复泰奥 礼来 (2).doc

复泰奥说明书【通用名】特立帕肽注射液【商品名】复泰奥【英文名】FORSTEO【成份】复泰奥主要成分为特立帕肽，辅料：冰醋酸、醋酸钠(无水)、甘露醇、间甲酚(2.4-3.3mg/mL)、盐酸、氢氧化钠、注射用水，可能加入盐酸和/或氢氧化钠调节pH值。【性状】特立帕肽注射液为无色澄明液体。【适应症】复泰奥适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。本品可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。【用法用量】复泰奥推荐剂量为每日皮下注射20微克，注射部位应选择大腿或腹部。应指导患者使用正确的注射方法。患者也可参阅复泰奥所附的使用手册来正确的使用注射笔。复泰奥总共治疗的最长时间为24个月。病人终身仅可接受1次为期24个月的治疗。如果膳食不能满足需要，患者应当补充钙和维生素D。停止使用复泰奥治疗后，患者可以继续其它骨质疏松治疗方法。肾功能不全患者：复泰奥不得用于严重肾功能不全患者。有中度肾功能不全患者应慎用复泰奥。肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中进行研究，应在医生指导下慎用。儿童及开放性骨骺的青少年：尚无复泰奥在小于18岁的青少年中应用的经验。复泰奥不得用于小于18岁的青少年和开放性骨骺的青年。老年用药：无需根据年龄调整剂量。【药物过量】体征和症状：在临床试验中没有药物过量的报告。复泰奥曾单次给药高达100微克和重复给药高达60微克/天长达6星期。药物过量的效应可能包括迟发性高血钙症和直立性低血压风险，也可能发生恶心、呕吐、头晕和头痛。基于上市后自发报告的药物过量经验：在上市后自发报告中，曾有数例给药错误-将注射笔中全部注射液（高达800微克）一次性注射的报告。报告的一过性反应包括恶心、虚弱/精神萎靡和低血压。在一些病例中，药物过量没有导致不良反应。没有复泰奥过量而导致死亡的报告。药物过量处置：没有复泰奥的特异性解毒药。对于可疑的药物过量包括暂停使用复泰奥，检测血钙和给予适当的支持性治疗，例如水化治疗。【禁忌】对特立帕肽或复泰奥任何辅料过敏者、妊娠及哺乳期妇女、高钙血症患者、严重肾功能不全患者、除原发性骨质疏松和糖皮质激素诱导的骨质疏松以外的其他骨骼代谢疾病（包括甲状旁腺功能亢进和Pagets病）、不明原因的碱性磷酸酯酶升高、之前接受过外照射或骨骼植入放射性治疗的患者禁用。复泰奥的治疗范围应排除骨恶性肿瘤或伴有骨转移的患者。【警告】骨肉瘤的潜在风险：在大鼠研究中显示，使用特立帕肽可使骨肉瘤（一种恶性骨肿瘤）的发病率增加。因为目前大鼠发生骨肉瘤与人类的关联性尚不确定，所以复泰奥仅用于那些潜在获益大于潜在风险的患者。复泰奥不应用于基线骨肉瘤风险增加的患者（例如，Paget骨病或不明原因的碱性磷酸酶升高，骨骺未闭合的儿童和青年患者，或之前骨骼接受过外部射线或植入放射治疗的患者）。【注意事项】血钙正常的患者注射特立帕肽后发现血钙浓度有一过性的轻微升高。血钙浓度在注射每剂特立帕肽后4-6小时之间达到峰值并在16-24小时内回到基线水平。在治疗过程中不需要进行血钙的常规监测。因此如果需要从患者中采集血样，应在复泰奥最近一次注射16小时后进行。复泰奥可能导致尿钙排泄量的轻微升高，但在临床试验中高钙尿的发生率与安慰剂相比没有差异。尚未进行复泰奥在活动性尿石症患者中应用的研究。因为复泰奥有加重这种症状的可能，所以在活动性或新发尿石症患者中应慎用复泰奥。在复泰奥的短期临床研究中，有独立偶发的一过性直立性低血压发作的报告。典型的报告为在注射4小时后发生并在几分钟至数小时后自行恢复。一过性直立性低血压发生于最初几次给药时，患者处于俯卧位后可缓解并且不妨碍继续治疗。中度肾功能不全的患者应慎用复泰奥。肝功能不全患者应在医生指导下慎用。包括绝经前妇女在内的青年人群中应用复泰奥的经验有限。在这类患者中只有获益明显大于风险时才考虑使用复泰奥。有生育能力的妇女应在使用复泰奥时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用复泰奥。对大鼠的研究提示特立帕肽长期给药会使骨肉瘤发生率增加。在上市后的阶段，发生骨肿瘤和骨肉瘤的病例报道很少。其与本药使用的因果关系尚不清楚。骨肉瘤的长期监测研究正在进行。在获得更多的临床资料之前给药时间不应超过推荐的24个月。对驾驶和操作机器的影响：未进行复泰奥对驾驶和操作机器影响的研究。然而，在部分患者中观察到瞬时的直立性低血压或眩晕。这些患者应在症状消失后开车或操作机器。【儿童用药】尚未在任何儿童人群中确定复泰奥的安全性和有效性。在基线骨肉瘤风险增加的患者中不应该使用复泰奥，其中包括骨骺未闭合的儿童和青年人。因此，复泰奥不适用于骨骺未闭合的儿童和青年患者。【老年患者用药】在接受复泰奥治疗的1637例绝经后女性骨质疏松症患者的试验中，75是65岁以上的老年人，23为75岁以上的老年人。在这些受试者和年轻受试者之间，没有观察到安全性和有效性的总体差异，其他临床经验报告也没有发现老年患者和年轻患者之间的不同反应，但不能排除一些老年人对该药的敏感性更高。未观察到复泰奥药代动力学在年龄方面的差异（31-85岁）。无需根据年龄调整剂量。【孕妇及哺乳期妇女用药】一般建议：家兔的研究显示复泰奥具有生殖毒性。尚未进行复泰奥对人类胎儿发育影响的研究。对人的潜在风险尚不明了。不清楚特立帕肽是否会在人类乳汁中分泌。妊娠及哺乳期妇女禁用复泰奥。对有可能生育的妇女，应在使用复泰奥时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用复泰奥。【药物相互作用】已进行复泰奥与双氢氯噻嗪的药效相互作用研究，未发现有临床意义的相互作用。复泰奥与雷洛昔芬或激素替代治疗合用不会改变复泰奥对血钙或尿钙的作用，也不改变其临床不良反应。在一项对15位每天使用地高辛至稳态水平的健康受试者的研究中，复泰奥单剂量不会改变地高辛对心脏的作用。然而，有零星病例报告提示，高血钙可能导致患者洋地黄中毒。由于复泰奥能瞬时提高血钙水平，因此使用洋地黄的患者应慎用复泰奥。【FDA妊娠分级】C级:动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。【不良反应】主要有恶心等胃肠道反应，肢体疼痛，肌肉痛性痉挛，头痛和眩晕，心悸、低血压、贫血，坐骨神经痛，呼吸困难，出汗增加，高胆固醇血症，疲乏、无力，胸痛，注射部位反应。少见和罕见不良反应参见产品说明书。【药理作用】内源性甲状旁腺激素（PTH）由84个氨基酸组成，是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。复泰奥(rhPTH(1-34)是人内源性甲状旁腺激素的活性片段（1-34）。PTH的生理学作用包括直接作用于成骨细胞刺激骨骼形成，间接增加肠道钙的吸收，增加肾小管钙的重吸收和增强磷酸盐在肾脏的排泄。复泰奥是骨形成剂，用于治疗骨质疏松。复泰奥对骨骼的作用依赖于系统暴露模式。每天1次注射复泰奥可通过优先刺激成骨细胞活性（相对于破骨细胞活性），增加新骨在松质骨和皮质骨表面的积聚。【毒理研究】遗传毒性：复泰奥在标准组合试验中未显示出遗传毒性。生殖毒性：复泰奥在大鼠、小鼠和家兔中未显示致畸作用。每日给予怀孕大鼠或小鼠30-1000ug/kg特立帕肽，未发现严重反应。然而，每日给予怀孕家兔3-100ug/kg复泰奥，发现胚胎再吸收和胎仔数减少。家兔中观察到的胚胎毒性可能是因为与啮齿类动物相比，家兔对PTH对血钙离子的作用更加敏感所致。致癌性：在344只Fischer大鼠中进行了两项致癌性的生物学测定。在第一项研究中，雄性和雌性大鼠从出生2个月开始，每天给予特立帕肽5、30或75mg/kg/天皮下注射共24个月。这些剂量造成的全身暴露量分别高出人体使用剂量20mg/kg/天时观察到全身暴露量的3倍、20倍和60倍（根据AUC的比较）。特立帕肽治疗造成雄性和雌性大鼠出现剂量相关的骨肉瘤发病率增加，骨肉瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤。在各个剂量均观察到骨肉瘤的发生，在大剂量组大病率达到了40-50。特立帕肽也造成了雌雄大鼠的骨母细胞瘤和骨瘤发病率出现剂量相关的增加。在未处理的对照组没有观察到骨肉瘤、骨母细胞瘤或骨瘤。在大鼠的骨肿瘤发生与骨量和局部成骨细胞大量超常增生有关。其他：动物研究显示，严重减少的肝脏血流量使暴露于主要清除系统（枯否细胞）的PTH减少，从而使PTH（1-84）的清除量也相应减少。【药代动力学】复泰奥经肝脏消除并且可在肝外清除（女性约为62L/hr，男性约为94L/hr）。分布容积约为1.7L/kg。皮下给药时复泰奥的半衰期约为1小时，这反映了从注射部位吸收所需要的时间。尚未进行复泰奥代谢和排泄的研究，但甲状旁腺激素的外周代谢主要是在肝脏和肾脏中进行。【贮藏】产品应在2-8C的冷藏条件下避光保存。注射笔应在使用后立即放回冰箱。不得冷冻。不得将注射笔在安装有针头的状态下贮藏。【有效期】24个月。复泰奥在使用期内