阿仑膦酸钠与激素替代疗法治疗骨质疏松症的比较.doc

www.CRTER.org苏凡，等. 阿仑膦酸钠与激素替代疗法治疗骨质疏松症的比较阿仑膦酸钠与激素替代疗法治疗骨质疏松症的比较苏 凡1，林静霞2，吴利秋3，蔡冬梅1，庄 泽4(中山大学附属第一医院，1骨质疏松科，2输血科，3预防保健科，广东省广州市 510080；4中山大学附属第三医院关节创伤外科，广东省广州市 510630)引用本文：苏凡，林静霞，吴利秋，蔡冬梅，庄泽. 阿仑膦酸钠与激素替代疗法治疗骨质疏松症的比较J.中国组织工程研究，2016，20(46): 6893-6898.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.46.007 ORCID: 0000-0003-1435-913X(苏凡)文章快速阅读：阿仑膦酸钠与激素替代疗法对比治疗骨质疏松症的对比分析苏凡，女，1983年生，广东省普宁市人，汉族，2002年中山大学临床医学院毕业，医师，主要从事骨质疏松研究。通讯作者：庄泽，硕士，主治医师，中山大学附属第三医院关节创伤外科，广东省广州市 510630 中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2016)46-06893-06稿件接受：2016-08-26绝经后骨质疏松症患者198例随机平均分为2组，每组99例了解激素水平明确药物不良反应及疼痛改善情况结论：二者治疗绝经后骨质疏松症均可有效的提高骨密度，促进骨形成，阿仑膦酸钠治疗效果更佳。骨密度、骨代谢标志物性激素阿仑膦酸钠组：口服阿仑膦酸钠，每周70 mg，连续1年；激素代替疗法组：口服替勃龙片2.5 mg/d，连续1年。不良发应发病率、疼痛改善评价明确骨密度改善情况文题释义：激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)：是指通过补充激素来治疗激素分泌减退或者缺乏所引起的疾病的治疗方法。广义上的HRT涵盖所有的激素。狭义上的HRT多是针对女性激素，特别是指雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy，ERT)。美国公布的研究结果显示，虽然激素替代疗法能帮助中老年妇女改善更年期不适症状，但这种疗法也会增加女性患痴呆症的风险。新结果再次表明需要对激素替代疗法的利弊进行重新评估。骨质疏松症：是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后5-10年内。摘要背景：研究表明雌激素、双膦酸盐、降钙素等可在一定程度上提高骨密度和降低骨折发生率，其中阿仑膦酸钠作为临床最常用的双膦酸盐类药物得到人们的关注。目的：对比分析阿仑膦酸钠与激素替代疗法治疗绝经后骨质疏松症的疗效。方法：绝经后骨质疏松症患者198例随机平均分为2组，每组99例，阿仑膦酸钠组口服阿仑膦酸钠，每周70 mg，连续1年；激素代替疗法组口服替勃龙片2.5 mg/d，连续1年，比较治疗前后2组的骨密度、性激素水平，并比较2组患者的不良发应发病率及对骨代谢标志物的影响，同时进行疼痛改善评价。结果与结论：治疗之后2组的股骨颈及L1-4的骨密度均较治疗前有所改善(P 0.05)；激素代替疗法组治疗后血清雌激素和孕酮浓度均有下降的趋势，皮质醇有升高的趋势(P 0.05)；目测类比评分阿仑膦酸钠组优于激素代替疗法组(P 0.05)；阿仑膦酸盐组血清型原骨胶原 N端肽、血清胶原降解产物治疗后较激素代替疗法组下降明显(P 0.05)、阿仑膦酸钠组血清骨源性碱性磷酸酶和血清骨钙素较激素代替疗法组上升(P 0.05)；激素替代疗法组的恶心、乏力等不良发应发病率高于阿仑膦酸钠组(P 0.05)；结果说明，阿仑膦酸钠与激素替代疗法治疗绝经后骨质疏松症均可有效的提高骨密度，促进骨形成，阿仑膦酸钠对患者激素水平影响较小且不良反应小，其治疗效果更佳。关键词：组织构建；骨组织工程；阿仑膦酸钠；激素替代疗法；绝经后；骨质疏松症；骨密度；骨代谢标志物主题词：激素替代疗法；绝经后；骨质疏松；骨密度；组织工程3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 Effects of alendronate sodium versus hormone replacement therapy for osteoporosisSu Fan1, Lin Jing-xia2, Wu Li-qiu3, Cai Dong-mei1, Zhuang Ze4 (1Department of Osteoporosis, 2Department of Blood Transfusion, 3Department of Prevention and Health, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China; 4Department of Joint and Traumatology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China)AbstractBACKGROUND: Estrogen, bisphosphonates, and calcitonin have been shown to improve bone density and decrease fracture rate, among which, alendronate sodium is the most commonly used and gains extensive attention. OBJECTIVE: To compare the treatment outcomes of alendronate sodium and hormone replacement therapies for postmenopausal osteoporosis. METHODS: 198 cases of postmenopausal osteoporosis were randomly divided into two groups (n=99 per group), and then respectively given the oral administration of alendronate sodium, 70 mg weekly, continuous for 1 year, and the oral treatment of tibolone tablets (hormone replacement therapy group), 2.5 mg/d, for 1 consecutive year. The bone density and sex hormone levels before and after treatment, the incidence of adverse reactions and the levels of bone turnover makers were compared between two groups. Furthermore, visual analogue scale scores were detected.RESULTS AND CONSLUSION: The bone densities of the femoral neck and L1-4 were significantly improved in both groups after treatment (P 0.05). The hormone replacement therapy significantly decreased the serum levels of estradiol and progesterone, and significantly increased the cortisol level (P 0.05). The visual analogue scale scores in the alendronate sodium group were significantly superior to those in the hormone replacement therapy group (P 0.05). Alendronate sodium significantly decreased serum levels of procollagen type I N-terminal peptide and C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen, as well as significantly increased alkaline phosphatase and osteocalcin compared with the hormone replacement therapy (P 0.05). The incidence of adverse reactions, such as nausea and fatigue, in the hormone replacement therapy group was higher than that in the alendronate sodium group (P 0.05)。1.3.1 诊断标准 绝经后骨质疏松症参照中国人骨质疏松症建议诊断标准6的诊断标准进行制定。1.3.2 纳入标准 符合骨质疏松症诊断标准；年龄48-58岁；近期未接受过其他激素及双膦酸盐类药物治疗；无服用激素等的药物禁忌证；治疗期间均无肢体制动或者长期卧床病史，治疗前检查各系统功能未见异常，无影响骨代谢的疾病；依从性强，愿意接受本临床研究。1.3.3 排除标准 年龄 58岁的患者；有子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、血液系统疾病器质性疾病等；有严重其他系统疾病和恶性肿瘤的患者。1.3.4 剔除标准 不符合纳入标准，或符合排除标准者；一次药未用者；无任何记录者。1.3.5 退出标准 受试者依从性差，不能按时按量用药。使用其他影响耐受性判断的药物。受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者。1.4 方法1.4.1 给药方法 阿仑膦酸钠组：口服阿仑膦酸钠(默沙东制药有限公司产品)70 mg，每周1次，连续治疗1年；激素替代疗法组：口服替勃龙片(默沙东制药有限公司产品)2.5 mg，每天1次，连续治疗1年。全部患者均完成了周期为1年的治疗，并在治疗期间对其有效性及安全性进行了的随访监测。1.4.2 体内孕酮、雌二醇、皮质醇指标检测 应用酶联免疫分析法(ELISA)检测。1.4.3 血清型原骨胶原N端肽、血清胶原降解产物、血清骨源性碱性磷酸酶和血清骨钙素指标检测 采用用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，按试剂盒说明书进行。 1.4.4 骨密度检测 采用超声骨密度仪(河北宏扬BMD-1000C型)对患者桡骨远端外侧骨密度进行测量，将3次的测量结果进行对比分析，Z-Score值：+1至-1为正常范围，0为标准值，0至-1：低于标准值，-1至-2：轻度骨矿质缺乏，-2至-3：中度骨矿质缺乏， -3：重度骨矿质缺乏。1.4.5 疼痛评估标准 疼痛改善评价采用目测类比评分法(VAS)7，在纸上面划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。1.5 主要观察指标 比较治疗前后2组的骨密度、性激素水平，并比较2组患者的不良发应发病率及对骨代谢标志物的影响，同时进行疼痛改善评价。1.6 统计学分析 所有收集的数据资料均妥善存档，采用SPSS 21.0统计软件对数据做统计分析。计量资料数据正态分布资料s表示，非正态分布资料采用中位数表示。遵循正态分布而且方差齐性，故两组间的比较采用独立样本t 检验，百分率的比较采用2检验P 0.05为差异有显著性意义。2 结果 Results 2.1 参与者数量分析 纳入患者198例，分为2组，按意向性处理分析，全部进入结果分析。2.2 两组患者基线资料比较 见表1。患者分组流程图，见图1。表1 两组患者基线资料比较 (s)Table 1 Comparison of baseline data of patients in the two groups表注：2组患者年龄、骨质疏松程度比较差异无显著性意义。项目阿仑膦酸钠组激素代替疗法组平均年龄(岁)52.2510.2352.489.63L1-4骨密度(g/cm2)0.8060.0870.8020.063股骨颈骨密度(g/cm2)0.7450.2360.7460.03699例进入结果分析198例绝经后骨质疏松症患者采用随机数字表法分组失访：0例失访：0例阿仑膦酸钠组99例99例进入结果分析激素代替疗法组99例图1 患者分组流程图Figure 1 The flow chart of patient allocation2.3 两组用药前后体内孕酮、雌二醇、皮质醇的变化情况比较 激素代替疗法组治疗后血清雌激素和孕酮浓度均有下降的趋势，皮质醇有升高的趋势，与治疗前比较差异有显著性意义(P 0.05)，见表2-4。2.4 两组用药前后骨密度比较 治疗之后2组的股骨颈及L1-4的骨密度均较治疗前有所改善，差异有显著性意义(P 0.05)，见表5。2.5 两组用药前后目测类比评分 目测类比评分阿仑膦酸钠组显著优于激素代替疗法组(P 0.05)，见表6。表5 两组用药前后骨密度比较 (s，n=99，g/cm2)Table 5 Comparison of the bone density in the two groups before and after treatment表注：与治疗前比较，aP 0.05。组别L1-4治疗前L1-4治疗后股骨颈治疗前股骨颈治疗后激素替代疗法组0.8020.0630.8920.069a0.7460.0360.7850.021a阿仑膦酸钠组0.8060.0870.8570.025a0.7450.2360.7780.018a表3 两组用药前后体内雌二醇的变化情况比较 (s，n=99，ng/L)Table 3 Comparison of the serum level of estradiol in patients of two groups before and after treatment表注：与激素替代疗法组相比，aP 0.05；与治疗前比较，bP 0.05。组别治疗前治疗后激素替代疗法组372.54189.36178.6986.25b阿仑膦酸钠组374.63158.41353.65102.35a表2 两组用药前后体内孕酮的变化情况比较(s，n=99，nmol/L)Table 2 Comparison of the serum level of progesterone in patients of two groups before and after treatment表注：与激素替代疗法组相比，aP 0.05；与治疗前比较，bP 0.05。组别治疗前治疗后激素替代疗法组7.531.583.140.54b阿仑膦酸钠组7.551.686.280.71a表4 两组用药前后体内皮质醇的变化情况比较 (s，n=99，IU/L)Table 4 Comparison of the serum level of cortisol in patients of two groups before and after treatment表注：与激素替代疗法组相比，aP 0.05；与治疗前比较，bP 0.05。组别治疗前治疗后激素替代疗法组402.36125.22586.31174.55b阿仑膦酸钠组403.65132.03416.54124.63a表6 两组用药前后目测类比评分 (s，分)Table 6 Comparison of the visual analogue scales in patients of two groups before and after treatment表注：与激素替代疗法组相比，aP 0.05；与治疗前比较，bP 0.05。组别治疗前治疗后激素替代疗法组0.4b阿仑膦酸钠组0.2ab表8 两组患者的不良反应比较 (n/%)Table 8 Comparison of the incidence of adverse reactions in patients of two groups after treatment表注：与激素替代疗法组相比，aP 0.05。组别n恶心乏力厌食头晕激素替代疗法组9915/1518/1816/169/9阿仑膦酸钠组996/6a3/3a5/5a1/1a表7 两组用药对骨代谢的影响比较Table 7 Comparison of the levels of bone turnover makers in the two groups before and after treatment表注：与激素替代疗法组相比，aP 0.05；与治疗前比较，bP 0.05。项目激素替代疗法组阿仑膦酸钠组治疗前型原骨胶原 N端肽(IU/L)48.6616.2149.0216.43治疗后型原骨胶原 N端肽(IU/L)27.366.89b22.927.43ab治疗前胶原降解产物(IU/L)0.560.290.550.25治疗后胶原降解产物(IU/L)0.250.04b0.160.08ab治疗前骨源性碱性磷酸酶(U/L)13.233.2813.303.64治疗后骨源性碱性磷酸酶(U/L)14.635.34b18.526.21ab骨钙素治疗前(g/L)6.631.326.581.85骨钙素治疗后(g/L)7.232.01b9.363.21ab2.6 两组用药对骨代谢的影响比较 阿仑膦酸钠组血清型原骨胶原 N端肽(P1NP)、血清胶原降解产物(-CTX)治疗后较激素代替疗法组下降明显、阿仑膦酸钠组血清骨源性碱性磷酸酶(BAP)和血清骨钙素较激素代替疗法组上升，两组间比较差异有显著性意义(P 0.05)，见表7。2.7 两组患者的不良反应比较 激素替代疗法组的恶心、乏力等不良发应发病率高于阿仑膦酸钠组差异有显著性意义(P 0.05)，见表8。3 讨论 Discussion绝经后骨质疏松症及其所致的骨折是全球性老年人病死率和医疗费升高的主要原因；随着世界人口的老龄化，绝经后骨质疏松症将成为前所未有的公共卫生问题8-10。据相关统计资料显示，全世界共有7.4亿绝经期妇女，骨质疏松症和心血管疾病成为其常见病和主要死亡原因，而骨质疏松症引起的疼痛是其主要症状之一，显著降低了患者的生活质量11-12。由于女性具有特殊的生理期特征，达到一定年龄之后会出现生理性的停经，在围绝经期期间雌激素发生很大的变化，绝经之后其水平忽然下降，出现各种生理病理性反应。绝经后的骨质疏松是多因素的疾病，比如生活方式、饮食等都与该病的发病有着密切的关系，但是雌激素的降低也是其中重要的发病原因13-15。已有研究说明了雌激素在女性生理调解中存在多条途经参与集体的骨代谢，尤其是对小肠和肾脏的钙离子的吸收和利用起到重要的调节作用，所以该类型患者的治疗是摆在面前的一项难题16-17。目前临床常用的抗骨质疏松药物较多，主要采用钙制剂、维生素D、二膦酸盐类和雌激素类等药物18-19。其中激素替代疗法是传统的治疗方法，使用替勃龙片治疗绝经后骨质疏松症是目前临床上使用较为广泛的治疗方法，该药物是7-甲基炔诺酮的仿性腺甾体激素，同时具有孕激素、弱雄激素、雌激素的作用，作用机体之后可起到抑制甲状旁腺激素的分泌、促进降钙素，从而发挥促进骨的吸收，减少骨质流失，进而提高骨密度的作用，目前推荐剂量为2.5 mg/d。但是临床应用又存在一定的不良反应，其中包括心脑血管意外、子宫内膜癌、乳腺癌等疾病的发病率增加。因此激素替代疗法的使用受到一定的限制20-22。阿仑膦酸钠是由双膦酸盐类为主要成分的药物，该药物能够沉积于骨骼，并且能有效促进破骨细胞凋亡，减少骨吸收的速度，抑制骨质的破坏。作为第3代双膦酸盐类药，该药临床在临床中应用于恶性肿瘤及绝经后骨质疏松症等23-24。大量的临床研究表明应用阿仑膦酸钠治疗后患者的骨密度明显升高，且无明显的不良反应，同时还注意到该药物可降低患者颈动脉内膜中层的厚度，起到保护心血管疾病的作用25-27。研究通过对比阿仑膦酸钠与激素代替疗法治疗绝经后骨质疏松症的临床治疗疗效，以期探求两药物的治疗效果及副作用，结果显示，治疗之后2组的股骨颈及L1-4的骨密度均较治疗前有所改善，阿仑膦酸钠在改善骨质疏松方面效果明显，和雌激素相比效果相当；激素替代疗法治疗的不良发应发病率高于阿仑膦酸钠组；激素代替疗法组治疗后血清雌激素和孕酮浓度均有下降的趋势，皮质醇有升高的趋势，阿仑膦酸钠对患者激素水平影响不大；目测类比评分阿仑膦酸钠组优于激素代替疗法组，在患者疼痛缓解方面，阿仑膦酸钠也表现出优良的效果；仑膦酸钠与激素替代疗法治疗绝经后骨质疏松症均可有效的提高骨密度，促进骨形成，综上，阿仑膦酸钠治疗效果更佳。绝经后抗骨质疏松也是一个系统的工程，研究中所提示的阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症取得了较为良好的临床疗效，且不良反应小。同时还应当意识到抗骨质疏松治疗是一项周期长、参与因素多的疾病治疗过程，多加强饮食及适度锻炼也是必不可少的。作者贡献：第一作者参与文章的设计、撰写，第二、第三作者参与本文的实施，第四作者参与本文的评估，实验设计采用单盲评估。利益冲突：所有作者共同认可文章内容不涉及相关利益冲突。伦理问题：试验方案经中山大学附属第一医院医院伦理委员会批准，批准号为MEC SQ/01.01/03.1，试验方案已经患者/家属知情同意。文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲外审，符合本刊发稿宗旨。作者声明：第一作者、通讯作者对于研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。4 参考文献 References1 Suri P,Morgenroth DC,Hunter DJ.Epidemiology of Osteoarthritis and Associated Comorbidities.PMR. 2012;4(5):S10-19.2 Chopin F, Biver E, Funck-Brentano T,et al.Prognostic interest of bone turnover markers in the management of postmenopausal osteoporosis.Joint Bone Spine. 2012;79(1):26-31.3 Castaeda S, Roman-Blas JA, Largo R, et al.Subchondral bone as a key target for osteoarthritis treatment. 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