药物化学之外周神经12幻灯片

2020 3 3 1 复习第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs 镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药镇痛药中枢兴奋药 2020 3 3 2 异戊巴比妥Amobarbital 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 2020 3 3 3 反合成分析 在合成设计中运用逆向思维来设计合成路线方法 切断 反合成分析中合理切割分子的一种手段 合成基元 反合成分析过程中 通过切断得到的 人为的 概念性的 不稳定的 甚至不存在的分子片段或结构信息 2020 3 3 4 地西泮 2020 3 3 5 吗啡的结构特点 部分氢化菲 9 13连接成哌啶环 4 5 醚 3 酚羟基 6 醇羟基 7 8双键 17 N 甲基 2020 3 3 6 吗啡可供结构修饰的部位 1 3位 6位的羟基 烷基化 酰基化 氧化 2 17位的N原子 烷基化 酰基化 氧化 季铵化 3 7 8位双键 氢化 加成 4 14位活泼氢 羟化 5 4 5位环氧键 开环 6 10位活泼氢 卤代 2020 3 3 7 镇痛药化学结构三个共同特点 1 分子中具有一个平坦的苯环 2 有一个叔N 在生理pH环境电离为季铵正离子 3 椅式构象的哌啶环4位以a键与苯环相连 且N与苯环共平面 哌啶环的乙撑基则凸起于平面前方 2020 3 3 8 哌替定 相当于MorphineA D环类似物 1 甲基 4 苯基 4 哌啶甲酸乙酯盐酸盐 2020 3 3 9 可可碱Theobromine3 7 二甲基黄嘌呤 茶碱Theophylline1 3 二甲基黄嘌呤 咖啡因1 3 7 三甲基黄嘌呤 第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs传入神经传出神经 外周神经系统 2020 3 3 11 本章内容 拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 循环系统 组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药 2020 3 3 12 中枢神经系统 交感神经 副交感神经 运动神经 外周神经系统 2020 3 3 13 与受体结合降解 乙酰胆碱的作用 躯体神经 交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质 2020 3 3 14 问题 乙酰胆碱的特点有哪些 作用迅猛 生理活性很高 专特性不强 脂溶性不大 不易透过血脑屏障 极易被胆碱酯酶水解 2020 3 3 15 乙酰胆碱不适合药用 结构不稳定 2020 3 3 16 M受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三章外周神经系统药物第一节拟胆碱药 2020 3 3 17 一 M受体激动剂muscarinicreceptoragonists M受体的结构及功能M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂 2020 3 3 18 乙酰胆碱受体的分类 M受体 M1 M2 M3 M4 M5N受体 N1 N2 2020 3 3 19 M受体的结构 G蛋白偶联受体 人类M1受体演绎序列 2020 3 3 20 ACh与M1受体相互作用模式俯视图 M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区 与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区 与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区 2020 3 3 21 M受体激动剂的临床应用 M样作用 引起心肌收缩力减弱 心率减慢 消化道 呼吸道及其他脏器平滑肌收缩 动脉血管平滑肌松弛 血管舒张 但大剂量又可使静脉血管收缩 腺体分泌增加 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨 尿潴留 降低眼内压 治疗青光眼 治疗阿尔茨海默症 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用 可用于止痛 2020 3 3 22 M受体激动剂的诞生 乙酰胆碱不适合药用对其进行结构改造 2020 3 3 23 Ach结构分析 1 兼有乙酸酯和季铵结构 亲脂部分小 易水合而溶于水 易水解 2 酶 乙酰胆碱酯酶 AchE 的催化而水解 2020 3 3 24 提高稳定性 1 在酯的近旁引入甲基 增加空间位阻 2 以氨甲酸酯代替乙酸酯 通过氨基供e效应使酯羰基极性降低 以延缓水解 Ex 氯贝胆碱 P61 2020 3 3 25 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱BethanecholChloride 2 Aminocarbonyl oxy N N N trimethyl 1 propanaminiumchloride 2020 3 3 26 结构特点 稳定性 1 P 共轭效应 2 CH3空间位阻效应 性状 极易溶于水 水溶液稳定可高温消毒 2020 3 3 27 Bethanechol的手性 S 异构体的活性大大高于R 异构体 Cl 氯贝胆碱的合成 2020 3 3 29 胆碱酯类M受体激动剂 2020 3 3 30 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定 2020 3 3 31 生物碱类M受体激动剂 2020 3 3 32 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱Pilocarpine叔胺类化合物 但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式 2020 3 3 33 Pilocarpine的稳定性 2020 3 3 34 Pilocarpine的衍生药物 前药 生物利用度 化学稳定性 氨甲酸酯类似物 长效 2020 3 3 35 选择性M受体亚型激动剂 西维美林Cevimeline M1 M3 2000年上市 口腔干燥症呫诺美林Xanomeline M1 阿尔茨海默病 2020 3 3 36 二 乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可 难 逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂 2020 3 3 37 乙酰胆碱的生物合成及降解 2020 3 3 38 ACh的生物合成 贮存 释放和摄取 2020 3 3 39 乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子 其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷 其催化三联体的构成 Ser His Glu 与通常丝氨酸蛋白酶 Ser His Asp 有所不同 AChE活性中心位于谷底 由三个主要区域组成 酯解部位阴离子部位疏水性区域 2020 3 3 40 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 2020 3 3 41 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh AChE可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙酰化酶的水解 游离酶 2020 3 3 42 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 2020 3 3 43 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类 毒扁豆碱季铵类 溴新斯的明叔胺类 盐酸多奈哌齐其他类 2020 3 3 44 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明NeostigmineBromide3 Dimethylamino carbonyl oxy N N N trimethyl benzenaminiumbromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留 2020 3 3 45 NeostigmineBromide的结构特点 2020 3 3 46 NeostigmineBromide的发现 2020 3 3 47 NeostigmineBromide的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3 羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性 2020 3 3 48 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 2020 3 3 49 溴新斯的明的合成 2020 3 3 50 溴新斯的明的合成路线 2020 3 3 51 NeostigmineBromide同型药物 溴新斯的明NeostigmineBromide 溴吡斯的明PyridostigmineBromide 苄吡溴铵BenzpyriniumBromide 地美溴铵DemecariumBromide 2020 3 3 52 非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药 他克林Tacrine 多奈哌齐Donepezil 卡巴拉汀Rivastigmine 2020 3 3 53 非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药 加兰他敏Galantamine 石杉碱甲HuperzineA 美曲膦酯Metrifonate 敌敌畏Dichlorvos DDVP 2020 3 3 54 第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs M受体拮抗剂N受体拮抗剂 2020 3 3 55 一 M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 呈现抑制腺体 唾液腺 汗腺 胃液 分泌 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用 临床用于治疗消化性溃疡 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂 2020 3 3 56 1 茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 2020 3 3 57 硫酸阿托品AtropineSulphate 托品 莨菪醇 托品酸 莨菪酸 酯 稳定性代谢鉴别反应 2020 3 3 58 理化性质 1 酯键 碱性条件下易水解 2 阿托品碱性较强 水溶液能使酚酞变红 3 Vitali显色反应 莨菪酸特有反应 P66 4 与硫酸 重铬酸钾加热 水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛 苦杏仁异臭 5 可与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应 2020 3 3 59 阿托品的立体化学 天然 S 托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化 故Atropine为外消旋体 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8 50倍 毒性更大所以临床用更安全 也更易制备的外消旋体 2020 3 3 60 茄科生物碱类中枢作用 氧桥 羟基 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 2020 3 3 61 Atropine的半合成类似物 2020 3 3 62 Scopolamine的半合成类似物 支气管胃肠道 2020 3 3 63 2 合成M受体拮抗剂 药效基本结构 氨基乙醇酯酰基上的大基团 阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式 2020 3 3 64 合成M受体拮抗剂的构效关系 1 R1 R2为较大的疏水性基团 如环烃 杂环等 2 R3为OH CH2OH时可与受体形成氢键 R3也可为H 3 多数X为酯键 但不是必须 4 N为季铵盐或叔胺 与受体负离子部位结合 5 n在2 4之间 n 2最佳 6 R4 R5以甲基 乙基或异丙基等较小的烷基为好 也可形成杂环 2020 3 3 65 格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵 2020 3 3 66 溴丙胺太林PropanthelineBromide Propantheline中枢副作用小 外周抗M胆碱作用与Atropine类似 及弱的神经节阻断作用 特点是对胃肠道平滑肌有选择性 主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗 2020 3 3 67 3 M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平Pirenzepine 替仑西平Telenzepine M1 M4 胃及十二指肠溃疡 慢性阻塞性支气管炎 2020 3 3 68 M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕Otenzepad 喜巴辛Himbacine M2 窦性心动过缓 心传导阻滞 2020 3 3 69 M受体亚型选择性拮抗剂 索非那新Solifenacin 达非那新Darifenacin M3 尿频 尿失禁 2020 3 3 70 二 N受体拮抗剂nicotinicreceptorantagonists N受体的结构及功能神经节阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体 阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 现多被其他降压药取代 神经肌肉阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 导致骨骼肌松弛 临床用作麻醉辅助药 2020 3 3 71 N受体的结构 N受体本身既是受体 又是离子通道 神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型 骨骼肌为N2受体 由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道 随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区 M1 M4 第二跨膜区M2在通道内壁表面 2020 3 3 72 N受体5个亚基及其跨膜结构 2020 3 3 73 乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制 在每个 亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点 当乙酰胆碱与这两个位点结合后 离子通道发生变构 从关闭状态变为开放状态 产生Na Ca2 内流 K 外流 使细胞膜去极化 从而发挥相应功能 2020 3 3 74 神经肌肉阻断剂neuromuscularblockingagents 去极化型 depolarizing 肌松药与N2受体结合并激动受体 使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化 阻断神经冲动的传递 导致骨骼肌松弛 非去极化型 nondepolarizing 肌松药和乙酰胆碱竞争 与N2受体结合 因无内在活性 不能激活受体 但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用 使骨骼肌松弛 因此又称为竞争性肌松药 可给予抗胆碱酯酶药逆转 2020 3 3 75 氯筒箭毒碱TubocurarineChloride 化学结构属双 1 苄基四氢异喹啉类 为单季铵结构 另一氮原子为叔胺盐 临床上第一个非去极化型肌松药 作用较强 但毒副作用大 已少用 现制成注射液用于腹部外科手术 2020 3 3 76 氯筒箭毒碱TubocurarineChloride 有两个手性中心 a和b 有活性的右旋体a为S 构型 b为R 构型 a和b上的各一个氢原子互呈反式 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向 整个分子呈折叠构象 甲基化得到的双季铵结构 作用强于单季铵9倍 两个季铵氮原子间隔10 12个碳原子是活性必需的 2020 3 3 77 生物碱类N受体拮抗剂的优化 目的 保持或强化活性 降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10 12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理 加速药物代谢 2020 3 3 78 生物碱类N受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体 在季铵氮原子的 位上引入吸电子的酯基 苯磺阿曲库铵 2020 3 3 79 苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate 避免了对肝 肾代谢的依赖性 解决了其它神经肌肉阻断剂应