章拟胆碱药7章抗胆碱酯酶药2010年课件

第六章胆碱受体激动药 2 目的要求 掌握 毛果芸香碱的药理作用 临床应用 不良反应 一 分类 1 M N胆碱受体激动药 如乙酰胆碱2 M胆碱受体激动药 如毛果芸香碱3 N胆碱受体激动药 如烟碱 第一节M胆碱受体激动药 4 脂溶性差 不易通过血脑屏障化学性质不稳定 遇水易分解 药理学研究的工具药 乙酰胆碱 acetylcholine ACh 5 药理作用 ACh可直接激动M受体和N受体 产生M样作用和N样作用 1 M 毒蕈碱 样作用 静脉注射小剂量ACh即可激动M受体 产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用 6 1心血管系统1 血管扩张作用全身血管扩张血压短暂下降 伴反射性心率加快 机制 1 激动血管内皮细胞M3受体 NO释放 舒张血管2 激动交感神经末梢突触前膜M受体 AD能神经末梢NA释放 血管扩张 7 乙酰胆碱对猫血压的影响A 小剂量 2 g ACh引起血压下降 B 大剂量 50 g ACh除引起血压下降外 还产生心动过缓 图中未标出 C 给阿托品 2mg 后 再给同剂量ACh 对血压无影响 D 仍给阿托品 更大剂量ACh引起血压升高 心动过速 8 2 减慢心率 负性频率 ACh能使窦房结舒张期自动除机缓延 复级化电流增加 动作电位达阈值的时程延长 心率减慢3 减慢房室结和普肯野纤维传导 负性传导 4 减弱心肌收缩力 负性肌力 5 缩短心房不应期 9 2 胃肠道胃肠道兴奋 收缩幅度 张力增加 胃肠道蠕动加快 分泌增加 产生恶心 呕吐 腹痛 腹泻等症状 3 泌尿道 泌尿道平滑肌兴奋 膀胱逼尿肌收缩 括约肌松弛 促进膀胱排空 10 4 其他作用 腺体受副交感神经支配的所有腺体包括泪腺 气管和支气管腺体 唾液腺 消化道腺体和汗腺分泌增加 11 2 眼瞳孔括约肌收缩 瞳孔缩小 眼压降低 睫状肌收缩 调节痉挛 3 中枢虽然中枢神经系统有M与N胆碱受体的分布 但ACh不易透过血脑屏障 静脉注射ACh不产生明显的中枢作用 兴奋Nn N1受体 受体 产生与兴奋全部植物神经节相似的效应 即节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经将同时兴奋 其结果将非常复杂 在各系统和器官取决于神经支配的优劣势 2 N 烟碱 样作用 大剂量 13 1 胃肠道 膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势 2 心肌和小血管以去甲肾上腺素占优势 3 兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞的N1受体 肾上腺素释放 14 大剂量ACh作用下 N1受体兴奋的结果是胃肠道 膀胱等器官平滑肌兴奋 腺体分泌增加 小血管收缩 血压升高 兴奋Nm N2受体 受体 骨骼肌收缩 卡巴可 carbachol 又称氨甲酰胆碱carbamylcholine 药理作用与ACh相似 不易被AChE水解 作用持久 体内作用广泛 选择性较差 副作用较多 很少全身给药 可用于局部滴眼以治疗青光眼 药理作用 选择性的激动M胆碱受体 对眼睛和腺体的作用尤为明显 对心血管无明显作用 二 生物碱类 毛果芸香碱 匹鲁卡品 Pilocarpine 17 1 对眼睛的作用 重点 难点 1 缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体 使虹膜括约肌收缩 瞳孔缩小 18 2 降低眼内压房水产生及回流 缩瞳虹膜向中央拉紧前房角间隙开大房水易于流入巩膜静脉窦眼内压降低 晶状体 睫状肌 后房 悬韧带 前房 巩膜静脉窦 19 睫状肌悬韧带 晶状体 睫状肌M受体兴奋 兴奋睫状肌 睫状肌向瞳孔中心方向收缩 悬韧带放松 晶状体变凸 适于看近物 调节痉挛 3 调节痉挛 什么叫调节 20 2 对腺体作用分泌增加 汗腺和唾液腺明显 3 平滑肌1 兴奋肠平滑肌 使其收缩张力和蠕动频率都增加 2 支气管平滑肌兴奋 可诱发哮喘 3 使子宫 膀胱 胆囊及胆道平滑肌的兴奋性增加 21 临床应用 1 青光眼 首选特点 作用快 温和 短暂 刺激性小 渗透性好 青光眼 是常见的眼科疾病 特征 进行性视神经乳头凹陷及视力减退 伴眼内压增高症状 严重可致失明 22 闭角型 充血性青光眼 由前房角狭窄引起眼内压增高 如急性或慢性充血性青光眼 开角型 单纯性青光眼 由于小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化 使房水回流障碍 引起眼内压升高 青光眼分类 23 闭角型青光眼 疗效较好用药后前房角间隙扩大 房水回流通畅 眼内压迅速降低 开角型青光眼 有一定疗效睫状肌收缩与牵拉 小梁网结构发生改变 间隙开大 增加房水流出 眼内压降低 药物治疗 24 2 虹膜炎与扩瞳药交替使用 防止虹膜与晶状体粘连 3 阿托品中毒及口干燥 25 不良反应 眼科局部用药无明显不良反应 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状 可用阿托品对抗 注意 滴眼时压迫眼内眦 防止药液吸收产生副作用 26 烟碱 Nicotine 尼古丁 对N1和N2受体及中枢神经系统均有作用 小剂量激动受体 大剂量阻断受体 对人具有急性和慢性毒性作用 无临床应用价值 三 N胆碱受体激动药 了解 27 第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 28 易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性和临床应用 常用易逆性抗胆碱酯酶药特性 碘解磷定的药理作用及临床应用 了解 了解胆碱酯酶的生物化学特征 了解难逆性抗胆碱酯酶药中毒机制 中毒表现及中毒防治原则 29 胆碱酯酶 AchE 乙酰胆碱酯酶 真性 AchE 主要存在于胆碱能神经突触后膜上 也存在于胆碱能神经元和红细胞内 水解Ach速度快 丁酰胆碱酯酶 假性 BchE 主要存在于各型角质细胞 血浆及肝脏中 水解甲酰胆碱及丁酰胆碱 水解Ach能力弱 30 AchE分子表面有两个能于Ach结合的部位 即带负电荷的阴离子部位和酯解部位 结合 形成Ach AchE复合物酯解 释放出胆碱 形成乙酰化AchE水解 乙酰化胆碱酯酶迅速分解成乙酸和胆碱酯酶 胆碱酯酶恢复活性 第二节抗胆碱酯酶药 33 与AchE的亲和力比Ach大 与AChE结合牢固 使AChE活性抑制 水解Ach减慢 Ach堆积 产生持久拟胆碱作用 根据与酶结合形成复合物后水解的难易 分为 易逆性AchE抑制剂 与AChE的结合呈可逆性 故作用较温和 新斯的明难逆性AchE抑制剂 与AChE以共价键结合 使酶难恢复活性 故作用强而持久 产生毒性作用 有机磷酸酯类 抗胆碱酯酶药 34 易逆性抗胆碱酯酶药 易逆性抗AchE药 抑制AChE Ach N样作用 M样作用 骨骼肌 平滑肌 腺体 心血管 35 药理作用 骨骼肌神经肌肉接头作用最强 抑制AchE 直接激动对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强 对心血管 腺体 眼 支气管平滑肌作用较弱 36 临床应用 重症肌无力 新斯的明 吡斯的明 安贝氯铵腹气胀和尿潴留 新斯的明青光眼 毒扁豆碱解毒 非去极化型肌松药新斯的明 加兰他敏阿托品毒扁豆碱阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease 加兰他敏 37 不易透过BBB 不易通过角膜 对中枢和眼的作用很小口服吸收少而不规则 口服剂量明显大于注射量 常用药物 新斯的明Neostigmine 38 药理作用 1 对骨骼肌的兴奋作用最强2 对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强 3 对心血管 腺体 眼和支气管平滑肌的作用较弱 39 兴奋骨骼肌的机制 1 通过抑制胆碱酯酶活性 而发挥ACh样作用 2 直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2受体 3 促进运动神经末梢释放ACh 41 与胆碱受体激动药机制的比较 当胆碱能神经损伤时 神经末梢不再释放ACh 此时新斯的明不产生疗效 而M胆碱受体激动药仍能发挥作用 新斯的明又称为间接拟胆碱药 临床应用 1 重症肌无力 一般采用口服 病情严重或情况紧急时可皮下或肌内注射 如疗效不够满意 应加用免疫抑制药 如硫巯嘌呤 糖皮质激素等 43 44 2 手后腹气胀及尿潴留 兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌 促进排气和排尿 3 阵发性室上性心动过速在压迫眼球或颈动脉窦无效时 可用新斯的明 4 竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解救 不良反应 副作用小 过量可使运动终板处过多的ACh堆积 导致持久去极化 加重神经肌肉传递功能障碍 使肌无力症状加重 引起 胆碱能危象 表现为 恶心 呕吐 腹痛 肌肉颤动等 此时应停用新斯的明 用阿托品对抗M样作用 46 禁忌 禁用于机械性肠梗阻 尿路梗塞 支气管哮喘患者等 47 吡斯的明 pyridostigmine 1 叔胺类2 作用较新斯的明弱 副作用少 作用持久3 用于重症肌无力 术后腹气胀和尿潴留 48 毒扁豆碱 依色林eserine 1 水溶液不稳定 易破坏2 叔胺类化合物 易被粘膜吸收3 易通过血脑屏障 对中枢兴奋 大剂量抑制 中毒时可引起呼吸麻痹而死亡4 选择性差 主要局部用