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流行病学 詹思延北京大学高文静北京大学 第六章实验流行病学 ExperimentalEpidemiology 2 目录 第一节 概述 第二节 研究设计与实施 第三节 资料整理和分析 第四节 实验流行病学的优缺点和应注意的问题 第五节 研究实例 01 02 03 04 05 3 重点难点 实验流行病学的定义临床试验 现场试验和社区试验的特点随机 对照 盲法意向治疗分析实验效果评价指标伦理问题 4 第一节概述 5 一 历史回顾 第一节概述 6 研究者根据研究目的 按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到实验组和对照组 人为地施加或减少某种处理因素 然后追踪观察处理因素的作用结果 比较和分析两组人群的结局 从而判断处理因素的效果 二 定义 第一节概述 7 前瞻性研究一种或多种干预处理疫苗药物干预方法随机分配设置对照组 三 基本特征和用途 第一节概述 实验流行病学主要用于评价疾病防治效果 8 临床试验 clinicaltrial 现场试验 fieldtrial 社区试验 communitytrial 类实验 quasi experiment 四 主要类型 第一节概述 9 临床试验 clinicaltrial 四 主要类型 第一节概述 10 临床试验 clinicaltrial 以病人作为研究对象研究多在医院进行多为治疗性试验研究对象应尽可能一致尽可能用盲法随机分配治疗措施 对分配的治疗不依从 应当测量其程度与原因若所研究的疾病没有接受的疗法 可以应用安慰剂作为比较 四 主要类型 第一节概述 11 新药研制开发的四期临床试验 四 主要类型 第一节概述 12 现场试验 fieldtrial 四 主要类型 第一节概述 13 现场试验 fieldtrial 研究对象通常为非病人研究地点为现场多为预防性试验通常需要较多的研究对象需以个体为单位随机分配措施予研究对象对分配的措施的不依从 应当测量其程度与原因尽可能应用盲法 四 主要类型 第一节概述 14 社区试验 communitytrial 研究场所为社区以社区人群或某类人群组 亚组为单位分配干预措施常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性如果研究只包含两个社区则要求 干预社区与对照社区间基线特征有类似的分布 四 主要类型 第一节概述 15 四 主要类型 第一节概述 类实验 quasi experiment 不设平行对照组设对照组 但研究对象的分组随机 16 第二节研究设计与实施 17 一 明确研究问题 第二节研究设计与实施 研究问题应根据PICO的框架进行构建 明确定义 患者 patient 或人群 population 干预 intervention 对照 control 结局 outcome 18 二 确定实验现场 第二节研究设计与实施 现场人口相对稳定 流动性小 并要有足够的数量 研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率 以期在实验结束时 能有足够的发病人数 达到有效的统计分析 评价疫苗免疫学效果应选择近期内未发生该疾病流行的地区 实验地区有较好的医疗卫生条件 卫生防疫保健机构比较健全 登记报告制度较完善 医疗机构及诊断水平较好等 实验地区 单位 领导重视 群众愿意接受 有较好的协作配合的条件等 19 三 选择研究对象 第二节研究设计与实施 选择对干预措施有效的人群选择预期发病率较高的人群选择干预对其无害的人群选择能将实验坚持到底的人群选择依从性好的人群 20 四 估计样本含量 第二节研究设计与实施 影响样本量大小的主要因素干预因素实施前 后研究人群中疾病的发生率显著性水平把握度 power 单侧检验或双侧检验研究对象分组数量 21 四 估计样本含量 第二节研究设计与实施 计数资料 22 四 估计样本含量 第二节研究设计与实施 计量资料 23 五 随机化分组与分组隐匿 第二节研究设计与实施 随机化分组的方法简单随机分组 simplerandomization 区组随机 blockrandomization 分层随机分组 stratifiedrandomization 整群随机分组 clusterrandomization 24 五 随机化分组与分组隐匿 第二节研究设计与实施 随机分组四原则随机数字的分配必须在确定纳入一个病人后才能进行随机分配方案必须隐匿一个病人随机数字的分配必须一次完成 一旦确定绝对不能更换一个病人的分组时间应尽可能接近其治疗开始的时间 25 六 设立对照 第二节研究设计与实施 必要性不能预知的结局 unpredicableoutcome 由于个体生物学差异的客观存在 往往导致同一种疾病在不同个体中表现出来的疾病特征不一致 也就是疾病的发生 发展和结局的自然史不一致 不同病型或病情的患者 对治疗的反应可能也不同 对于一些疾病自然史不清楚的疾病 其 疗效 也许是疾病发展的自然结果 不设立可比的对照组 则很难与治疗措施的真实疗效区分开来 26 六 设立对照 第二节研究设计与实施 必要性向均数回归 regressiontothemean 这是临床上经常见到的一种现象 即一些极端的临床症状或体征 有向均数回归的现象 例如血压水平处于特别高的5 的人 即使不治疗 过一段时间再测量血压时 可能会降低一些 27 六 设立对照 第二节研究设计与实施 必要性霍桑效应 Hawthorneeffect 在实验研究 干预研究 中 被研究者由于知道了自己成为了特殊被关注的对象后 所出现的改变自己行为或状态的一种倾向 与他们接受的干预措施的特异性作用无关 是患者渴望取悦于他们的医师 使医师感到其医疗活动是成功的 是患者的一种心理 生理效应 对疗效产生正向效应的影响 当然 有时因厌恶某医生或不信任某医院而产生负向效应 28 六 设立对照 第二节研究设计与实施 必要性安慰剂效应 placeboeffect 某些疾病的患者 由于依赖医药而表现的一种正向心理效应 因此 当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时 其 效应 中可能包括有安慰剂效应在内 安慰剂 placebo 是一种无论在外观 颜色 味觉 嗅觉上均与积极治疗的药品无从辨别的物品 但没有特定已知的治疗成分 目前已知的安慰剂可使三分之一的病人增强信心 减轻病情 减少不适症状 如术后疼痛 呕吐或瘙痒等 此一现象称为安慰剂效应 29 六 设立对照 第二节研究设计与实施 必要性潜在的未知因素的影响 人类的知识总是有局限性的 很可能还有一些影响干预效应的因素 但目前尚未被我们所认识 30 六 设立对照 第二节研究设计与实施 对照类型标准疗法对照 有效对照 安慰剂对照自身对照交叉对照 31 七 盲法的应用 第二节研究设计与实施 单盲 singleblind 研究对象双盲 doubleblind 研究对象和研究者三盲 tripleblind 研究对象和研究者负责资料收集和分析的人员 双盲 32 七 盲法的应用 第二节研究设计与实施 四个层次负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治疗 才不会依照自己的意愿而是按顺序将病人选入试验 病人本身也不应该知道自己接受什么治疗 才不会改变自己的依从性或对症状的报告 在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人接受什么治疗 才不会对他们 可能是潜意识地 作不同的处理 研究者在评价结果时无法区别谁是治疗组 这样才不会影响测量 33 七 盲法的应用 第二节研究设计与实施 开放性试验 opentrial 研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况 多适用于有客观观察指标的临床试验 优点是易设计和实施 研究者了解分组情况 便于对研究对象及时作出处理 缺点是容易产生偏倚 34 八 确定结局变量及其测量方法 第二节研究设计与实施 主要结局 primaryoutcome 最好选择能够预测 疾病 临床结局的主要终点 primaryendpoint 通常需要更长的观察时间 更大的样本量和更多的耗费 样本量的估算要以主要结局指标为准 次要结局 secondaryoutcome 替代 次要终点 surrogateendpoint secondaryendpoint 35 九 确定试验观察期限 第二节研究设计与实施 观察期限不宜过长 以能出结果的最短时间为限 临床试验观察期限较短 现场试验和社区试验观察期限较长 传染病观察期限较短 慢性病观察期限较长 36 十 收集资料 第二节研究设计与实施 基线资料研究对象的基本人口特征结局指标的基线水平其他可能影响研究结果的因素等随访 follow up 干预措施的执行状况有关影响因素 预后影响因素 的信息结局变量 37 十 收集资料 第二节研究设计与实施 随访资料收集方法访问研究对象或知情人 通过对研究对象体检或采样检测 到有关单位获取 多为档案 记录 如气象和环境监测资料 医院的病案 户籍出生 死亡登记 工厂企业就业和工种档案 工作日志等 对环境的调查 如居住及环境卫生情况 饮用水源 水质如何 工作环境如何等 38 第三节资料整理和分析 39 一 资料的整理 第三节资料整理和分析 排除 exclusion 在随机分组前研究对象因各种原因没有被纳入退出 withdrawal 研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出不合格 ineligibility 不依从 noncompliance 失访 losstofollow up 40 二 资料的分析 第三节资料整理和分析 意向治疗分析 intention to treatanalysis ITT 指所有病人被随机分入RCT中的任意一组 不管他们是否完成试验 或者是否真正接受了该组治疗 都保留在原组进行结果分析 ITT的目的在于避免选择偏倚 并使各治疗组之间保持可比性 41 第三节资料整理和分析 42 二 资料的分析 第三节资料整理和分析 效力 efficacy 和效应 effectiveness 效力反映的是在一种理想状态下的治疗效果 即参加试验者真正接受并完成了该种治疗 效应是指在一般的临床状态下治疗的实际效果 参加者可能会不依从 改变治疗方式或间断治疗等 ITT分析评价的就是这种结果 即给予某种治疗方式后病人的实际结局 在评价试验的效力时 建议同时使用上述三种分析 以获得更全面的信息 使RCT结果的解释更为合理 43 二 资料的分析 第三节资料整理和分析 统计分析数据集FAS集 基于意向性原则 全部随机化的受试者都应该纳入分析 称作全分析集 fullanalysisset FAS PPS集 基于符合方案原则 全部随机化的受试者中 完全按方案设计进行研究的那一部分才能纳入分析 称作符合方案集 per protocolset PPS SAS集 对于安全性分析 使用 暴露 exposure 原则 即所有至少使用过一剂研究药物的受试者 都必须观察安全性指标 由此形成安全性分析集 safetyanalysisset SAS 44 三 评价指标 第三节资料整理和分析 评价治疗措施效果的主要指标有效率治愈率N年生存率 45 三 评价指标 第三节资料整理和分析 评价预防措施效果的主要指标保护率 protectiverate PR 效果指数 indexofeffectiveness IE 需治疗人数 numberneededtotreat NNT 为预防1例不良事件发生 临床医师在一段时间内应用某一疗法需治疗的病人数 从数学关系上讲 NNT等于绝对危险度减少值的倒数 46 三 评价指标 第三节资料整理和分析 需治疗人数 numberneededtotreat NNT 为预防1例不良事件发生 临床医师在一段时间内应用某一疗法需治疗的病人数 NNT等于绝对危险度减少值的倒数 47 三 评价指标 第三节资料整理和分析 治疗组事件发生率 experimentaleventrate 为EER对照组事件发生率 controleventrate 为CER 48 第四节实验流行病学的优缺点和应注意的问题 49 一 主要优点 第四节实验流行病学的优缺点和应注意的问题 研究者根据实验目的 预先制定实验设计 能够对选择的研究对象 干预因素和结果的分析判断进行标准化 随机化分组 做到了各组具有相似的基本特征 提高了可比性 减少了偏倚 前瞻性研究 在整个试验过程中 通过随访将每个研究对象的反应和结局自始至终观察到底 实验组和对照组同步进行比较 最终能作出肯定性的结论 50 二 缺点 第四节实验流行病学的优缺点和应注意的问题 整个实验设计和实施条件要求高 控制严 难度较大 在实际工作中有时难以做到 受干预措施适用范围的约束 所选择的研究对象代表性不够 以致会不同程度的影响实验结果推论到总体 研究人群数量较大 实验计划实施要求严格 随访时间长 因此依从性不易做得很好 影响实验效应的评价 51 三 应注意的问题 第四节实验流行病学的优缺点和应注意的问题 伦理道德问题 知情同意 informedconsent 预实验 pilotstud