结直肠癌的辅助化疗（201704）课件

结直肠癌的辅助化疗 陈功中山大学肿瘤医院结直肠科2011 04 讲座提纲 结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗 适应证用什么做辅助化疗 药物和方案辅助化疗应该何时用 用多久 时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用 讲座提纲 结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗 适应证用什么做辅助化疗 药物和方案辅助化疗应该何时用 用多久 时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用 结肠癌辅助化疗的历史简介 1960s开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 辅助化疗进入5 FU时代1990术后辅助化疗 5 FU LV或lev 优于单纯手术19985 FU LV优于5 FU lev Lev不是必须19985 FU LV 6个月 12个月1998LV 高剂量 低剂量 但副作用增加1998每周方案疗效 每月方案2001FU化疗获益 老年人 年轻人20025 FU用法 输注安全性优于推注 疗效相当 辅助化疗进入后5 FU时代 伊立替康 奥沙利铂 卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究 讲座提纲 结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗 适应证用什么做辅助化疗 药物和方案辅助化疗应该何时用 用多久 时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用 哪些患者群体需要辅助化疗 适应证 SEERdatabase O ConnellJetal JNatlCancerInst2004 96 1420 5 USNationalCancerDatabase GreeneFetal AnnSurg2002 236 416 21 5 FU为基础的辅助化疗延长了 期结肠癌的DFS 1 IMPACTInvestigators Lancet1995 345 939 442 WolmarkNetal C 03 JClinOncol1993 11 1879 873 QUASARGroup Lancet2000 355 1588 964 Andr Tetal JClinOncol2003 21 2896 903 3年DFS 观察1 5 FU 大剂量LV Mayo 2 5 FU l低剂量LV Mayo 3 LV5FU24 期结肠癌 6月5 FU LV Mayo 1 辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关 Cilletal JClinOncol2004 22 1801 辅助化疗适应证 期化疗的争议 5年OS 78 对75 HR0 91 95 CI 0 77 1 09 美国SEER数据库 期结肠癌疗效资料 Schrag etal AdjuvantchemotherapyuseforMedicarebeneficiarieswithstageIIcoloncancer JClinOncol 2002 20 3999 4005 辅助化疗适应证 期化疗的争议 Moerteletal JClinOncol1995 2 IMPACTB2Investigators JClinOncol19993 Bensonetal JClinOncol2004 4 Mamounasetal JClinOncol1999 5 Taaletal BrJCancer2001 6 Meta analysisgroup JClinOncol20047 Gilletal JClinOncol2004 8 GrayRG ProcAmSocClinOncol2004 23 246 期结肠癌的化疗获益 有争议 2004年ASCO推荐14个试验 3732例单纯手术 1806辅助化疗 1926不含QUASAR试验 期化疗无明显获益 Benson etal JCO200422 3408 39 QUASAR试验 QUASARCollaborativeGroup Lancet2007 370 2020 29 QUASAR试验 13 QUASARCollaborativeGroup Lancet2007 370 2020 29 QUASAR试验 OS3 6 95 CI1 0 6 0 死亡风险降低20 HR0 82 95 CI0 70 0 95 p 0 008 QUASARCollaborativeGroup Lancet2007 370 2020 29 ACCENT数据 AdjuvantColonCancerEndpoints 18个随机 期试验10个单纯手术对照1978 1999年入组20898例含QUASAR试验 Sargentetal JCO 2009 27 872 7 ACCENT数据 8年OS FU为基础的辅助化疗vs单纯手术 期 5 4 期 10 3 Sargentetal JCO 2009 27 872 7 总之 支持 期肠癌辅助化疗的证据越来越多 总体而言 辅助化疗的总体获益不超过5 需要与患者沟通治疗的获益和风险 目前不应该争议 期该不该化疗 而是应该来探讨 期中那些亚群能从化疗中获益 而另一些不能 高危患者的界定 高危 化疗疗效预测指标的研究 MMR MismatchRepair 辅助化疗适应证 期化疗的争议 II期结肠癌患者 一个异质群体 部分复发转移风险高 占已诊断结肠癌患者的28 25 30 的II期在5年内复发疾病谱广1IIA T3 N0 M0IIB T4 N0 M05年无病生存期 DFS 2IIA 65 73 IIB 51 60 1 AJCCCancerStagingManual20022 Gilletal JClinOncol2004 高危患者生存差异大 Hak MienQuah etal ASCRS2008 51 503 507 1 00 80 60 40 20 0 StageII 3 8 高危 期 化疗获益 MOSAIC试验5年DFS Years FOLFOX4 LV5FU2 StageII 83 7 vs79 9 HR 0 84 p 0 258StageIII 66 4 vs58 9 HR 0 78 p 0 005高危II期 82 3 vs74 6 HR 0 72 7 7 Andr etal JCO200927 3109 16 0 1 2 3 4 5 6 StageIII 7 5 高危II期 是否应辅助治疗 辅助化疗可以令部分高危患者获益T4肿瘤组织学分级差 3 4级的病灶 脉管或神经浸润肿瘤周围淋巴结受累肠梗阻局部穿孔手术切缘阳性或不确定切除的淋巴结数量不足 12 术前CEA升高 MOSAIC是迄今为止唯一一个按 高危因素 分层的辅助化疗RCT高危 期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近 期无高危因素的 期不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益 期辅助化疗疗效预测指标 MMR MMR mismatchrepair 错配修复 dMMR MSI H MLH1或MSH2缺失 pMMR MSS MSI L或正常的蛋白表达 辅助化疗疗效预测指标 MismatchRepair MMR ImaiandYamamoto Carcinogenesis2008Umetani AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal ModernPathology 2006 19 1414 1420 dMMR MSI H MLH1或MSH2缺失pMMR MSS MSI L 正常的蛋白表达 MSI 5 FU辅助化疗疗效预测指标 h MSI MSSL MSI Ribicetal NEJM 2003 349 247 57 MSI 5 FU有伤害 MSS 5 FU能获益 MMR 预测结肠癌辅助疗效的指标 Sargent etal ASCO2008 dMMR MSI H MLH1或MSH2缺失 pMMR MSS MSI L或正常的蛋白表达 MMR 预测结肠癌辅助疗效的指标 经治的 N 512 未治的 N 515 MMR状态下的DFS Sargent etal ASCO2008 MMR 预测结肠癌辅助疗效的指标 dMMR状态分层的DFS 期 N 102 N 63 Sargent etal ASCO2008 MMR 预测结肠癌辅助疗效的指标 pMMR状态分层的DFS 期 N 428 N 434 Sargent etal ASCO2008 Joveretal EUJCANCER 2009 45 365 373 Sargent etal ASCO2008 MMR 预测结肠癌辅助疗效的指标 结论 MMR缺失 dMMR 是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效dMMR的患者不能从5 FU单药化疗中获益 期化疗后DFS更差 临床建议 拟行5 FU LV或卡陪他滨单药化疗的 期患者 均应检测MMR 如属于dMMR 则不应给予上述治疗 2010版NCCN指南推荐 化疗适应证 NCCN指南的推荐 期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证 只要患者没有化疗的禁忌症 均应推荐化疗 化疗适应证 NCCN指南的推荐 期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助化疗 化疗适应证 期的风险评估 讲座提纲 结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗 适应证用什么做辅助化疗 药物和方案辅助化疗应该何时用 用多久 时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用 结直肠癌化疗的有效药物和方案 基础药物及方案 过去的标准 药物 5 FU LV方案 5 FU LV Mayo 5 FU LV RosswellPark 新型药物及化疗方案5 FU LV 输注伊立替康奥沙利铂卡培他滨 结肠癌新型辅助化疗方案的研究 主要研究终点 DFS优效性次要终点 安全性 OS化疗均为期24周 奥沙利铂方案的研究 MOSAIC和NSABPC 07 FOLFOX4 LV5FU2 R 例结肠癌N 2246R0切除术后 FLOX 5 FU LV RoswellPark R 例结肠癌N 2492R0切除术后 Andr etal NEJM2004Wolmarketal ASCO2005 AbstractLBA3500 MOSAIC NSABPC 07 无瘤生存 deGramontASCO 07 MOSAIC NSABPC 07 WolmarkASCO 08 死亡风险降低15 总生存 deGramontASCO 07 p 0 06HR 0 85 0 72 1 01 FLOXFULV 1 2 5 3 4 6 7 MOSAIC NSABPC 07 deGramontASCO 07 WolmarkASCO 08 Saltzetal JCO20072 VanCutsemetal JCO2009 3 Ychouetal AnnOncol2009 NR notreported 联合伊立替康的方案 均无生存获益 结肠癌辅助化疗的联合方案 DFS优势 首要研究终点 DFS的等效性 推注5 FU LV5 FU425mg m2 LV20mg m2d1 5q4w Xeloda1250mg m2bidd1 14q3w Dukes C患者术后 8周 ScheithauerWetal AnnOncol2003 14 1735 43 n 1004 n 983 随机 卡培他滨方案的研究 X ACT TwelvesC etal ASCOGI2008 Abstract274 012345678 年 1 00 80 60 4 HR 0 88 95 CI0 77 1 01 p 0 0682 卡培他滨 n 1004 5 FU LV n 983 5 年DFS 60 856 7 5 年OS 71 468 4 HR 0 86 95 CI0 74 1 01 p 0 0600 年 012345678 1 00 80 60 4 X ACT结果 卡培他滨疗效有优于5 FU LV的趋势 4 1 3 1 HRand95 CI 0 0212 0 4 0 6 0 8 1 2 0 2 因素 p 值 年龄 vs 65岁 0 6043 性别 女vs男 0 0005 基线CEA vs 正常值上限 0 0001 区域淋巴结状态 PN1vsPN0 PN2 PNx 0 0001 手术到随机化时间 天 0 4166 总体疗效 Xelodavs5 FU LV 欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势 XelodaSPC X ACT多元分析 Xeloda具有更优的DFS HRand95 CI 0 0203 0 4 0 6 0 8 1 0 2 年龄 vs 65岁 0 0238 性别 女vs男 0 0018 基线CEA vs 正常值上限 0 0001 区域淋巴结状态 PN1vsPN0 PN2 PNx 0 0001 手术到随机化时间 天 0 2418 总体疗效 Xelodavs5 FU LV Twelvesetal ASCOGI2008 欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势 因素 p 值 2 XelodaSPC X ACT多元分析 Xeloda具有更优的OS 卡培他滨方案的研究 XELOXA NO16968 辅助化疗中使用XELOX的理念 Xeloda疗效至少等于甚至优于5 FU LV1FOLFOX在III期疾病的辅助化疗疗效优于5 FU LV2 3XELOX对晚期疾病的疗效与FOLFOX相当4 5 1 Twelvesetal ASCOGI2008 2 Cassidyetal ASCOGI20083 Rothenbergetal AnnOncol2008 4 Andreetal JCO2009 5 Wolmarketal ASCO2008 因此 开展XELOX用于辅助化疗的研究合乎逻辑 Xeloda Oxaliplatin 肿瘤模型提示优越的协同作用 对照XelodaOxaliplatinXELOX 1 药物治疗后的时间 肿瘤移植物体积 cm3 10510 50 1 Cassidyetal JCO2004 11 21 31 41 51 p 0 05vs两个单药治疗组 未曾接受放化疗III期结肠癌术后 8周N 1886 主要研究终点 DFS的优效性次要终点 RFS OS 耐受性 n 944 n 942 RANDOMISATION 推注5 FU LV 6月 MayoClinic n 664 或RoswellPark n 278 XELOX 6月 Xeloda1000mg m2bidd1 14oxaliplatin130mg m2d1q3w8周期 XELOX辅助化疗 NO16968 XELOXA Schmolletal JCO2007Halleretal ESMO ECCO2009 16968试验达到主要终点 XELOX具有更优的DFS HR 0 80 95 CI 0 69 0 93 p 0 0045 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 2 3 4 5 6 年 ITT人群 Halleretal ESMO ECCO2009 XELOX 5 FU LV XELOX带来的生存获益得到维持并岁时间推移而增加 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 2 3 4 5 6 年 3年DFS改善 4 5 XELOX 5 FU LV 3 年DFS ITT人群 Halleretal ESMO ECCO2009 70 9 68 4 66 5 62 3 4 年DFS 4DFS改善 6 1 5 年DFS 59 8 66 1 5年DFS改善 6 3 16968 XELOX具有更优OS的趋势 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 2 3 4 5 6 XELOX 5 FU LV 5年OS改善 3 4 HR 0 87 95 CI 0 72 1 05 p 0 1486 年 77 6 5 年OS 74 2 ITT人群 Halleretal ESMO ECCO2009 年 MOSAIC与XELOXA III期疾病OS的交叉对比 ITT人群 1 Halleretal ESMO ECCO20092 Andr etal JCO2009 年 中位随访 57 0月 中位随访 81 9月ITT人群 MOSAIC与XELOXA III期疾病OS的交叉对比 1 Halleretal ESMO ECCO20092 Andr etal JCO2009 与5 FU LV相比 XELOX显著改善DFS和RFS与5 FU LV相比 有更优OS的趋势临床试验交叉对比结果表明XELOX与FOLFOX具有相似的DFS和OS获益XELOX已经成为III期结肠癌辅助治疗的一种新的 甚至是标准方案 2011版NCCN指南推荐XELOX用于 期结肠癌术后辅助化疗 XELOX 结肠癌辅助化疗的新标准 FOLFOX 首选 FLOX 1类 XELOX 2A类 XELOX 结肠癌辅助化疗的新标准 结肠癌辅助化疗的安全性问题 5 FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱 持续静脉输注较推注给药毒性明显减少 尤其是口腔炎 腹泻和骨髓毒性 但会增加HFS 口服给药安全性与持续输注相当 结肠癌辅助化疗的安全性问题 联合化疗毒性 单药化疗尽量避免毒性的叠加 交叉比较 未报道 结肠癌辅助化疗的安全性 3种含奥沙利铂方案的毒性比较 结肠癌辅助化疗 NCCN推荐的常用方案 2010版推荐不再使用FOLFOX4 而用mFOLFOX6替代 不再使用Mayo方案 增加sLV5FU2 2011版已经推荐XELOX鉴于经济原因 口服UFT FT 207仍可作为我国部分地区的选择 结肠癌辅助化疗的常用方案 讲座提纲 结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗 适应证用什么做辅助化疗 药物和方案辅助化疗应该何时用 用多久 时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用 辅助化疗的时机及疗程 术后辅助化疗的时机 绝大多数的临床试验规定在术后6 7周内开始化疗不要超过8周瑞典临床试验提示8周才开始AT的 期结肠癌生存与单纯观察组相似 预后不良1英国SAFFA ShortAdjuvantFluorouracilandFolinicAcidStudy 试验结果也类2辅助化疗的疗程 目前推荐的标准疗程是为期6个月的辅助化疗接受新辅助治疗者围手术期总疗程推荐为期6个月 如直肠癌术前新辅助CRT 可切除转移瘤新辅助化疗等 缩短疗程的AT可增加依从性 减少毒性 但对疗效的影响尚不清楚SAFFA 3个月的5 FUPVI疗效与6个月推注5 FU LV相当4个月可能是底线 中大肿瘤医院资料3 1 Glimelius etal EurJCancer2003 1 2 Chau etal AnnOncol2005 16 3 邱妙珍 徐瑞华等 癌症 2009 28 07 讲座提纲 结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗 适应证用什么做辅助化疗 药物和方案辅助化疗应该何时用 用多久 时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用 直肠癌辅助化疗问题 术前治疗优势耐受性好 毒性小显著增加局部进展期直肠癌的局控率 减少局部复发如考虑同期放化疗时 均应选择术前而不是术后术前同期放化疗的标准化疗仍然是氟尿嘧啶单药 5 FU或卡培他滨 含奥沙利铂的方案值得研究 改善OS 术后化疗 等同于结肠癌 接受术前治疗者可缩短疗程围手术期治疗总疗程为期6个月 讲座提纲 结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗 适应证用什么做辅助化疗 药物和方案辅助化疗应该何时用 用多久 时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用 老年人的辅助化疗 mCRC 老年人的疗效Folprecht JCO2008 N 2 692 22 70岁 4个含伊立替康化疗方案的试验结果表明70以上老年人与年轻人对含伊立替康的辅助化疗疗效和毒性相似Goldberg JCO2006 N 3 472 22 70岁 4个含奥沙利铂化疗方案的试验老年人与年轻人的疗效相似 毒性也无明显增加 Folprecht etal JClinOncol2008 26 1443 51Goldberg etal JClinOncol2006 24 4085 91 辅助化疗 老年人的疗效Sargent NEJM2001 N 3 351 15 70岁 7个试验 5 FU Lev LVvs单纯手术结果 年龄与疗效间无明显关系 老年人的辅助化疗 Sargent etal NEJM 2001 345 1091 7 老年人的辅助化疗 JacksonMcCleary etal ASCO2009 Ab 4010 ACCENT数据6个试验 12 669例 17 70岁辅助治疗新方案vs5 FU LV 老年人辅助化疗 ACCENT结果 ACCENT 可能的原因 MOSAIC 不同年龄患者的DFS MOSAIC最终结果FOLFOX4vs LV5FU2的疗效优势并未在年龄 65岁的患者身上体现 Andr etal JClinOncol2009 27 3109 3116 NO16968基于年龄的DFS亚组分析 ITT人群 Haller etal ASCOGI2010 NO16968基于年龄的OS亚组分析 ITT人群 Haller etal ASCOGI2010 16968与ACCENT分析的比较 值 1奥沙利铂治疗组获益vs 5 FU LV 奥沙利铂治疗方案数据 Haller etal ASCOGI2010 老年人辅助化疗 16968结论 XELOX的治疗优势在年龄 65和 70岁的患者中保持不变 尽管缩减治疗时间和降低剂量强度 XELOX有效性在符合入组条件的老年亚组中依然得到证实 这些发现明显不同于MOSAIC研究和ACCENT分析中的发现 尚不能确定是否是FOLFOX方案或oxaliplatin特有的 原因还有待探究 现在的分析结果支持XELOX治疗III期结肠癌患者 单独的年龄因素不应影响医生做出临床治疗决定 2010ASCOMOSAIC 70岁亚组分析 Tournigand etal ASCO2010Ab3522 MOSAIC 70岁亚组分析 Tournigand etal ASCO2010Ab3522 MOSAIC 70岁亚组分析 Tournigand etal ASCO2010Ab3522 MOSAIC 70岁亚组分析 Tournigand etal ASCO2010Ab3522 MOSAIC 70岁亚组分析 Tournigand etal ASCO2010Ab3522 MOSAIC 70岁亚组分析结论 Tournigand etal ASCO2010Ab3522 NO16968 2010ASCO更新DFS Haller etal ASCO2010Ab3521 NO16968 2010ASCO更新OS Haller etal ASCO2010Ab3521 NO16968 2010ASCO更新RFS Haller etal ASCO2010Ab3521 ACCENT NO16968比较 2010ASCO更新 Haller etal ASCO2010Ab3521 NO16968 2010ASCO更新安全性 Haller etal ASCO2010Ab3521 NO16968 2010ASCO更新结论 Haller etal ASCO2010Ab3521 老年人辅助化疗 小结 在为老年患者选择辅助化疗方案时 虽然年龄不一定作为一个限制因素 但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注 只有不明显增加毒性 不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益 不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂 但在老年患者中其化疗配伍 即是使用FOLFOX还是使用XELOX 确实值得商榷 新型口服氟尿嘧啶制剂 如卡陪他滨 可能因为较好的耐受性和安全性 从而更好的保证了疗效 需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题 讲座提纲 结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗 适应证用什么做辅助化疗 药物和方案辅助化疗应该何时用 用多久 时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用 靶向治疗 正在进行的辅助化疗试验 目前尚无证据支持在辅助化疗中使用靶向药物 NO147 Cetuximab在 期结肠癌AT中的价值 Alberts etal ASCO2010Ab 3507 NO147 Cetuximab在 期结肠癌AT中的价值 Alberts etal ASCO2010Ab 3507 NO147 Cetuximab在 期结肠癌AT中的价值 Alberts etal ASCO2010Ab 3507 NO147 Cetuximab在 期结肠癌AT中的价值 Alberts etal ASCO2010Ab 3507 NO147 Cetuximab在 期结肠癌AT中的价值 Alberts etal ASCO2010Ab 3507 抗EGFR治疗在AT中的价值 错误的标靶 早期肿瘤的生物学特性不同于晚期疾病 Cetuximab对微转移病灶的作用机制和活性也许不同于 期疾病 CRC细胞转移过程中存在EMT 上皮间质迁