胸苷磷酸化酶与肿瘤关系的研究进展.doc

胸苷磷酸化酶与肿瘤关系的研究进展128南昌大学学报(医学版)2010年第50卷第5期Journal.fNanchangUniversity(Medica1science)2010,vo1.5oNo.5胸苷磷酸化酶与肿瘤关系的研究进展胡金花(综述),钟陆行(审校)(南昌大学a.研究生院医学部2008级;b.第一附属医院肿瘤科,南昌330006)关键词:胸苷磷酸化酶;肿瘤;综述中图分类号:R73文献标志码:A文章编号:1000-2294(2010)05-0128-05胸苷磷酸化酶(thymidinephosphorylase,TP)是嘧啶核苷合成和分解过程中的一个重要酶,与血小板源性内皮细胞生长因子(PI)_ECGF)和胶质稳定素为同一物质.目前认为TP是新发现的一个血管生成因子,在许多实体瘤组织中有表达.TP酶的诱导血管形成和抗凋亡的作用与肿瘤的生长,转移密切相关,同时TP酶的活性与肿瘤细胞对氟尿嘧啶类药物的敏感性密切相关.TP在肿瘤发展和治疗方面扮演着双重角色,TP与肿瘤关系的研究越来越受到人们的重视.本文就TP与肿瘤的关系作一综述.1TP的生物学特性TP是由两条多肽链所构成的二聚体,其相对分子量为55000,最适pH值为5.3,其基因定位于22号染色体的q13带.TP的主要功能有:能可逆性地催化胸苷去磷酸化,生成胸腺嘧啶和2一脱氧核糖一I)_核糖一1一磷酸,维持体内胸苷的稳定水平;还可将脱氧核糖从脱氧核苷上转移给另外的碱基,形成新的脱氧核苷.TP/PD-ECGF在体外可刺激内皮细胞趋化和生长,在体内有促进血管生成作用n.TP能催化抗嘧啶代谢药5-FU与1一磷酸一2一脱氧核糖反应,产生5一氟一2一脱氧尿苷(5-FdUrd),参与5一FU在体内代谢过程,最终生成有抗癌活性的终产物.TP也是5一FU的前体药5一脱氧一5一氟尿苷(氟铁龙)和卡培他滨的代谢限速酶,使其转化为5-FU,抑制DNA合成,发挥抗肿瘤作用.2TP在肿瘤中的表达研究表明TP在许多肿瘤组织中有高表达.卢振霞采用免疫组化方法检测了58例结直肠癌患者收稿日期:2O1OO2一O2通信作者:钟陆行,主任医师,E-mail:zhongluxingsogou.corn.癌组织和正常结直肠黏膜组织中TP的表达情况,结果显示结直肠癌组织中TP的表达水平明显高于正常黏膜组织,分别为67(39/58)和16%(9/58);肿瘤低分化,有淋巴结转移及临床Ducks分期较晚者TP表达的阳性率较高.ShimaokaS.等口报道149例胃癌术后患者组织中TP表达率为57.5%,已分化的胃腺癌中TP阳性表达的比例比未分化的胃腺癌要高,分别为72%和28%.ChenL.C.等4采用免疫组化方法检测了121例鼻咽癌患者癌组织中TP表达情况,结果显示72例鼻咽癌患者TP高表达,占60.邬玉辉等5报道TP在乳腺癌中高表达(81.9),分别高于乳腺良性肿瘤(53.3%)和正常乳腺组织(46.7).还有研究显示在食管癌,胰腺癌,肾癌,子宫内膜癌,卵巢癌,子宫颈癌,前列腺癌,膀胱癌,非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤等肿瘤中有高表达,并且TP表达与血管密度呈正相关,提示TP在肿瘤血管生成有重要作用;在结直肠癌,胰腺癌,肾癌,卵巢癌,子宫颈癌,前列腺癌,非小细胞肺癌,膀胱癌的TP表达与肿瘤分级,转移,短的生存期有关.另外,也发现在血管丰富的肿瘤(乳腺癌,肺癌,结直肠癌,宫颈癌,子宫内膜癌,胶质瘤等)有TP和血管内皮细胞生长因子(VEGF)共同表达,这也许提示2个血管生成因子协同刺激血管生成.一般来说,TP表达与高血管密度,高肿瘤分期,更多肿瘤远处转移相关.3TP表达调节机制TP上调机制目前还未完全清楚,TP酶可能被一些细胞因子诱导表达上调.有研究报道,在结肠癌WiDr细胞株中,2.5ng?mL浓度的肿瘤坏死因子(TNFa)处理wiDr细胞48h后,TP酶活性胡金花等:胸苷磷酸化酶与肿瘤关系的研究进展129较处理前升高10倍,而且同时伴随TPmRNA水平升高,二者升高的幅度呈剂量依赖性,推测可能是由TNE-a通过激活SP1转录因子增加了TPmRNA表达水平和TP酶的活性_7.TPmRNA水平在体外许多肿瘤细胞株中十分低,但是,在HT29结肠癌细胞株中,干扰素a(IFN-)和干扰素J3(INFG)可增加TP酶活性和TPITIRNA水平,电泳迁移率变动分析示IFN可快速和短暂结合干扰素激活反应元件(ISRE),延长TPmRNA稳定时间,推测IFNa/l?是通过激活ISRE来引起快速和短暂TP酶表达增加_8.有研究报道,治疗肿瘤方法(如放疗和化疗药物,包括紫杉醇,多西他赛,环磷酰胺,丝裂霉素C)可能通过上调TNF-a,INF-!,IL-10或者IL-la来诱导TP表达上调9.相反,如果使人单核或巨噬细胞株THP1和U937长时间暴露于抗炎药或NF/kB阻滞剂sulfuzaline时,如果逐渐消除TNF_a和INF-7的诱导作用,TP和IL一8表达会逐渐下调(mRNA,蛋白,活性)口.此外,在肿瘤处于低氧和低pH的微环境中时会诱导TP蛋白水平和酶活性增加.这也可以解释为什么在肿瘤坏死和血管闭塞区旁边发现有TP表达.肖永生等11报道在体外用不同浓度IFNa处理人肝癌细胞SMMC一7721时发现,与未处理组相比,IFNa能上调SMMC一7721细胞TPmRNA表达水平,且呈剂量依赖性,而且细胞质内TP蛋白染色强度及阳性染色细胞数均较未处理组明显.4TP与肿瘤血管生成血管生成是指从以前存在的血管处形成新的血管.它是一个复杂的多步骤过程,包括环境中细胞外基质降解,内皮细胞迁移,增殖,分化成成熟的毛细血管.该过程受到大量的血管生成介质(如细胞外基质成分,生长因子,整合素,细胞因子,酶等)的严格调节.血管生成调节紊乱,将易发生血源性疾病(如类风湿关节炎,动脉粥样硬化,糖尿病视网膜病变等),对实体瘤的生长和转移也起重要作用.TP酶作为一种血管生成因子,在体外能刺激内皮细胞迁移和在体内能促进血管形成.MoghaddamA.等m报道,TP过表达的MCF一7乳腺癌细胞株在体外没有影响肿瘤生长,但在体内却能导致更多血管生成和肿瘤快速生长;TP酶的活性对血管生成起重要作用:它催化形成2一脱氧一I)I核糖(2一脱氧一【)-核糖一1一磷酸的去磷酸产物),也能诱导血管形成;它的血管形成作用能被TP酶阻滞剂6一氨基-5-亚氯酸消除及能被相应的抗体中和;它的血管形成作用会因为TP酶活性位点氨基酸的突变而消失.尽管胸腺嘧啶代谢产物(氨基异丁酸)在体外具有血管生成活性,但目前认为TP酶的血管生成活性主要由2一脱氧一【)-核糖引起.HotchkissK.A.等n报道TP介导的内皮细胞迁移是通过细胞内TP催化胸腺嘧啶核苷代谢,随后细胞外释放2一脱氧一【)_核糖来实现.TP和2一脱氧一I)_核糖诱导新血管形成的机制仍然不能完全理解.BrownN.S.等_1报道把胸苷加入到有TP过表达的癌细胞株会导致氧化应激指标细胞血红素氧化酶(HO一1)水平增加,及促进VEGF,基质金属蛋白酶一1(MMP一1),IL-8的分泌,推测在TP过表达的肿瘤细胞中由胸腺嘧啶脱氧核苷代谢引起的氧化应激反应可促进VEGF,MMP一1,IL一8表达,继而诱导血管生成.BrownN.S.等n朝报道在体外低氧RT112细胞株的TP酶活性能增加低氧诱导因子(HIF)一la的表达水平,随后TP和HIF_1a一起诱导VEGF的分泌,进而诱导血管生成.GotandaT.等Ll报道72例膀胱癌患者TP与MM-1,MM一9表达相关;在低氧环境中,有TP高表达的KK47膀胱癌和PC前列腺癌细胞株的MM一7和MM一9的表达水平较TP低表达者高.TP酶能诱导多种基质金属蛋白酶表达,这也许能为TP酶的促进肿瘤转移提供依据.事实上,在血管周围的基质金属蛋白酶诱导的细胞外基质的降解也更容易使肿瘤细胞逃避而进人血液循环.在结直肠癌,胃癌,食管癌,胰腺癌,肾癌乳腺,卵巢癌,前列腺癌,非小细胞肺癌,胶质母细胞瘤等肿瘤中,TP高表达与肿瘤内微血管密度密切相关,这也从另一方面说明了TP在血管生成中起重要作用E63.5TP与抗凋亡MoghaddamA.等u在1995年就报道了乳腺癌组织中血管密度没有增加,但有TP表达的患者比没有TP表达的患者肿瘤的生长速度更快,提示TP除了血管生成外也许还有其他机制刺激肿瘤生长.UchimiyaH.等口观察到转染了TPcDNA的KB肿瘤细胞比没有转染TP的KB细胞凋亡指数明显低,提示TP能保护细胞抗凋亡.在结肠癌,胃癌,食管癌,卵巢癌等也有研究表明TP表达与凋亡指数成负相关】.在体外人表皮癌KB细胞转染13O南昌大学学报(医学版)2010年5月,第5o卷第5期了TP后能拒抗低氧诱导的凋亡,而且这种抗凋亡作用能被TP阻滞剂消除,提示TP酶活性对肿瘤细胞在低氧诱导的抗凋亡作用中是必不可少的.IkedaR.等.报道在人白血病细胞(HL一60)中,2一脱氧一核糖能阻止多个抗凋亡前事件,如caspase3和9的激活,线粒体细胞色素c释放,抗凋亡蛋白Bcl一2和Bclxl的下调,抑制缺氧转录因子HIF一1a的上调.同样,在人白血病Jurkat细胞株中有TP过表达的细胞能阻止HIF一1a诱导的前抗凋亡因子BNIP一3的表达上调l_2.但也有相反结果的报道,BrownN.S.等研究在低氧情况下,RT-112细胞中TP活性能增加HIF一1a的表达水平.这也许在不同的细胞株中,受TP诱导的HIFIs会产生不同的结果是可能的.TP除了拒抗低氧诱导的凋亡,还能抑制由Fas,药物(如顺铂)引起DNA破坏导致的凋亡.而且在这些情况下TP的抗凋亡作用不需要酶活性的存在.JeungH.C.等.报道稳定转染了TPcDNA的细胞比未转染的细胞更能拒抗DNA破坏引起的凋亡,而且Akt活性增加;TP的抗凋亡作用不需要酶活性的存在,用磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)阻滞剂后能部分消除细胞的抗凋亡作用,表明这种由TP诱导的抗凋亡至少部分由Akt/PI3K通路调节.MoriS.等研究报道TP保护细胞抗由Fas诱导的凋亡是通过抑制caspase8的降解,caspase3的激活,细胞色素C的释放引起.6TP与肿瘤浸润,转移及预后的关系多种不同的因素都可通过不同的途径参与肿瘤的浸润,转移.OBrienT.等报道在浸润型膀胱癌中TP的表达水平较浅表型高出33倍,提示TP与肿瘤的浸润有关.卢振霞等报道了肿瘤低分化,有淋巴结转移及临床Ducks分期较晚者TP表达的阳性率较高,表明TP阳性的肿瘤具有更强侵袭性,治疗相关性分析示TP阳性和TP阴性肿瘤进展时间(TTP)分别为(8.91.42)和(6.11.1)个月,差异有统计学意义.ChenL.C.等入组了121例鼻咽癌患者,提示TP高表达(占6O)与短的总生存显着相关(P<0.001),提示TP是总生存的一个独立预后预测因子.FujiokaS.等研究发现胰腺癌中TP表达阴性者中位生存时间明显高于TP表达阳性者,TP表达阳性者肝脏转移率及局部复发率明显高于TP表达阴性者.MaedaK.等口报道有血源播散的病例TP表达高于无血源播散者;TP阳性者肝转移率明显高于TP阴性者;TP阳性和阴性患者5年生存率分别为50.0和84.6,差异有统计学意义.还有研究发现在裸鼠脾内注射KB/TP4个星期后比未转染TP的KB/CV细胞表现出更多的淋巴结转移,而且这种刺激转移的作用能显着地被TP阻滞剂和2一脱氧一L一核糖阻止.TP有促血管形成的作用,而新生的血管发育不良且无序,血管基底膜不连续,因此肿瘤细胞很容易穿过基底膜上的漏洞进入血液循环.现多数学者认为有TP过表达的肿瘤可能通过促进肿瘤血管形成来实现转移.在结直肠癌,胰腺癌,肾癌,卵巢癌,子宫颈癌,前列腺癌,非小细胞肺癌,膀胱癌的TP表达与短的生存期相关E63,提示TP可能与差的预后相关.但也有相反结果的报道,SaitoS.等9研究报道,在直肠癌患者中TP表达与好的预后显着相关.当然,这些结果的不一致性可能与肿瘤的组织类型,分期,人组患者的数量,检测TP酶表达和评价的方法不同有关.7TP与肿瘤化疗的关系化疗是治疗肿瘤的一种重要手段,有效的化疗能够使肿瘤患者延长生命并改善生活质量.5-FU是经典化疗药物之一,广泛用于多种肿瘤的治疗.TP在5-FU代谢中有重要作用.TP能催化5-FU与1一磷酸一2一脱氧核糖反应,产生5一FdUrd,然后在胸腺嘧啶脱氧核苷激酶(TK)作用下生成5一氟一2一脱氧尿苷磷酸(FdUMP),进而引起DNA合成障碍.但由于5-FU的药理作用缺乏选择性,在杀死肿瘤细胞的同时也造成了机体正常组织的损伤,不良反应较多;同时5一Fu代谢快,在肝脏二清嘧啶脱氢酶(DPD)的分解下,血浆5一FU半衰期仅为612rain.研制低毒,高效的新型化疗药是个亟待解决的问题.抗肿瘤药氟铁龙是5一FU的前体药,经TP激活后转变成5-FU.体外研究表明TP高表达的鼻咽癌细胞对5-DFUR治疗更敏感4.有研究表明,在MCF一7乳腺癌细胞株中TP活性提高9O倍,氟铁龙的敏感性可增高165倍口.由于TP的分布差异使瘤组织内5-FU高于正常组织,所以氟铁龙具有选择性好,不良反应少的优点,问世后得到了广泛应用.卡培他滨是新一代5FU前体药物,在人体内需经3个序贯酶反应步骤产生5-FU才能发挥其毒胡金花等:胸苷磷酸化酶与肿瘤关系的研究进展131性化疗作用:经肝脏羧基酯酶转化为5,_脱氧一5一氟胞嘧啶(dFCyd);dFCyd经肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨基酶作用后形成氟铁龙;肿瘤组织中的TP将氟铁龙转化为有化疗活性的5-FU.因此,卡培他滨和氟铁龙相比不良反应更小,疗效更好.有研究报道结直肠患者口服卡培他滨后肿瘤组织的5-FU的浓度是正常组织的3.2倍口.在一个期临床研究中表明卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5FU/LV双药,而且不良反应更少.目前美国食品和药物管理局(FDA)已批准卡培他滨可用于结直肠癌Dukes分期c期患者的辅助治疗和转移性结肠癌的一线治疗.现在,卡培他滨与多西紫杉醇联合用于治疗以恩环类为基础的化疗失败的转移性乳腺癌患者及卡培他滨单药用于紫杉醇为基础的化疗失败的转移性乳腺癌患者的方案已被普遍接受.TP是卡培他滨活化的限速酶,因此人们推测检测TP表达也许在预测肿瘤对以卡培他滨为基础的化疗的反应方面有用.现有研究表明在结直肠癌中TP表达与肿瘤对卡培他滨的反应相关D,在胃癌中TP/DPD值与肿瘤对卡培他滨反应显着相关3.现已经知道抗肿瘤治疗(放疗和化疗药如紫杉醇,多西他赛,环磷酰胺,丝裂霉素c)会诱导TP表达升高,因此氟尿嘧啶类药物结合能诱导TP表达升高的治疗方案可能会增强氟尿嘧啶类药物的临床疗效.已有许多研究表明卡培他滨和能诱导TP的治疗方案结合能产生协同作用.在一个随机期治疗转移性乳腺癌研究中报道卡培他滨加上多西他赛比多西他赛显示出更好的反应率,无疾病进展时间和总生存_3.卡培他滨结合奥沙利铂已经成为转移性结肠癌的一个新的标准治疗方案引.8小结总的来说,TP酶是一个功能特殊的酶,在肿瘤进展和治疗中呈现一个貌似矛盾的作用.TP酶的不同生物学特性也许能成为靶向治疗和诱导治疗的方向.一方面,TP能明显地有助于血管生成,肿瘤进展和转移,而且在许多肿瘤中也显示是一个独立预后因子,因此,需要更多的研究去揭示TP的功能机制,尤其是TP诱导的血管生成刺激和抗凋亡的信号传导通路.另一方面,肿瘤内TP酶的活性降低与5-FU治疗耐药相关.因此现在需要更多去研究TP酶与5-FU治疗敏感性问题,以及上调TP酶选择性激活肿瘤内5一FU前体药的问题.参考文献:r1FurukawaT,YoshimuraA,SumizawaT,eta1.AngiogenicfactorJ.Nature,1992,356(6371):668.2卢振霞,邢洪存,郭芳芳.胸苷磷酸化酶在大肠癌组织中的表达及其临床意义_J.中国实验诊断学,2009,13(5):625627.r3ShimaokaS,MatsushitaS,NitandaT,eta1.TheroleofthymidinephosphorylaseexpressionintheinvasivenessofgastriccarcinomaJ.Cancer,2000,88(1O):22202227.4ChenLC,HsuehC,TsangNM,eta1.Heterogeneousribonucleoproteinkandthymidinephosyphorylaseareindependentprognosticandtherapeuticmarkersfornas0pharyngea1carcinomaJ.ClinCancerRes,2008,14(12):38073813.5邬玉辉,唐利立,何英.胸苷磷酸化酶在乳腺癌组织中的表达及与预后的关系分析_J.中国医学工程,2007,15(4):334337.6oLiekensS,BronckaersA,P6rezP6rezMJ,eta1.Targetingplateletderivedendothelialcellgrowthfactor/thymidinephosrphorylaseforcancertherapyJ.BioehemPharmaeol,2007,74(11):1555-1567.7ZhuGH,LenziM,SchwartzEL.TheSpltranscriptionfactorcontributestothetumornecrosisfactorinducedexpressionoftheangiogenicfactorthymidinephosphorylaseinhumancoloncarcinomacellsJ.Oncogene,2002,21(55):84778485.8SchwartzEL,WanE,WangFS,eta1.RegulationofExpressionofthymidineph0sphorylase/plateletderivedEndothelialcellgrowthfactorinhumancoloncarcinomacellsJ.CancerRas,1998,58(7):1551-1557.9BlanquicettC,GillespieGY,NaborsLB,eta1.Inductionofthymidinephosph0ryjaseinbothirradiatedandshielded,contralateralhumanU87MGgliomaxenografts:implicationsforadualmodalitytreatmentusingcapecitabineandirradiationJ.MolCancerTher,2002,1(12):l1391145.1odeBruinM,PetersGJ,OerlemansR,eta1.Sulfasalazinedownregulatestheexpressionoftheangiogenicfactorsplateletderivedendothelialcellgrowthfactor/thymidinephosph0rylaseandinterleukin一8inhumanmonocyticmacrophageTHP1andU937cellsJ.MolPharmacol,2004,66(4):10541060.11肖永生,周剑,樊嘉,等.干扰素对肝癌细胞胸苷磷酸化酶表达和凋亡的双重影响J.世界华人消化杂志,2009,17(35):36303634.123MoghaddamA,ZhangHT.FanTP,eta1.ThymidinephosphorylaseisangiogenicandpromotestumorgrowthJ3.ProcNatlAcadSciUSA,1995,92(4):9981002.13HotehkissKA,AshtonAW,KleinRS,eta1.Mechanismsbywhichtumorcellsandmonocytesexpressingtheangiogenicfactorthymidineph0sphorylasemediatehumanendothelialcellmigrationJ.CancerRes,2003,63(2):527533.143BrownNS,JonesA,FujiyamaC,eta1.Thymidinephospho132南昌大学学报(医学版)2010年5月,第5O卷第5期1516E17El819E2o32122232432526rylaseinducescarcinomacelloxidativestressandpromotessecretionofangiogenicfactorsJ.CancerRes,2000,60(22):62986302.BrownNS,StreeterEH,JonesA,eta1.Cooperativestimulationofvascularendothelialgrowthfactorexpressionbyhypoxiaandreactiveoxygenspecies:theeffectoftargetingvascularendothelialgrowthfactorandoxidativestressinanorthotopicxenograftmodelofbladdercarcinomaJ.BrJCancer,2005,92(9):1696-17O1.GotandaT,HaraguchiM,TachiwadaT,eta1.MolecularbasisfortheinvolvementofthymidinephosphorylaseincancerinvasionJ.IntJMolMed,2006,17(6):10851091.UchimiyaH,FurukawaT,OkamotoM,ata1.Suppressionofthymidinephosphorylase-mediatedangiogenesisandtumorgrowthby2-deoxyLriboseEJ.CancerRes,2002,62(10):28342839.BronckaersA,GagoF,BalzariniJ,eta1.ThedualroleofthymidinephosphorylaseincancerdevelopmentandchemotherapyJ.MedResRev,2009,29(6):903953.KitazonoM,TakebayashiY,IshitsukaK,eta1.Preventionofhypoxia-inducedapoptosisbytheangiogenicfactorthymidinephosph0rylaseJ.BiochemBiophysResCommun,1998,253(3):797803.IkedaR,FurukawaT,KitazonoM,eta1.Molecularbasisfortheinhibitionofhypoxiainducedapoptosisby2-deoxyD-ri-boseJ.BiochemBiophysResCommun,2002,291(4):8068l2.IkedaR,TajitsuY,1washitaK,eta1.ThymidinephosphorylaseinhibitstheexpressionofproapoptoticproteinBNIP3J.BiochemBiophysResCommun,2008,370(2):220224.BrownNS,StreeterEH,JonesA,eta1.CooperativestimulationofvascularEndothelialgrowthfactorexpressionbyhypoxiaandreactiveoxygenspecies:TheeffectofTargetingvascularendothelialgrowthfactorandoxidativestressinanorthotopicxenograftmodelOfbladdercarcinomaJ.BrJCancer,2005,92(9):16961701.JeungHC,CheXF,HaraguchiM,eta1.ProtectionagainstDNAdamage-inducedapoptosisbytheangiogenicfactorthymidinephosphorylaseJ.FEBSLett,2006,580(5):12941302.MoriS.TakaoS,IkedaR,eta1.RoleofthymidinePhosphorylaseinFas-inducedapoptosisJ.HumCell,2001,14(4);323330.OBrienT,CranstonD,FuggleS,eta1.DifferentangiogenicpathwayscharacterizesuperficialandinvasivebladdercancerJ.CancerRes,1995,55(3):510513.FujiokaS,YoshidaK,YanagisawaM,eta1.Angiogenesisin273282930313233313435336pancreaticcarcinoma:thymidinephosphorylaseexpressioninstromalcellsandintratumoralmicrovesseldensityasindependentpredictorsofoverallandrelapse-freesurvivalJ.Cancer,2001,92(7):17881797.MaedaK,ChungYS,OgawaS,eta1.Thymidinephosphorylase/plateletderivedendothelialcellgrowthfactorexpressionassociatedwithhepaticmetastasisingastriccarcinomaJ.BrJCancer,1996,73(8):884888.NakajimaY,GotandaT,UchimiyaH,eta1.Inhibitionofmetastasisoftumorcellsoverexpressingthymidinephosphorylaseby2-deoxy-L-riboseJ.CancerRes,2004,64(5):179418O1.SaitoS,TsunoN,NagawaH,eta1.Expressionofplatelet-de-rivedendothelialcellgrowthfactorcorrelateswithgoodprognosisinpatientswithcolorectalcarcinomaJ.Cancer,2000,88(1):42-49.PattersonAV,ZhangH,MoghaddamA