b0用还原型谷胱甘肽返工风险评估方案.docVIP

风险评估方案编号：FPF-PC-2011-003应用领域： 偏 差 产品名称： 注射用还原型谷胱甘肽 规 格： 0.6g 委托厂家： 上海复旦复华药业有限公司 杭州澳亚生物技术有限公司二0一一年七月风险评估方案批准方案起草起草人签 名日 期质保部风险管理专员王 香方案审核受托方（杭州澳亚生物技术有限公司）委托方（上海复旦复华药业有限公司）审核人签 名日 期审核人签 名日 期质保部经理冯 雅沈海滨质检部经理苏晓虹杨晓峰生技部经理寿 阳胡 超车间主任饶岳俊/生产副总田建民余厂长方案审阅受托方（杭州澳亚生物技术有限公司）委托方（上海复旦复华药业有限公司）批准人签 名日 期批准人签 名日 期质量副总徐全华朱泽龙方案批准受托方（杭州澳亚生物技术有限公司）委托方（上海复旦复华药业有限公司）批准人签 名日 期批准人签 名日 期总经理目 录1产品概述1.1产品名称： 1.2剂型1.3规 格1.4批准文号1.5委托生产批件号1.6质量标准1.7性状1.8适应症1.9有效期1.10贮 藏2偏差事件描述3返工风险分析的法规依据4评估目的5风险评估小组成员及职责6风险识别7风险分析7.1空调净化系统7.2工艺用水系统7.3设备7.4返工工艺7.5返工前药液7.6返工过程药液7.7成品检验7.8药物稳定性试验7.9动物安全性试验8风险评估9风险的控制10风险沟通11风险评估结论1产品概述1.1产品名称： 中文名称：注射用还原型谷胱甘肽 英文名称：Reduced Glutathione for Injection1.2剂型冻干粉针剂 1.3规 格每瓶含还原型谷胱甘肽0.6g。1.4批准文号国药准字H200312651.5委托生产批件号注射用还原型谷胱甘肽是由上海复旦复华药业有限公司委托杭州澳亚生物技术有限公司生产的产品，委托生产批件号WT20100608。 1.6质量标准国家食品药品监督管理局 标准 YBH08792003。1.7性状本品为白色冻干块状物或粉末。1.8适应症(1)化疗患者:包括用顺氯铵铂、环磷酰胺、阿霉素、红比霉素、博来霉素化疗，尤其是大剂量化疗时；（2）放射治疗患者；（3）各种低氧血症：如急性贫血，成人呼吸窘迫综合症，败血症等；（4）肝脏疾病：包括病毒性、药物毒性、酒精毒性（包括酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化、急性酒精性肝炎）及其他化学物质毒性引起的肝脏损害。（5）亦可用于有机磷、胺基或硝基化合物中毒的辅助治疗。（6）解药物毒性（如肿瘤化疗药物、抗涝药物、精神神经科药物、抗抑郁药物、扑热息痛等）。1.9有效期暂定24个月。1.10贮 藏遮光，密封，在阴凉处（不超过20）保存。2偏差事件描述7月19日下午15点49分，因开发区供电线路故障导致全公司停电，受停电影响，冻干粉针车间的空调净化系统、工艺用水系统以及7台冻干机断电停运，7台冻干箱内的冻干产品为7月18日灌装的注射用还原型谷胱甘肽，停电时箱内产品处于不同的干燥状态。停电后冻干操作人员采取箱内充氮平衡，保持箱内低温二项应急措施。至7月20日22点30分恢复供电，总停电时间为30小时41分钟。电力恢复后，拟对产品采取返工措施。停电时7台冻干机内产品状态如下：配制批号产品批号冻干箱号理论数量（万瓶）进箱结束时间开泵时间（小时）恢复供电时箱内产品状态110718-111072624#4.611-07-1813：0016.5制品温度处于-2111072631#9.611-07-1815：1813.5制品温度处于-2211072648#9.611-07-1817：4012.5制品温度处于-21110718-211072652#9.611-07-1818：5011制品温度处于-2311072666#8.911-07-1820：3510制品温度处于-2011072675#4.611-07-1822：357.5制品温度处于-2111072687#8.911-07-191：504.5制品温度处于-203返工风险分析的法规依据药品生产质量管理规范（2010年）：第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。第一百三十五条对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。4评估目的根据药品生产质量管理规范（2010年）第十四章附则第三百一十二条（十三）返工的定义，返工是指：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。质量风险管理是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生。冻干粉针剂返工生产工艺过程的质量风险基于我们对该剂型通用生产工艺的知识和对注射用还原型谷胱甘肽具体产品质量特性的认识，通过返工过程的风险识别、风险分析、风险评价、风险控制、风险沟通和风险回顾达到返工过程科学性的考量，最终达到保护患者的目标。5风险评估小组成员及职责注射用还原型谷胱甘肽是上海复旦复华药业有限公司委托杭州澳亚生物技术有限公司生产的产品。由于药品返工存在一定的质量风险，需要双方公司高层管理者先行协调后组织双方企业各部门进行质量风险管理的协调，确保质量风险管理机制已经建立，确保相应的资源保障，包括成立针对性的质量风险管理专项小组。该小组由双方公司质量副总经理、生产副总经理、冻干粉针车间、生产技术部、质保部及质检部相关人员组成质量风险评估小组，其人员组成和职责如下：序号所属部门职务委托方受托方职 责姓名姓名1总经办总经理/蒋富春1.确保风险管理机制的建立；2.确保针对性返工的相应的资源保障；3.组织进行质量风险管理的协调。质量副总徐全华朱泽龙1.负责风险评估方案和报告的最终审核与批准；2.确保完成风险评估方案中的补充性试验。生产副总田建民余厂长2质保部经 理冯 雅沈海滨1.负责风险评估方案和报告的审核；2.组织完成风险评估方案中的与本部门相关的补充性试验。 3质检部经 理苏晓虹杨晓峰4生技部经 理寿 阳胡 超5粉针车间主 任饶岳俊/6质保部风险管理专员王 香陈 莉/1.负责风险评估方案及报告的起草；2.负责起草补充性试验方案和报告（如验证方案和报告）；3.负责风险评估报告中数据的收集、整理和复核工作；组织机构成立后可以启动针对该项目的质量风险管理程序。6风险识别根据冻干粉针剂通用生产工艺的知识和对注射用还原型谷胱甘肽具体产品质量特性的认识，确定返工过程的如下因素对产品质量存在影响。(1)空调净化系统；(2)工艺用水系统；(3)设备；(4)返工工艺；(5)返工前药液；(6)返工后生产过程的药液；(7)成品检验结果；(8)药物的稳定性试验结果；(9)药理试验结果。7风险分析7.1空调净化系统由于开发区供电线路故障照成停电后致使空调系统的停运，从而使洁净区的环境遭到破坏。在返工前需要恢复为正常生产时的洁净状态，保证洁净区环境能够达到洁净度控制标准要求，尽可能降低所处理的物料被微粒和微生物污染的风险。7.2工艺用水系统 纯化水主要用于玻璃管制注射剂瓶瓶、胶塞和工器具的粗洗。注射用水主要用于玻璃管制注射剂瓶瓶、胶塞和工器具的最终淋洗，配料罐等设备的清洗及配料。由于停电造成的系统停运，在返工前工艺用水系统需要重新进行清洗、消毒或灭菌，使纯化水和注射用水达到质量标准的要求，以避免返工产品的微生物、细菌内毒素、颗粒的污染。7.3设备因突然停电造成正在运行设备的停运，从而造成对设备的伤害。停电时正在运行的设备包括1#、2#、4#、5#、6#、7#、8#七台冻干机，恢复供电后需要对7台冻干机重新进行基本性能确认，确认冻干机的性能是否因停电受到影响。7.4返工工艺由于返工无历史的数据、资料和信息可以借鉴，同时根据GMP要求，返工需要根据预定、经批准的操作规程进行，因此，返工需要制订针对性返工标准操作程序，防止人员误操作造成对产品质量的进一步影响。7.5返工前药液谷胱甘肽在固态时较为稳定，其水溶液在空气中易被氧化。停电时，箱内产品升华干燥最长时间16.5h，最短时间4.5h，产品处于一次干燥阶段。冻干机停止运行会造成真空度的逐步破坏，造成无菌空气进入冻干箱内，从而造成产品的氧化，因此应在冻干箱内对产品进行充氮保护并尽量保持适宜的低温状态。返工前样品进行含量测定和有关物质测定，以确认返工前药液处于稳定、未被氧化状态，同时含量测定结果可为重新配制补加注射用水提供主要依据。此外，由于返工前药品在冻干箱处于不同的干燥状态，出箱后的产品回温后必定处于不同的溶液浓度状态，需要进行比重测定，为重新配制补加注射用水用量提供辅助依据。7.6返工过程药液 返工过程的药液质量随着时间的变化含量、pH、溶液的澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、有关物质和微生物限度可能会发生变化，因此，药液储存过程存在一定的质量风险，需要对返工过程的配制液和灌装液的储存时间进行同步验证，获取验证数据以便跟踪药液质量随储存时间变化的趋势，以确保产品的质量符合规定。7.7成品检验 对返工后的各批次需进行全项检测，以确保返工后产品符合质量标准。7.8药物稳定性试验返工过程可能对产品质量和药物稳定性造成未知的变化，需要对返工产品进行6个月的加速试验和长期试验，考察药物的稳定性，并进行药品质量随时间变化的趋势分析，为确保有效期内药品质量符合质量标准要求提供科学依据。7.9动物安全性试验本产品已知的有关物质为氧化型谷胱甘肽，由于返工可能会造成未知杂质的产生，而这些未知杂质可能通过现有的质量检测方法无法进行检测，因此，通过对氧化型谷胱甘肽和总杂含量最高的相应批次进行进行动物安全性试验，为返工产品的安全性提供科学依据。8风险评估针对不同的风险点，采用不同的风险评估工具进行评估，以确定风险的严重性。序号风险点评估工具确认项目1空调净化系统对洁净度的确认采用检查表法1、温湿度；2、 悬浮粒子；3、 浮游菌；4、沉降菌；5、 风速。 2工艺用水系统对工艺用水水质确认采用检查表法1、纯化水：（1） 理化检测；（2） 微生物限度。2、注射用水：（1） 理化检测；（2） 微生物限度；（3 ）细菌内毒素。3设备采用检查表法1、 安全性能；2、极限真空度。4返工工艺采用检查表法1、针对性返工标准操作程序；2、批记录。5返工前药液采用检查表法1、比重；2、含量测定。6返工过程药液对检测项目采用检查表法；对pH、有关物质和含量的变化趋势采用单值控制图法。1、配制液：微生物限度；2、灌装液：（1）含量；（2）pH；（3）溶液的澄清度与颜色；（4）可见异物；（5）不溶性微粒；（6）有关物质；（7）微生物限度7成品检验采用检查表法1、性状；2、鉴别；3、检查；4、含量测定。8稳定性试验采用控制图法加速试验和长期试验：1、性状；2、 pH；3、有关物质；4、可见异物；5、含量测定；（6）无菌性检查。9动物安全性试验采用检查表法1、异常毒性；2、过敏性试验；3、溶血性试验； 4 、血管刺激性试验。9风险的控制风险评估结束后，需采取行动来降低风险以减少或避免风险。序号风险点控制措施实施部门1空调净化系统1.对洁净区进行甲醛熏蒸灭菌；2.洁净区洁净等级确认；3.动态环境监测粉针车间、质保部2工艺水系统1.对工艺用水系统进行清洗、消毒或灭菌；2.按工艺用水监护规程对纯化水和注射用水的储罐、总送、总回、使用点取样进行全项检测。粉针车间、质保部、质检部3设备制定验证方案，进行设备性能确认粉针车间、质保部4返工工艺制定针对性返工标准操作程序。粉针车间、生技部、质保部5返工前药液1.按照标准操作程序进行返工药液的回收；2.回收药液的比重及含量测定。粉针车间、质检部、质保部6返工过程药液1.制定返工工艺验证方案；2.对配制液和灌装液按验证方案所规定的时间点取样送质检部检测。质保部、质检部7成品检验对返工后各批次产品取样送上海复旦复华药业有限公司进行全项检验。质保部、上海复旦复华药业有限公司8药物稳定性试验对返工后各批次产品取样195支，送上海复旦复华药业有限公司进行药物稳定性试验。质保部、上海复旦复华药业有限公司9动物安全性试验对返工的2个生产批次的产品中各选取有关物质最高的一批成品进行动物安全性试验。质保部、上海复旦复华药业有限公司10风险沟通本风险评估方案完成后