进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择(北大肿瘤).ppt

进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择 北京大学附属肿瘤医院消化内科沈琳DepartmentofGI SchoolofOncologyPekingUniversity Beijing 2020 3 3 中国胃癌的发病率和死亡率 世界范围内 中国是胃癌发病率最高的国家之一总数 934000 其中42 发生在中国 2002 疾病部位胃窦仍然是最常见部位胃食管结合部发病率升高的趋势多数患者确诊时已为进展期胃癌 且约70 需要化疗 Kamangaretal JClinOncol24 2137 50 2006 上海 2002 2004 发病率仍高 恶性肿瘤中 男性占第二位 女性占第三位疾病部位 胃窦最常见 为39 88 小弯为12 68 中国大城市中胃癌的发病率 Jsurconcepts practice2008 vol13 No124 29 北京 2003 2007 中国胃癌发病的特点 JSurgConceptsPract2008 Vol 13 No 1 24 上海市胃癌发病流行现况 早诊率低治疗水平差异大国内高水平的临床研究少 循证医学依据较少 更要求规范治疗行为 统一诊疗标准 特别是综合治疗 NCCN胃癌治疗指南中国版 药物治疗部分 遵循循证医学原则 结合亚洲现状和水平以及中国国情2007 v 1至2009 v 2 目前正修订2010 v 2版 RandomizedPhaseIIIStudyInFirstLineForAGC 胃癌规范治疗 NCCN指南作用 框架 原则基本操作规程循证医学原则综合治疗理念 临床的复杂性个体化问题临床研究课题学科发展和协作 倡导规范治疗 提出临床研究问题 NCCN2010 v 2更新 引发新的讨论 转移性或局部进展期胃癌的化疗DDP 氟尿嘧啶类 5 FU或卡培他滨或替吉奥胶囊 口服氟尿嘧啶类药物 卡培他滨 替吉奥胶囊 术前 术后化疗术前放化疗最佳支持治疗出血梗阻恶性腹水 治疗指南更要求细化 并适合各期患者 phaseIIIRamdomized3 armedstudyofS 1monotherapyversusS 1 CDDP SP versus5 FU CDDP FP inpatientswithadvancedgastriccancer AGC SC 101study Chinesepatients Ramdomized MulticenterComparisonstudy PekingUniversitySchoolofOncology 分层因素 KPS 转移器官数目是否胃切除术 R S 1S 1 40mg m2 bid 4weekson 2weeksoff S 1 CDDPCDDP 60mg m2iv d8 S 1 40mg m2 bid 3weekson 2weeksoff 5 FU CDDPCDDP 20mg m2iv d1 5 5FU 600mg m2civ d1 5 q4ws 主要研究终点 RR次要研究终点 OS TTF 不良事件最终分析患者数 224例 Evidence SC 101Jinetal ASCO2008 4533入组患者 不可切除 复发性胃癌 Iffailed canswitchtoS 1 SPvsFPp 0 0021 有效率 FP组41例患者进展后转入S 1组 又达到14 6 有效率 S 1作为二线化疗 不良反应 3 4 OS 结论S 1及SP均安全有效S 1 DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择 PrimaryEndpoint OverallSurvivalSecondaryEndpoints Progression FreeSurvival Safety TimetoTreatmentFailure OverallResponseRate ClinicalTrials govID NCT00400179 FLAGSStudyDesign 24countries 146centers 1053patients nonasiantrial Log rankTest p 0 1983HazardRatio 0 92 95 CI 0 80 1 05 MedianOverallSurvival CS 8 6monthsCF 7 9months OverallSurvival FAS Evidence phaseIIIML17032 XPvsFPKangYKAnnOncol 2009Jan20 666 673 SuperiorORRwithXPvs FP SuperiorPFSwithXPvsFP 2002 6 2004 8纳入141例患者 中位年龄Age 53 7ys 化疗方案 Cape1000mg m2Bidd1 14DDP20mg m2ivd1 5q3WWHO评价疗效CTCv2 0评价不良反应 有效率 CR3 2 1 PR48 34 0 SD51 36 2 PD39 27 6 mOS 12 0m ORR 36 2 安全性 3 4AE 5 Evidence 中国胃癌XP临床II期研究金懋林等 中华肿瘤杂志2008Dec 30 12 940 3 结论卡培他滨联合小剂量分次给予顺铂一线治疗进展期胃癌安全有效 Meta analysisofREAL2andML17032trialsinadvancedoesophago gastriccancer Evidence Meta analysisofREAL2andML17032TrailscomparingCapectabinewith5 Fluorouracil 5 FU inAdvancedOesophage gastriccancerAFCOkines etal AnnOncol 2009Sep 20 9 1529 34 Epub2009May27 结论卡培他滨为基础联合化疗方案较5 FU为基础方案治疗进展期胃癌总生存期及有效率 Evidence 卡培他滨对比S 1ArandomisedmulticentrephaseIItrialof卡培他滨vsS 1asfirst linetreatmentinelderlypatientswithmetastaticorrecurrentunresectablegastriccancer Y Kang BrJCancer 2008Aug19 99 4 584 90 Evidence 卡培他滨vsS 1 不良反应Y Kang BrJCancer 2008Aug19 99 4 584 90 对比XP和SP的回顾性研究YoungMiSeoletal JpnJclinOncol2009 39 1 43 48doi 10 1093 jjco hynl19 2010 v 2NCCN指南更新 中国版 2010 v 2NCCN指南 中国版 手术前 手术后的化疗 如术前未应用 m ECF 根治术后应该采用何种辅助治疗方式及治疗方案 替吉奥单药ECF及ECF改良方案卡培他滨 奥沙利铂 CLASSIC研究 进行中 纳入D2根治术后II III期患者安全性良好 生存期数据正在随访放疗联合化疗 XP ARTIST研究 进行中 纳入D2根治术后Ib T2bN0 IV 除外M1 期患者比较XP对比XP 放疗 RT 耐受良好 生存期数据正在随访其它临床研究 Patients 3809ptsMethods 12RCTfromJan 1998toDec 20074fromJapan 4fromItaly 2fromFrance 1fromSpainorPolandT1wasexcluded onlyD1ormorewasincludedSurgeryalonegroup 1913pts vsCT surgerygroup 1896pts BritishJournalofSurgery Jan 2009 96 26 33 Results ThepooledHRforOSwas0 78 95CI0 71to0 85 infavourofchemotherapy Subgroupanalysisshowedthattheadvantageofchemotherapywasnotinfluencedbydepthoftumourinfiltrationstatusoflymphnodemetastasistypeoflymphadenectomygeographicaldistributionofpatientsrouteofdrugadministration Meta analysisshowssurvivalbenefitofadjuvantchemotherapygroup Favourschemotherapy surgery Favourssurgeryalone 根治性胃癌切除术 D2 R 单纯手术组 S 1S 1 40 60mgBIDfor28daysq6wksfor1year 分层因素 不同中心II IIIA IIIB期 主要研究终点总生存期次要研究终点无复发生存安全性 JapaneseClassificationofGastricCarcinoma 13thed 1999 Evidence ACTS GC研究设计SSakuramoto NEnglJMed357 1810 20 2007 总生存期 不良反应 Evidence ACTS GCstudyresultSSakuramoto NEnglJMed357 1810 20 2007 StageII 0 1 2 3 4 5 0 50 100 232233 230226 186178 10088 2527 years No atriskTS 1Surgery 3年OS TS 190 7 Surgeryalone82 1 HR 0 59 0 36 0 99 p 0 042 log ranktest 0 1 2 3 4 5 0 50 100 231233 215207 161143 8568 1919 years 3yRFS TS 183 7 surgeryalone72 1 HR 0 55 0 36 0 83 p 0 004 log ranktest Overallsurvival Relapse freesurvival StageIIIA 0 1 2 3 4 5 0 50 100 194203 191196 136132 6759 1814 years No atriskTS 1surgery 3yearOS TS 177 4 surgery62 0 HR 0 66 0 45 0 97 p 0 032 log ranktest 0 1 2 3 4 5 0 50 100 194203 176170 111102 5247 117 years 3yearRFS TS 169 1 surgery56 5 HR 0 64 0 45 0 90 p 0 009 log ranktest Overallsurvival Relapse freesurvival StageIIIB 0 1 2 3 4 5 0 50 100 8983 8576 5954 3425 1010 years No atriskTS 1Surgery 3yOS TS 163 4 surgery56 6 HR 0 73 0 45 1 18 p 0 192 log ranktest 0 1 2 3 4 5 0 50 100 8983 7660 4335 2617 56 years 3yRFSTS 149 9 surgery38 3 HR 0 69 0 46 1 04 p 0 075 log ranktest Overallsurvival Relapse freesurvival 无统计学差异 II IIIA期根治术后患者 S 1单药辅助化疗显著改善总生存期和无复发生存IIIB期根治术后无统计学差异 患者样本量不足 每组不足90例 目前国内外的相关研究中国实际状况 30 Evidence ACTS GC亚组分析SSakuramoto NEnglJMed357 1810 20 2007 入选标准 ResectedStageIB VIM0 Gastricorgastroesophagealadenocarcinoma 5FU LV OBSERVATION 5FU LV RADIATION 5FU LV 4 500cGy 28d 5FU LVx2 MacdonaldJSetal ASCOGICancersSymposium2004 Abstract6 术后辅助放化疗INT 0116研究设计 281例 275例 大部分肿瘤位于胃远端20 为贲门癌69 为T3 4期85 有淋巴结转移 D0 D1 90 D2 10 INT0116与ACTS GC试验结果对比 胃癌患者根治术后复发转移模式分析 北京肿瘤医院消化内科单中心分析 回顾性分析 1995 6 2007 6 我科收治的R0术后 组织学证实为胃腺癌的胃癌患者845例排除术后镜下有病灶残留 R1 或肉眼有病灶残留者 R2 排除术后病理相关资料及复发转移随访资料不全者肿瘤分期依据美国肿瘤联合会 AJCC 胃癌的TNM分期法所有的复发患者通过影像学或 和 胃镜或组织学证实 结果 5年生存率分别为 Ia89 Ib92 II61 IIIa38 IIIb37 IV18 426例 53 1 复发局部复发151例 35 4 远处转移187例 43 9 腹膜转移91例 21 4 802例胃癌患者入选 中位年龄59岁 中位随访时间70 7个月 胃癌根治术后复发转移情况对比 KimmieNgetal TheCancerjournal June2007 韩国III期试验 ARTIST 可切除胃癌术后辅助XP与XP 放疗的III期试验 Lee etal ASCOGI2009 XP 卡培他滨2000mg m2 dayd1 14顺铂60mg m2d1q3w最多6疗程 D2根治胃癌 主要终点 3年无病生存率次要终点 总生存 毒性 生物标记分析458例患者随机化 随机化 XP 2疗程 卡培他滨1625mg m2 day 放疗45Gy5周 XP 2疗程 可切除胃癌围手术期化疗 MAGICtrial 胃癌 占85 或低位食管癌 15 ECF 3cs 手术 ECF3cs 单一手术 N 2505Y38 N 2535Y23 ECF E50mg m2C60mg m2FU200mg m2 dciv D Cuuningham2005ASCOabs4001 Cunninghametal NEJM2006 3cyclesFPQ4W 可切除胃癌新辅助治疗III期研究FFCD9703 FP方案 顺铂 100mg m2d1 5 FU 800mg m2d1 d5ci 3cyclesFPQ4WN 113 SurgeryN 111 R 可切除的胃癌 89 或食管癌 11 患者 BoigeVetal JClinOncol2007 25 4510 surgery 中位随访时间 5 7年 R0切除率 84 vs73 p 0 04 围手术组中术前化疗患者为109人 术后化疗患者为54人 3年和5年DFS 40 和34 vs25 和21 p 0 003 HR 0 6595 CI0 48 0 89 5年OS 38 vs24 p 0 02 HR 0 6995 CI0 50 0 95 2010 v 2NCCN指南 中国版 手术前 手术后的化疗 氟尿嘧啶类联合铂类 术后放化疗 5 FU CAPE 新辅助治疗药物 方案选择 适应人群 治疗评价 时限 可切除胃癌新辅助治疗 英国ECX方案研究 方法 N 34 食管胃结合部癌术前新辅助化疗ECX EPI50mg m2d1 DDP60mg m2d1 CAPE625mg m2b i d X4疗效 切除率 76 26 34 R073 R127 pCR5 9 中位OS 17月中位PFS 13月安全性 级中性粒细胞减少62 手足综合征15 2位患者术后60天内死亡 NStarlingetal BritishJournalofCancer2009 初始无法切除胃癌术前治疗 希罗达 多西他赛 顺铂 DXP II期研究 方法 49位未能切除的局部进展或转移性胃癌患者术前DXP方案 DOC60mg m2d1 DDP60mg m2 CAPE937 5mg m2BIDd1 14 每三周为一个周期 手术在4 6个周期后进行 SymSJetal AnnSurgOncol 2009 疗效 手术率 74 36 49 R0切除率 63 31 49 中位PFS 12 1月 中位OS 22 9月 安全性 3 4级毒性反应 中性粒细胞减少69 中性粒细胞减少性发热4 手足综合征8 胃癌的整体治疗模式 非单一手段 非单一阶段 非单一药物 方案 整体考虑 系统规划 仔细观察 合理调整多学科协作综合治疗 以患者为中心 多学科的早期参与 转移性 复发性胃癌化疗方案的优化 晚期胃癌化疗姑息手术或局部治疗 生存目标 姑息化疗 延长生存期改善生活质量 晚期 广泛进展期胃癌的治疗 以化疗为主的综合治疗 涉及 化疗药物的选择 方案 实施姑息手术治疗的意义和时机 RandomizedPhaseIIIStudyInFirstLineForAGC 方案的改良 减少药物组合 三药变两药改变给药方法 三周变两周或一周更换药物 新药换老药 目的 保证疗效 减低毒性 V325研究结果 TCF 多西紫杉醇 顺铂 5FU 是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择 Moiseyenkoetal ASCO2005 Abstract4002 3 4级毒性包括 81 的非血液学毒性反应 75 的血液学毒性反应中30 伴有中性粒细胞减少性发热 问题 高效 高毒 arandomizedphaseIItrialoftheSwissGroupforClinicalCancerResearch Chemotherapy naivepatientsECFvsDCvsDCFvsDF 减少药物 从三药组合变为两药组合DC DF RothAD FazioN etal JClinOncol 2007Aug1 25 22 3217 23 Thuss PatiencePC KretzschmarA etal JCO 2005Jan20 23 3 494 501 arandomizedphaseIItrial106patientsincludedwDCFvswDXwDCF DOC30mg m2d1d8 DDP60mg m2 5 Fu200mg m2civwDXDOC30mg m2d1d8 CAPE1600mg m2d1 14 改变给药方法 Weekly 适当减低剂量强度 选择有协同作用的组合 N Tebbutt etal Asco2007 4528 更换药物 paclitaxelvsdocetaxel ParkSHetal AnticancerDrugs 2006Feb 17 2 225 9 Phase II randomizedPatients 77caseswithmeasurablemetastaticgastriccancer PFvsDF Conclusion BothPFandDFappeartohaveefficacyagainstmetastaticgastriccancer withdifferent butacceptable safetyprofiles 如何优化方案 1 1 21 1 2 从临床到基础 序贯一线选择 52 TAX GCDCF对比CF一线治疗晚期胃癌的随机 开放 多中心III期注册临床研究 晚期 复发胃或胃食管结合部腺癌未接受过化疗 或经新辅助 辅助化疗结束超过6个月出现进展有可测量病灶KPS 70重要脏器功能符合要求 多烯紫杉醇 顺铂 5 氟尿嘧啶 顺铂 5 氟尿嘧啶 N 2201 1随机 研究终点 TTPOS ORR 安全性 DOC60mg m2 CDDP60mg m2d1 5 FU600mg m2d1 5 CDDP75mg m2d1 5 FU600mg m2civd1 5 21days cycle FactorsthataffectXelodaEfficacy TheefficacyofCapecitabinecorrelatedwiththeratioofTP DPD DPDexistsinvarioustypesofhumancancers 05101520 050100150200 DPD pmol mgprotein min P 0 05vs ControlbytheStudent st test InductionofTPbyantitumoragents HumanWiDrcoloncancerxenograft CombinationwithTPup regulators Exp 3oxaliplatin AphaseIIstudyofCapecitabineincombinationwithpaclitaxelsequencedwithcapecitabinemaintenanceas1stlinetherapyinadvancedorrecurrentgastriccancerML20312 ongoing PTX CAPE CAPE Pathologicallyconfirmed unrectable measurablelesionsFirstlineKPS 70 4 6cysRR SD UntillthepatientsintoleranceorPD Cape1000mg m2bidd1 14PTX80mg m2d1 8 Q3w Cape1000mg m2bidd1 14 Primaryresults PTX CapesequencedwithCape 185patiens 158evaluatedCR2cases PR61cases RR39 9 SD74cases 46 8 PD21cases 13 3 DCR86 7 同样是病理明确的胃腺癌 同样的分期 接受同样的药物 同样的剂量化疗 取得的疗效不同 临床特点相同的个体 肿瘤分子生物学特性大不相同 导致治疗效果的差异 tubulinIII表达对卡培他滨联合紫杉醇化疗PFS和OS的影响 58 ML22697 III期多中心 随机 对照研究 随机1 1 晚期 复发胃或胃食管结合部腺癌未接受过化疗 或经新辅助 辅助化疗结束超过6个月出现进展 N 320 2020 3 3 病例分享 病例摘要 郭某 男 68岁 既往体健主因 胃癌术后2年余 肝转移1月 于2007 6 24入院 2005 5因 呕血 黑便 查胃镜示贲门后壁占位 2 2cm 病理示腺癌 外院 2005 5 28行贲门癌根治术 术中见肿瘤位于贲门 未侵出浆膜 与周围组织无粘连 无腹水及腹腔内转移结节术后病理 溃疡型中高分化腺癌 侵及全层 切缘 淋巴结转移2 11 脉管癌栓及神经侵犯情况不详 术后10天行腹腔化疗 DDP60mg5 FU500mg共3次同时开始行辅助化疗 VP 160 1 D1 3CF0 5 D1 35 FU0 75 D1 3共6周期末次化疗2005 12 28既往肿瘤标志物情况不详 病例摘要 既往治疗情况 定期复查2007 6发现多发肝转移 DFS2Y 无不适 体重无明显变化查体 ECOG0分 腹部可见手术瘢痕 腹平软 无压痛 未及包块 移动性浊音阴性肿瘤标志物 CEA7 29ng mlCA19951 17U mlCA72 4 AFP正常腹部CT 盆腔B超等检查无其他远处转移 病例摘要 MRI 2007 6 病例特点 老年男性 一般状况较好诊断 胃癌术后