乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗课件

乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗 主要内容 简介肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证据肝硬化患者联合治疗策略 乙肝病毒感染现状 20亿乙肝病毒感染患者3 5亿乙肝病毒携带者75 的患者来自亚洲25 40 的CHB患者进展至LC或HCC MastEE etal MMWRRecommRep 2006 55 1 33 CusterB etal JClinGastroenterol 2004 38 10suppl S158 S168 HBV的发病率 全球统计数据 急性感染 慢性感染 肝硬化 死亡 5 10 的慢性乙肝病毒感染者1 肝衰竭 失代偿 30 的慢性乙肝患者2 90 的受感染的儿童发展为慢性肝病 5 免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病 肝硬化的患者中 23 的患者在5年内进展到失代偿期1 肝癌 HCC 肝移植 1 FattovichGetal Hepatology1995 21 1 77 822 IkedaKetal JHepatol1998 28 6 930 8 HBV感染自然史 肝硬化组织学改变 骆抗先 肝脏 2007 12 1 54 55 1例慢性乙型肝炎间歇性炎症活动后急性发作 初检时仅G1S0 A 4年半后已时前期肝硬化 B 病变活跃进展的活动性肝硬化 终末期肝硬化 活动性肝硬化的早期发生 肝组织由小结节组成 纤维间隔中由大量炎性细胞浸润 融合性坏死区残留许多肝细胞形成的花结 大量胆小管反应 广范围的融合性坏死 残留的肝细胞嗜酸性 纤维塌陷和纤维化 肝细胞形成胆管花结 箭头可见肝细胞移行 终末期肝病的精确生存率 2项关于终末期肝病精确生存率的临床研究美国研究 慢性乙肝病毒感染的患者1N 379 n 130例肝硬化患者评估了肝硬化患者的5年生存率 55 vs86 与慢性活动性肝炎相比欧洲研究 HBsAg 阳性的肝硬化患者2N 98 n 21例患者为失代偿性肝硬化评估了失代偿性肝硬化患者的5年生存率 14 vs84 与代偿性肝硬化相比 Weissbergetal AnnInternMed 1984 101 613 DeJonghetal Gastroenterology 1992 103 1630 DeJonghetal Gastroenterology 1992 103 1630 HBV相关性肝硬化生存率与肝功能代偿与否的相关性 生存率 代偿性 n 77 失代偿性 n 21 年 乙肝肝硬化患者的临床治疗目标 代偿期肝硬化 延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化 通过抑制病毒复制 改善肝功能 以延缓或减少肝移植的需求 中国乙型肝炎防治指南2005年 抗病毒治疗 抑制HBV病毒复制 减少肝细胞坏死性炎症 改善或维持现有肝功能 HBV相关性肝硬化的管理 干扰素1991 抗病毒药物的出现 慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展 血清学 HBVDNA PCR HBVDNA 杂交法 聚乙二醇干扰素2005 替比夫定2006 拉米夫定1998 阿德福韦2002 恩替卡韦2005 实验室检测方法的发展 HBVDNA 实时PCR 替诺福韦2008 口服抗病毒治疗的 新时代 现有的口服抗病毒药物 LVD ETC LdT Clevudine ETV 环戊烷 烯 ZeffixSummaryofProductCharacteristics SPC SebivoSPC BaracludeSPC HepseraSPC VireadSPC L 核苷 无环磷酸盐化合物 肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证据 拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者 治疗后累计生存率显著提高 4006试验证实拉米夫定可延缓肝硬化进展 3年内贺普丁组仅7 8 34 436 出现疾病进展 安慰剂组则17 7 38 215 P 0 001 出现疾病进展 贺普丁治疗使出现疾病进展 的风险概率降低了55 LiawYF LeungN GuanRetal LiverInt2005 25 472 489 LiawYF SungJJY ChowWC etal NEnglJMed2004 351 1521 31 17 7 7 8 疾病进展 Child Pugh评分增加 2分 BSP 肾功能不全 胃或食管静脉曲张破裂出血 发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡 4006试验3年数据证实 拉米夫定显著降低肝癌发生率 3年贺普丁组3 9 17 436 发生HCC 安慰剂组则7 4 16 215 P 0 047 发生HCC 使HCC发生风险概率降低了51 LiawYF LeungN GuanRetal LiverInt2005 25 472 489 LiawYF SungJJY ChowWC etal NEnglJMed2004 351 1521 31 7 4 3 9 4006试验随访10年数据证实 组织学明显改善 显著延缓疾病进展 所有患者入选时肝组织学显示 Ishak纤维化评分 4随访结束时 16例患者接受了第二次肝组织学检查12例 75 达到组织学改善3例 18 8 肝纤维化完全逆转 谢青等 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效 NUCB4006试验随访研究 2009 3例患者纤维化完全逆转 治疗前随访末 谢青等 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效 NUCB4006试验随访研究 2010 HE染色 网状纤维染色 Ishak评分 5分到0分 长的纤维间隔 炎症细胞浸润 重度界面性肝炎 正常肝组织 无纤维组织增生 400610年随访血清转换率结果 谢青等 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效 NUCB4006试验随访研究 2009 发生耐药后的挽救治疗患者依然获得很好的临床益处 27例患者中 共有11例 40 7 发生病毒学突破或检测到LAM相关变异5例加用ADV 5例换用ADV 1例换用ETV与无变异患者相比 临床转归无显著差异 仅针对基线HBeAg阳性者 仅针对接受2次肝组织学检查者 谢青等 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效 NUCB4006试验随访研究 2009 4006研究10年随访数据小结 400627例10年随访研究数据证实拉米夫定长期治疗明显改善组织学拉米夫定长期治疗血清转换率高拉米夫定10年单药治疗的耐药率为40 左右 即使发生耐药 在挽救治疗后依然获得很好的临床转归 4006研究10年随访数据的启示 基于拉米夫定的长期治疗 长达10年 可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变 并获得持续的病毒学应答基于拉米夫定的长期治疗 长达10年 的安全性是可靠的为设计进一步的干预策略 如早期加药 长期稳定控制HBVDNA 以获得更佳预后奠定基础 阿德福韦酯治疗的组织学改变 第4和第5年vs基线 Hadziyannisetal AASLD2005 ADV治疗后 与基线相比 第4和第5年坏死性纤维化Knodell评分中位值分别降低了4 5分和5 0分 Ishak纤维化评分中位值均降低了1 0 50 的患者桥样纤维化和肝硬化的情况在第5年得到改善 4年和5年队列研究中Ishak纤维化评分 Hadziyannisetal AASLD2005 Abstract72492 0 20 40 60 80 0 1 2 3 4 5 ADV治疗年数 Ishak纤维化评分下降 1分病人的比例 患者 17 24 71 P 005 12 22 55 Cochran Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 1名病人同时接受拉米夫定治疗 ETV治疗的患者肝活检显示纤维化得到改善 ChangTT etal HepatolInt2009 3 116 AbstractPE119 andposterpresentationatAPASL2009 Photomicrograph Patient51135 reproducedwiththekindpermissionofZachGoodman AFIP USA Massontrichome染色 蓝色 瘢痕组织 Stage6 Stage6 Stage2 基线 第48周 第268周 肝硬化患者联合治疗策略 2001 2005 2007 2004 2006 2008 2003 APASL7 AASLD9 Keeffe指南10 APASL11 Keeffe指南8 Keeffe指南5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 NIH13 2009 EASL12 1 APASLworkingparty JGastroenterolHepatol2000 15 825 841 2 LokAS150 104 110 14 中华肝脏病杂志 2000年第8卷第6期 15 中华传染病杂志2005 25 中国指南15 西安方案14 10年来乙肝治疗共识发展历程 乙肝肝硬化抗病毒治疗指征的共识与分歧 Anna S F Loketal Hepatology Vol 50 No 3 2009 1 36EuropeanAssociationforthestudyoftheliver JounalofHepatology50 2009 1 16Yun FanLiaw 2008APASLguildelineforHBVmanagement 肝硬化抗病毒治疗的策略 长期治疗1快速 强效抑制病毒1预防耐药发生1安全性好 患者耐受2 1EASL2APASL 4006研究结果支持对肝硬化患者采取更加积极的抗病毒策略 第一阶段 单药治疗 耐药后换药第二阶段 单药治疗 耐药后联合第三阶段 优化治疗或者初始联合治疗 耐药后联合 HBVDNA logcp ml ADV10mg daily Months ALTlevels150402527252223252026 LLQ LAM100mg daily LamperticoPetal Hepatology2005 42 1414 9 andGastroenterology2007 133 1445 51 肝硬化患者数 106例 73 1 中位随访时间 42个月 范围12 76 2 TaqManreal timePCR法 LLQ 1 5logcopies ml 3 HBVDNA较治疗期间最低值升高 1log 每3个月检测一次 4 INNOLiPAV2检测rtN236T和rtA181V变异 5 与rtA181A混合的病毒群 治疗年 1 病毒学应答12345 n 145 n 134 n 125 n 109 n 72 HBVDNA 35copies ml 2 86 61 94 70 100 79 96 88 64 89 ADV基因型耐药 4 00000病毒学突破 3 00000rtA181T 5 1 0 7 1 0 9 1 1 3 00 LAM耐药患者加用阿德福韦治疗5年 耐药率为0 89 患者能重获持续病毒学应答 Lampertico AASLD2008abstract906 86 HBeAg 73 肝硬化 联合治疗节点前移 HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 0 20 40 60 80 100 LAM ADVforLAM R临床耐药 LAM ADVforLAM R基因耐药 20 30 LAMmono 100 patientswithHBVDNA 3 3logcp ml 67 LamperticoPetal EASL2006 JHepatol2006 44 Suppl S38 Abstract85 N 124 0 20 40 60 80 100 19 5年累计失代偿发生率 N 35 0 N 28 p 0 001 联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率 HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 LamperticoPetal EASL2006 JHepatol2006 44 Suppl S38 Abstract85 LAM ADVforLAM R基因耐药 LAM ADVforLAM R临床耐药 初始联合治疗的完全应答率可能更高 155 49 119 29 94 15 完全应答率定义为 HBVDNA 12IU mLLAM ADV联合治疗组和ETV组中分别有34 37 的肝硬化患者入选 病例数 197 56 CareyI etal AASLD2009 Abstract417 肝硬化患者中 LAM ADV初始联合治疗较LAM单药治疗效果更加明显 YangYD APSAL2010 初始联合治疗 提高代偿性肝硬化患者HBVDNA阴转率 H Pan AASLD 2008 Abstract N 288 联合治疗的时机选择 Santantonioetal 2002 积极主动 PCR hybridization ALT HBVDNA 病毒学突破 临床耐药 突破 病毒学 生化学 6 12 months ALT 被动处理 国际指南对联合治疗的推荐 EASL 2009对于肝硬化患者 使用拉米夫定治疗时 需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦AASLD 2009失代偿肝硬化患者 初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯 但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒 EuropeanAssociationforthestudyoftheliver JounalofHepatology50 2009 1 16 联合治疗方案的选择策略探讨 普通慢乙肝 优化治疗方案 失代偿性肝硬化 初始联合治疗方案 代偿性肝硬化 优化治疗方案 初始联合治疗方案 根据病情程度选择治疗方案 临床诊断 LAM ADV联合治疗安全性循证医学证据 1 CareyI etal AASLD2009 Abstract417 2 LiHZ etc JClinHepatol 2009 12 4 265 2673 PanHY