ； ， ， ， （ ， ， ） ： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ： ； ； ， （ ） （ ， ） ： ， （） ； ， ， ， ， ， ， ： ； ； ， ， ， （ ， ， ） ： ， ， ， （，） ，