孙运波侵袭性真菌病临床诊断课件

侵袭性真菌病临床诊治 青医附院孙运波 一流行病学 脓毒症与致病菌 Martinetal NEJM 2003 348 1546 1554 0 225 000 150 000 75 000 25 000 5 000 1 000 15 000 79 81 83 85 89 87 91 93 95 97 99 2001 No ofCasesofsepsis NumbersofCasesofsepsisintheUnitedStates AccordingtotheCausativeOrganism 1979 2000 革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌 真菌 侵袭性真菌病病死率的演变 曲菌 白念 曲菌感染流行病学的变迁和特点 曲霉感染比例逐年上升 渐成为侵袭性真菌感染的主体确诊病例或尸解发现侵袭性曲菌病超过侵袭性念珠菌病侵袭性曲菌感染已成为最重要的致死性真菌感染 未能诊断和治疗病死率100 有效药物治疗病死率达40 65 同一个体内可发生两种或以上的真菌感染 包含曲菌 耐药菌株有增加的趋势 黄曲霉对二性霉素B耐药 侵袭性真菌病诊治难点 1 临床和X现表现大多缺少特征性 更无诊断特异性 继发性真菌病往往被其严重基础疾病或治疗药物 免疫抑制剂 激素 等所掩盖与混淆 继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染 常规实验性检查很难揭示所有致病微生物 易导致处理上的偏颇 侵袭性真菌病诊治难点 2 条件致病性真菌常为体内常居菌 通常咳痰标本甚至经纤支镜吸引标本分离到此类真菌很难确定其病原性 我国侵袭性肺真菌病的诊断标准确诊侵袭性真菌感染 肺真菌病 pulmonarymycosis 真菌引起的肺部疾病 肺和支气管真菌性炎症 肺和支气管真菌引起相关病变 比肺真菌感染定义更严格 真菌性肺炎或支气管炎炎症为主 侵袭性肺真菌病 invasivepulmonarymycosis IPM 指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急 慢性感染性病理损害的临床疾病 非寄生 过敏和毒性反应 ABPA肉芽肿等 侵袭性肺真菌病的定义中华结核和呼吸杂志2007 二IFD诊断要点 三种核心因素宿主危险因素临床特征微生物学及病理组织学检查结果分级诊断Proven 确诊Probable 临床诊断Possible 拟诊 侵袭性真菌病的诊断层次 拟诊 临床诊断 确诊 宿主因素 临床特征 真菌学 组织学 诊断的核心因素之一 发病危险因素 1发病危险因素 白细胞10d 体温 38 或 36 并伴有下列情况之一 此前60d内出现过持续的中性粒细胞减少 10d 此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 患有获得性免疫缺陷综合征 AIDS 存在移植物抗宿主病 持续应用糖皮质激素3周以上 有慢性基础疾病 创伤 大手术 长期住ICU 长时间机械通气 体内留置导管 全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等 任何一项 中华医学会呼吸病分会 2007年 侵袭性真菌病主要高危因素 多部位念珠菌定植 长时间激素治疗 多器官功能衰竭 COPD 血液恶性肿瘤患者 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 Ostrosky ZeichnerLetal CritCareMed 2006 34 857 863 MeerssemanWetal ClinInfectDis 2007 45 205 16 曲霉感染的高危因素 曲霉 念珠菌感染的高危因素 念珠菌感染的高危因素 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU 多部位念珠菌定植 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下患者 移植患者 入住ICU 患者因素 1 老年 年龄 65岁 基础疾病营养不良 肝硬化 胰腺炎 糖尿病 慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病 肾功能不全 严重烧伤 创伤伴皮肤缺损 肠功能减退或肠麻痹等 2 存在念珠菌定植 1 无免疫功能抑制的患者 抗生素治疗72 96h仍发热等感染征象 并满足下列条件之一的为高危人群 治疗相关性因素 1 各种侵入性操作 机械通气 48h 留置血管内导管 留置尿管 气管插管 气管切开 包括腹膜透析在内的血液净化治疗等2 药物治疗 长时间使用3种或3种以上抗菌药物 尤其是广谱抗生素 多成分输血 全胃肠外营养 任何剂量的糖皮质激素治疗等 3 高危腹部外科手术 消化道穿孔 24h 反复穿孔 存在消化道瘘 腹壁切口裂开 有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等 存在免疫功能抑制的证据 指有以下情况之一a 中性粒细胞缺乏 2周或静脉化疗 2个疗程 d 长期应用糖皮质激素 静脉或口服相当于强的松0 5mg kg d以上 2周 2 存在免疫功能抑制的基础疾病的患者 如 血液肿瘤 HIV 骨髓移植 干细胞移植 移植物抗宿主病等 当出现体温 38 或 36 满足下列条件之一的属于高危人群 高危的实体器官移植受者 肝 心 肾 肺移植者 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 中华内科杂志 2007 46 11 960 966 2各种风险因素下真菌感染的发生率 长期重度中性粒细胞减少的病人 33 50 骨髓移植病人 21 中性粒细胞减少持续少于3周 57 中性粒细胞减少持续超过6周 肾移植 14 肝移植 42 肺 心 35 SFI死亡率高 报道27 77 所有真菌感染中 曲霉感染导致的死亡率最高 ClinMicrobRev 1997Vol10 No 3 发生真菌病的危险排序 念珠菌 曲霉菌 诊断的核心因素之二 临床特征 表现 典型不典型 1念珠菌感染的临床表现 各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮 食道炎 阴道炎 危重病人 非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎 脉络膜视网膜炎干咳 血痰发热 皮疹和肌肉触痛 念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较 JohnR Wingard IDSA 2005 2急性侵袭性肺曲霉病临床表现 起病初期25 33 患者无症状早期症状 干咳 发热 用激素者常无发热 轻度胸痛胸膜摩擦音 咯血 呼吸困难 低氧血症 弥漫病变者 胸片表现多样 病程早期可无变化结节状阴影伴或不伴空洞 下叶弥漫性炎症影高分辨CT检查对早期诊断很重要肺结节样病变围以密度变淡的晕圈 halosig特征性改变 以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 3肺内结节阴影 IPA的一个重要特征 大结节 1cm 221 94 日晕征143 60 肺实变71 30 大结节为肺梗塞样形态63 27 空洞样病变48 20 支气管炎改变37 16 多发小结节影 1cm 25 11 胸膜渗出液25 11 新月征24 10 非特异性磨玻璃样改变21 9 Greenesubmitted fromHerberchtNEnglMed2002 347 408 235例IPA患者的CT特征 4侵袭性肺真菌病的诊断依据 临床特征 主要临床特征 至少一项 IPA 晕征或空气新月征肺孢子菌病 弥漫性毛玻璃样肺间质浸润 低氧血症次要临床特征 至少两项 持续发热 96h 经积极的抗生素治疗无效咳嗽 咳痰 咯血 胸痛和呼吸困难等胸部症状 以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征不符合主要临床表现的新出现的肺部浸润影 典型IPA的影像表现及出现时间 CaillotD JClinOncol2001 较典型的X线表现 支气管肺炎型 X线特点 密度高 界限相对清 沿支气管分布 常规CT示右上肺节段性实变 伴支气管充气诊征 尸检标本示节段性实变 高倍镜病理示组织坏死 散在曲霉菌 以胸膜为基底的肺节段性实变伴支气管充气征的病灶 肺炎型 X线特点 密度高 界限相对清 支气管充气征阳性 以胸膜为基底 念珠菌病新近出现的边界清楚的结节病灶 无Halosign 小结节型 X线特点 多发 靠外下 界清小结节型间质型粟粒型 肺真菌病胸部X线表现总结 符合临床诊断和确诊122例 多发结节影肺炎型肿块型支气管肺炎型曲菌球间质型粟粒型胸膜炎型空洞型 曲霉菌肺炎与结核肺癌肺炎CT改变 32 根据CT结果早期治疗可显著提高有效率 GreeneRE etal ClinInfectDis 2007 44 3 373 9 治疗12周后有效率 有 晕轮征 无 晕轮征 有效率 P 0 05 P 0 01 诊断的核心因素之三 微生物学检查及组织病理学检查 有意义的微生物学检查结果 气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝 且培养连续 2次分离到同种真菌 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝 真菌培养阳性 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌 乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果 血清1 3 D 葡聚糖抗原检测 G试验 连续2次阳性 血清半乳甘露聚糖抗原检测 GM试验 连续2次阳性 侵袭性真菌感染实验室诊断 1 3 D葡聚糖测定 G 试验 FungitecG 国内检测IFD的阈值为20ng L 敏感性97 特异性94 可检测除结合菌 隐球菌外的大部真菌 不能区别念或曲侵袭性感染时释放入血液 体液 血清 BALF CSF 筛选IFI有效方法有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应假阳性 溶血 血透 多粘菌素 厄他培南 输注白蛋白或球蛋白 标本接触纱布等 半乳甘露聚糖 GM 抗原测定Platelia 检测IFI阈值为0 5 1 5 g L 敏感性80 7 特异性89 2 曲霉细胞壁上一种多糖抗原 针对曲霉侵袭性感染曲霉在组织中侵袭生长时GM释放入血 体液 血清 BALF CSF 尿液等血清GM阳性出现时间往往早于临床表现 具有早期诊断价值 除尿标本外 判断病情和预后的指标假阳性 新生儿或儿童 异体骨髓移植 菌血症 半合成青霉素 男 42岁 急性白血病 CT示2cm结节病灶 伴宽晕样磨玻璃影 代表邻近出血 肺切标本示圆形黄褐色结节 与肺梗死吻合 低倍镜 X40 HE 病理示霉菌侵犯血管 我国制订侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则 注 有 无 肺组织 胸液 血液真菌培养阳性 除肺孢子菌外 39 2008年IDSA曲霉病治疗临床实践指南 40 重症患者IFD的治疗 抗真菌治疗原则 预防性治疗 经验性治疗 抢先治疗 目标性治疗 疑诊 possible 患者 在未获得病原学结果之前 药物的选择 考虑可能的感染部位 病原真菌 患者预防用药的种类药物的广谱 有效 安全性和效价比等因素 关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者 对于这类患者应用唑类 棘白菌素类 多烯类药物临床症状改善明显 高危因素的患者开展连续监测 包括每周2次胸部摄片 CT扫描 真菌培养及真菌抗原检测等 如发现阳性结果 立即开始抗真菌治疗 即抢先治疗 抢先治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定 治疗应足量 足疗程 以免复发 41 经验治疗和抢先治疗过程中的注意事项 治疗过程中影像学改变的监测临床特征的监测 体温及症状 WBC CRP继续努力寻找病原学证据疗效不佳原因的分析 合并细菌感染 合并症 等等 推荐意见6 对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进行抢先治疗 同时进一步寻找病原学证据 E级 推荐意见7 对于ICU中侵袭性真菌感染的高危患者 应开展连续监测 避免不恰当的经验性治疗 尽可能实施抢先治疗 C级 42 白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉 各种药物的抗真菌谱比较 真菌AMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAF 43 Triazoles SpectrumofActivity 44 非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病经验性治疗 非中性粒细胞减少患者中可疑念珠菌病的经验性治疗与确诊者相似 氟康唑 负荷剂量800mg 400mg d 或 棘白菌素 卡泊芬净负荷剂量70mg 以后50mg d 阿尼芬净负荷剂量200mg 以后100mg d 米卡芬净100mg d 作为初始治疗 B III 近期使用过氮唑类药物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危险性增加 因此建议使用棘白菌素 B III AmB d 0 5 1 0mg kg d 及AmB脂质剂型 3 0 5 0mg kg d 都可以替代氟康唑治疗 也包括棘白菌素 但是通常仅限于一下情况使用 对其它抗真菌药物不耐受或 由于价格问题无法使用其它抗真菌药物 B III 45 IDSA推荐使用药物 FDA批准的抗侵袭性曲霉病的初始治疗 伏立康唑和两性霉素B脱氧胆酸盐 D AMB 伏立康唑优于两性霉素B LFABs 伊曲康唑 卡泊芬净作为抗侵袭性曲霉的挽救治疗用药 普沙康唑用于抗侵袭性曲霉的预防用药 欧盟尚批准用于两性霉素B或伊曲康唑治疗无效的侵袭性曲霉病 FDA尚未批准米卡芬净和阿尼芬净用于治疗侵袭性真菌感染 LFABs 两性霉素B含脂制剂 46 通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6 12周 在免疫缺陷患者 应持续治疗直至病灶消散 对病情稳定的患者 可长期口服伏立康唑 在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中 若预期将发生免疫抑制 可再次应用抗真菌治疗以预防感染复发 A III 侵袭性肺曲霉病治疗指南 47 侵袭性肺曲霉病的治疗监测包括临床评价 症状和体征 影像学评价 定期肺CT检查 肺CT检查的频率应个体化 视肺部炎症浸润速度而定 在治疗的最初7 10天 尤其是在粒缺恢复的情况下 肺部炎性渗出的范围有可能增大 连续的血清半乳甘露聚糖 GM测定 在治疗监测中很有应用前景 虽然GM随时间不