ARB在房颤预防中的地位.ppt

ARB在房颤预防中的地位 国外房颤的流行病学 美国有近250万房颤患者北美和西欧国家 房颤大约占所有住院患者心律失常诊断的三分之一房颤发病率与年龄相关 40岁以下的成年人 接近1 40岁以上的成年人 为2 3 65岁以上的老年人 则高达5 以上老年人口中有三分之一的中风是由房颤引起的 PstayBMetal Circulation1997 96 2455 中国房颤的流行病学 中国人群房颤患病率为0 7 推测中国房颤患者数接近800万房颤的总患病率 年龄分组 性别分组 病因分组后的患病率均和国外相关资料的趋势接近回顾性分析发现 房颤占同期心血管住院患者的比例呈逐年上升趋势 1999年 2000年和2001年分别为7 65 7 90 和8 65 人口的老龄化 心肌梗死后的存活率增加 心胸外科手术的增加等是造成患病率增加的重要原因 周自强 胡大一等 中华内科杂志2004 43 491 494 中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志2003 31 913 916 房颤的危害 卒中 卒中是心房颤动最严重的并发症 每6个卒中患者中就有1例患房颤我国两项大规模回顾性研究中 住院房颤患者的脑卒中患病率分别高达24 81 和17 5 80岁以上人群的患病率高达32 86 在自然人群中 房颤患者脑卒中发生率明显高于非房颤人群 12 1 比2 3 房颤患者存在血液高凝状态 中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志2003 31 913 916 胡大一等 中华内科杂志2003 42 157 161 马长生等 中华心血管病杂志2002 30 165 167 房颤是心衰再次住院和心功能衰竭而导致死亡的重要独立危险因素我国的资料显示 住院的房颤患者中有三分之一存在心衰房颤明显影响患者的生活质量房颤与死亡率独立相关一项巴黎社区的研究发现孤立性房颤男性患者观察20年后 总死亡率和心血管死亡率均明显增加 分别为2倍和4倍 房颤的危害 心血管影响 胡大一等 中华内科杂志2003 42 157 161 JouvenXetal EurHeartJ1999 20 12 896 9 房颤增加心血管发病和死亡危险约2 5倍 明显增加栓塞性卒中危险 2007ESH ESC高血压指南指出 房颤发生的危险因素 高血压 左室肥大 左房扩大 慢性心力衰竭 脑钠素 瓣膜病 糖尿病 高龄 男性 AF的危险因素 Maggionietal AmHeartJ2005 149 548 557 Val HeFT研究显示 高龄 男性 脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素 对房颤进行有效预防极为重要 小结 房颤呈逐年上升趋势每6个卒中患者中就有1例患房颤明显影响患者的生活质量房颤与死亡率独立相关因此积极预防房颤的发生极为重要 2007ESH ESC高血压指南 房颤是ARB的适应证之一 ARB适用范围共8种心衰心梗后糖尿病肾病蛋白尿 微量蛋白尿左室肥大房颤代谢综合征ACEI导致咳嗽 2007ESH ESC高血压指南 ARB是复发房颤首选的抗高血压药 2007ESH ESC高血压指南指出 ARB是复发房颤首选的抗高血压药之一 ARB的抗心律失常作用到目前为止ARB抗心律失常的确切机制仍然不清楚 DeLangen等研究认为Ang 是肾素 血管紧张系统中一种主要的致心律失常的肽类物质 ARB减少房颤的可能机制 RAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构 抑制AF发生 RAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积 限制和延迟心房的异常冲动 而减少AF的发生和持续 Maggionietal AmHeartJ2005 149 548 557 主要与ARB改善心房电重构机制有关 即减少了心房在持续高频电激动后心肌ERP的持续缩短 保持正常的不应期频率适应机制 心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关 心房内压力增加 使心房肌AT1受体mRNA上调 大大增强了血管紧张素 在局部的作用 而血管紧张素 可增加心肌细胞内钙超负荷 抑制钙泵活性 ARB对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关 戚文航教授 2004全国ARB科研与临床论坛 ARB减少房颤的可能机制 持续一定时间快频率激动 当激动频率减低或恢复正常节律时 心肌ERP仍保持缩短状态 提示不应期的频率适应机制丧失 心房电重构现象 最多见于AF 临床表现 AFbegetsAF 房颤连辍 心房不应期短是维持AF高频激动的必需条件 心房电重构 RAS抑制剂预防房颤的作用 实验研究证据 心房高频除极 AF 心房肌细胞内钙超负荷 L通道暂时失活 编码ICaa亚基的mRNA表达下降 钙通道蛋白合成降低 钙通道密度减少 自身保护机制 Ca2 流是动作电位平台期的支撑电流 ICa内流 ADP缩短 ERP 使心房肌接受高频率激动能力 心房内多源折返建立 AF持续 NattlelS Nature415 219 2002 ACEI ARB与心房颤动 NakashimaH等 Circulation2000 101 2612 动物实验证明 Candesartan Captopril可预防快速起搏引起的心房不应期缩短 可能有利于预防AF的发生 狗 20 反复间断高频心房起搏 800次 分 测AERP前后比较 AngII静滴Candesartan静滴Captopril静滴 AERP显著缩短 P 0 01 AERP无变化 NS AERP无变化 NS RAS抑制剂预防房颤的作用 实验研究证据 ACEI ARB与心房颤动 KumagaiK等JACC 2003 18 2197 狗 20 400次 分右房刺激5周 诱发AF Candesartan 10mg kg1d VSplacebo电刺激前1周开始 连续共6周 结果 ARB组比安慰剂组平均AF持续时间显著缩短 411 301VS1333 725秒 p 0 01 ARB组心肌间质纤维化积分显著较安慰剂组低 7 2 VS16 1 p 0 001 RAS抑制剂预防房颤的作用 实验研究证据 减少了心肌细胞钙超负荷 AngII抑制钙泵活动 促进心肌细胞内钙超负荷 对心房肌作用较心室肌更显著 ARB阻断了AngII的抑制作用 Hypertension1996 27 1090ARB对心房电重构的作用可能与预防心肌钙超负荷机制有关 Circulation2000 101 2612ACEI RAS抑制剂预防房颤的作用 实验研究证据 心房组织的结构重构 36年前已发现AF患者中心房肌纤维组织明显增生 心房增大 但临床意义及因果关系不明 BHJ1972 心房收缩功能降低 张力下降 心房增大 AF持续心房间质纤维增生 使心房内传导延缓 心房电活动异质性增加 促进AF发生 Cir1999 100 87 CardiovascRes2002 54 247 RAS激活可以刺激成纤维细胞的胶元合成 降低胶元酶活性 使纤维组织增生 ARB可抑制其增生 Nature2002 415 219 RAS抑制剂预防房颤的作用 实验研究证据 可能机制 ARB抑制心房电重构抑制快频率后心房不应期的持续缩短2 ARB抑制心房组织的结构重构抑制心房进行性增大抑制心房间质纤维化 RAS抑制剂预防房颤的作用 实验研究证据 扩张性心肌病 心力衰竭 高血压 瓣膜疾病及任何引起心房内压力持续增高的状态均可使心房肌局部ACE表达水平增高 并有AT1受体mRNA上调 大大增强了AngII在心房水平的作用 JACC2000 Cir2000 JMolCellCardiol1997 高血压 心衰长期利尿剂治疗 RAS激活 促进AF的发生 RAS抑制剂预防房颤的作用 2007ESH ESC高血压指南中支持ARB应用于房颤的相关临床研究 对房颤一级预防的研究 LIFE VALUE SOLVD CHARM Val HeFT研究对房颤二级预防的研究 Madrid及Fogari等的研究 比较代文 氯沙坦和替米沙坦的降压疗效 0 4 8 10 14 16 20 22 26周 安慰剂洗脱入组 安慰剂 安慰剂 安慰剂 研究目的 采用24小时动态血压监测比较缬沙坦 氯沙坦和替米沙坦的降压疗效研究设计 随机 双盲 安慰剂和活性药物对照 交叉研究 4 4拉丁方设计为期26周研究对象30例轻至中度高血压患者 坐位舒张压 95mmHg且 115mmHg 平均年龄52岁 治疗方案代文80mg d或氯沙坦50mg d或替米沙坦40mg d或安慰剂治疗 治疗期4周 安慰剂洗脱期2周 FogariR etal CurrTherRes 2002 63 1 1 14 0 3 6 9 12 24小时 白天 夜间 p 0 01 p 0 05vs氯沙坦和替米沙坦 FogariR etal CurrTherRes 2002 63 1 1 14 与氯沙坦和替米沙坦相比 代文 可获得更迅速 显著和平稳的降压疗效 平均舒张压下降值 mmHg 氯沙坦50mg d 替米沙坦40mg d 代文 80mg d 研究结果 比较代文 和厄贝沙坦的降压疗效 研究对象 40例轻至中度原发性高血压患者 坐位舒张压 95且 115mmHg 平均51岁 男性和女性各占50 试验设计 随机 开放 交叉研究 治疗期4周 安慰剂洗脱期2周 共为期12周主要终点 比较缬沙坦和厄贝沙坦的降压疗效次要终点 心率 平滑指数和谷峰比值治疗方案 安慰剂 缬沙坦80mg 厄贝沙坦150mg 2周 10周 4周 厄贝沙坦150mg 6周 缬沙坦80mg 安慰剂 Malaccoetal CurrTherRes2000 61 789 97 0 代文 降压疗效与厄贝沙坦相当 研究结果 4周时24小时血压较基线下降值 mmHg 舒张压 9 5 9 7 代文80mg 收缩压 厄贝沙坦150mg 10 5 10 5 代文80mg 厄贝沙坦150mg P 0 001vs安慰剂 Malaccoetal CurrTherRes2000 61 789 97 P NS P NS 舒张压 收缩压 P NS 代文80mg d 依那普利20mg d Mallionetal BloodPressMonit1997 2 179 84 结论 治疗8周 单倍剂量代文降压疗效与双倍剂量依那普利相当 代文组血压达标率60 6 依那普利组52 6 代文 降压疗效与双倍剂量的依那普利相当 13 2 12 0 17 2 17 7 P NS 多中心 随机 双盲 对照研究 纳入189例单纯性原发性高血压患者 坐位舒张压 95且 115mmHg 分别接受代文80mg d或依那普利20mg d治疗 第8周时如血压未达标 舒张压95 则加用氢氯噻嗪12 5mg d 治疗期共12周 治疗8周血压较基线值的改变 mmHg ARB对房颤一级预防的研究 LIFE和VALUE研究显示ARB新发房颤率低于 受体阻滞剂和钙拮抗剂 SOLVD CHARM和Val HaFT研究显示ARB新发房颤率低于安慰剂 LIFE研究 n 9193 WachtellKetal JAmCollCardiol 2005 45 5 712 9 LIFE研究共纳入9193名高血压伴左室肥厚患者 随机接受ARB n 4605 和阿替洛尔 n 4588 治疗 结果显示 相似降压条件下 ARB较阿替洛尔明显降低新发房颤危险 ARB对房颤二级预防的研究 Madrid和Fogari等的研究显示ARB对房颤复发的预防作用优于安慰剂和钙拮抗剂 ARB可使发生AF的相对危险度降低29 P 0 00002 HealeyJSetal JAmCollCardiol2005 45 1832 39 11项临床试验荟萃分析RAS抑制药物与房颤预防共56308例心力衰竭4项高血压3项房颤复律后预防2项心肌梗死后2项结果 经治疗后房颤新的发生或复发ACEI 28 p 0 01 ARB 29 p 0 0002 RAS抑制剂预防房颤的作用 临床研究证据 代文 通过降低血压 减轻左室肥大 减少心力衰竭和降低BNP水平从而全面预防房颤的发生 代文 显著降低左心室质量指数 减轻左室肥厚 Yasunarietal JACC2004 43 2116 2123 100例高血压伴左室肥大患者 随访8个月 代文 显著降低充血性心力衰竭危险 Juliusetal Hypertension2006 48 385 391 代文 显著降低脑钠素水平 Latinietal Circulation2002 106 2454 2458 安慰剂组基线值 178pg mL 代文 组 160mgbid 基线值 183pg mL 血浆BNP较基线变化值 pg mL 4284例接受标准抗心衰治疗的充血性心力衰竭患者 平均随访时间23个月 Val HeFT研究亚组分析 34 24 16 2 12 21 40 30 20 10 0 10 20 4个月 12个月 24个月 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 循证证据 代文 对房颤一级及二级预防 对房颤一级预防的研究 LIFE Val HeFT研究对房颤二级预防的研究 Fogari等的研究 正在进行中的GISSI AF研究 VALUE研究 代文 较氨氯地平显著降低新发房颤危险 代文80mg d或氨氯地平5mg d 为使血压 140 90mmHg 剂量可增加到代文 氢氯噻嗪160 25mg或氨氯地平 氢氯噻嗪10 25mgSchmiederetal JHypertens2006 24 Suppl S3 15245例高危高血压患者 平均随访4 2年 VALUE研究事后分析 代文组 n 7 649 氨氯地平组 n 7 596 新发房颤率 0 1 2 3 4 5 1次的新发房颤 持续房颤 Val HeFT研究 代文 显著降低新发房颤危险 安慰剂洗脱后 代文40mgBid 每2周剂量加倍直至目标剂量160mgBidMaggionietal AmHeartJ2005 149 548 557 4395例接受标准抗心衰治疗的患者 平均随访25个月 Val HeFT研究的事后分析 月 评估AF的可能性 代文组 n 2 205 安慰剂组 n 2 190 12 p 0 0001 代文 显著降低复发房颤危险 228例高血压患者 入组前6个月至少发生过2次ECG证实的房颤 随访1年 时序检验p 0 004vs 基线Fogarietal JHypertens2006 25 Suppl2 S43 S44 代文 氨氯地平较阿替洛尔 氨氯地平更有效降低复发房颤危险 Fogarietal EurHeartJ2006 27 AbstractSuppl 884 199例高血压伴2型糖尿病患者 血糖控制良好 6个月内 2次ECG证实的AF 随访1年 阿替洛尔 氨氯地平100 2 5 10mg n 99 代文 氨氯地平160 2 5 10mg n 100 13 33 0 5 10 15 20 25 30 35 复发房颤率 p 0 01 61 正在进行的研究 代文 降低高危患者复发房颤危险 随机入组 52周 4周 2周 代文80mg 700名患者 安慰剂 700名患者 安慰剂 安慰剂 代文160mg 代文320mg 8周 24周 研究预期52周 共纳入来自意大利100个研究中心的1400例患者 均有房颤发作病史并接受标准抗心衰治疗 GISSI AF研究 正在进行中 主要终点 第一次房颤复发的时间 Disertorietal JCardiovascMed2006 7 29 38 作用机理 一 目前认为 ARB降低房颤发生及复发的有益作用主要与ARB改善心房电重构机制有关 即减少了心房在持续高频电激动后心肌AERP的持续缩短 保持正常的不应期频率适应机制 从而避免了心房电重构的发生 而