EGFRTKI继发性耐药治疗策略林根XX1109厦门讲稿(初稿).doc

EGFRTKI继发性耐药治疗策略林根XX1109厦门讲稿(初稿) Tankertanker DesignTankertanker DesignEGFR-TKIs继发性耐药治疗策略福建省肿瘤医院林根Tankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKIs继发性耐药治疗策略?继发性耐药的分子机制及相关研究?继发性耐药的异质性对治疗策略的影响?继发性耐药今后可能的治疗模式Tankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKIs继发性耐药的界定?Jackman标准以前曾接受过EGFR-TKIs单药治疗符合下列标准之一EGFR活性突变或EGFR-TKIs治疗临床客观获益（PR/CR或SD6月）病情进展后（不包括单纯中枢神经系统复发），EGFR-TKI停药的药物洗脱期不超过30天EGFR-TKIs停用与开始新治疗措施之间，无其它全身治疗措施J Clin Oncol.xx;28 (2):357-60.Tankertanker DesignTankertankerDesign继发性耐药分子机制及相关研究着重T790M、C-Met扩增Tankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKIs继发性耐药的主要分子机制Clin CancerRes.xx;19 (8):2240-7.Nat RevClinOncol.xx;11 (8):473-81.Tankertanker DesignTankertankerDesignT790MTankertanker DesignTankertankerDesignT790M的耐药机制T790M耐药机制增加ATP亲和力，而不是空间位阻作用黄色T790M；蓝色无T790MPNASxx,105 (6):20702075Tankertanker DesignTankertankerDesign阿法替尼的初步尝试LUX-Lung1Afatinib50mg/dayPlacebo21?Stage IIIB/IV NSCLC,?adenocarcinoma?Progressed after1or2lines ofchemotherapy(inc.one platinum-based)and12weeks treatmentwith erlotinibor gefitinib?ECOG PS02Endpoints?Primary:OS?Secondary:PFS,response,QoL,safetyRn=585Lancet Oncol,xx,13 (5):528-538.Tankertanker DesignTankertankerDesignLUX-Lung1阿法替尼疗效有限Lancet Oncol,xx,13 (5):528-538.OSPFSORR DCRmPFS3.3m VS.1.1mORR7%VS.70Tankertanker DesignTankertankerDesignFlare现象Clin CancerRes.xx;17 (19):6298-303.1.发生率22%（14/61），3例患者死亡，m8d（3-21d）2.好发危险因素胸腔积液、脑转移、EGFR-TKIs治疗PFS短3.与T790M表型无显著相关Tankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKIs继发性耐药目前治疗模式基于肿瘤异质性及动态变化?继续EGFR-TKIs?继续EGFR-TKIs局部治疗?继续EGFR-TKIs化疗?重新给予EGFR-TKIs核心继续使用EGFR-TKIsTankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKIs继发性耐药治疗模式NCNC指南xx版本推荐EGFR突变患者使用EGFR-TKIs耐药后?有症状的患者可以选择局部治疗+继续使用EGFR-TKIs?无症状的患者可以继续使用EGFR-TKIsTankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKIs进展后持续特罗凯治疗是可行的EGFR突变晚期NSCLC厄洛替尼RECISTPD根据医生判断的PDPFS1PFS2*医生判断症状进展、多发性进展、威胁主要器官等。 厄洛替尼PI KParkxxESMO更新ASPIRATION（II期研究）主要终点PFS进展后继续厄洛替尼N=81进展后未继续厄洛替尼N=69PFS1（中位，月）9.37.2PFS2（中位，月）13.0NA（不适用）结果入组人群ITT:N=207;RECIST PD:N=150;POST-PD E:N=81结果进展后继续厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.7个月Tankertanker DesignTankertankerDesign继发性耐药后持续易瑞沙治疗日本回顾性研究?回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变71/63易瑞沙起始治疗的中位PFS9.5(95%CI=7.9-11.1)个月易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3(95%CI=11.7-16.9)个月PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月?易瑞沙组短期3M(n=66)长期3M(n=68)P值PD前CR/PR44(67%)31(46%)0.01出现PD时PFS?9个月ECOG49(74%)58(85%)0.11PS0-125(38%)49(72%)0.001既往评估病灶进展23(35%)42(62%)0.002PD后后续治疗44(67%)31(46%)0.01Lung Cancer.xx;79 (3):276-82.Tankertanker DesignTankertankerDesign继续EGFR-TKIs+局部治疗38例ALK+患者，28例进展?中位PFS1=9.0个月27例EGFR突变患者，23例进展?中位PFS1=13.8个月所有患者中位PFS1=10.3个月51例进展患者中，25例适合局部治疗并继续原靶向治疗PFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036时间(月)PFS(%)首先进展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)S和/或eS259.8m8.8-13.86.2m3.7-8.0?65例EGFR突变或ALK阳性，所有患者接受EGFR-TKIs或克唑替尼?PFS1定义为进展4个部位，所有侵犯部位均给予局部治疗和持续TKI治疗?PFS2定义为自局部治疗起至二次进展的时间J ThoracOncol.xx;7 (12):1807-14.Tankertanker DesignTankertankerDesign继续使用EGFR-TKIs+局部治疗MSKCC经验1.纳入分析患者的主要特征和治疗方案EGFR突变的晚期NSCLC患者共18例，使用TKI治疗进展。 18例患者从确诊到进行局部治疗的中位时间是26个月（11-57个月）85%（15例)的患者在局部治疗结束后一个月内恢复TKI治疗。 2.分析指标局部治疗后的PFS；局部治疗后的OS。 J ThoracOncol.xx;8 (3):346-51.Tankertanker DesignTankertankerDesign继续使用EGFR-TKIs+局部治疗MSKCC经验18例患者采用的局部治疗手段J ThoracOncol.xx;8 (3):346-51.Tankertanker DesignTankertankerDesign继续EGFR-TKIs+化疗vs.化疗第一个回顾性研究?EGFR-TKI获得性耐药Jackman标准化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动EGFR突变状态78例(100%)突变43例Exon19del、25例L858R、10例其他类型突变TKI中位治疗时间13-15个月两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗入组患者N=78化疗+厄洛替尼N=34化疗N=44Oncologist.xx;18 (11):1214-20.Tankertanker DesignTankertankerDesign继续EGFR-TKIs+化疗vs.化疗第一个回顾性研究由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法Oncologist.xx;18 (11):1214-20.Tankertanker DesignTankertankerDesign继续EGFR-TKIs+化疗前瞻性II期临床研究J ThoracOncol.xx;8:96-101ASCOxxabstract8114Tankertanker DesignTankertankerDesign吉非替尼吉非替尼+培美曲赛/铂类培美曲赛/铂类主要终点PFSEGFR突变的晚期NSCL=265RECIST的PDPI Tony Mok吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.029xx年第1季度开始入组；入组人群欧洲/日本/亚洲xxESMO更新IMPRESS（III期研究）EGFR-TKIs+化疗并不优于单纯化疗Tankertanker DesignTankertankerDesign耐药后再次EGFR-TKIs治疗入组标准?xx年7月-xx年10月前诊断并接受吉非替尼治疗的日本患者?体力状况(PS)0-2分?吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)?没有接受过根治性外科手术或放射治疗ESMOxxabstract1253P.1008060402000xx0060080010001xx400时间(天)吉非替尼再挑战(n=65)中位1272天未接受吉非替尼再挑战(n=270)中位774天P?0.001OS(%)再次TKI治疗OS主要研究终点OSTankertanker DesignTankertankerDesign再次再次EGFR-EGFR-TK疗效比较有限NTKI1CTTKI2TKIsIs的研究汇总的研究汇总疗效比较有限ORR(%)第一作者DCR(%)TTP/PFS(月)MST(月)Grossi15E?G0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR1例SD22.53.4NRNRChoAsahinaWatanabeTomizawaSim211611xxGGGGG-+EG9.509256.228.644736525.010NR?G/EGE+?Hata125G?E9442.011.8安同彤7112G/EG?G/EE7043.7752NRNR张子瑾-6.0Grossi F.xxASCO;Lee DH.Ann Oncolxx;Cho BC.J ClinOncolxx;Asahina H.Oncologyxx;Watanabe S.BMC Cancerxx;Tomizawa Y.Lung Cancerxx;Sim SH.Lung Cancerxx;Hata A.Lung Cancerxx;安同彤.中国肺癌杂志xx;张子瑾.中国医学科学院学报xxTankertanker DesignTankertankerDesign脑转移治疗策略Tankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKI脑脊液浓度远低于血浆浓度日本京都大学医学院美国田纳西州儿童医院日本仙台东北大学美国波士顿医院哈佛医学院北京协和医院Cancer ChemotherPharmacol,xx,68:1089-1092;Clin CancerResxx;13:1511-1515;3.Cancer ChemoPharm,xx,67:1465-1469;J ThoracOncol,xx,5:950-955;J.Exp.Medxx,214,359-363;J ClinOncol.xx;24 (27):4517-20;J ClinOncol,29,xx,abstract7608Tankertanker DesignTankertankerDesign厄洛替尼选择性富集于脑转移灶J ThoracOncolxx;6:1287-1289.用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚。 Tankertanker DesignTankertankerDesign吉非替尼选择性富集于肿瘤组织Mol CancerTher.xx;4 (4):641-9.Lung Cancer.xx;82 (2):313-8.Tankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKI治疗脑转移前瞻性临床试验Ann.Oncol.xx;15:10421047.Lung Cancer.xx;57:359364.Lung Cancer.xx;65 (2):198-203.Lung Cancer.xx;82 (2):282-7.Annals ofOncology.xx;24:993-999.Eur.Respir.J.xx;37:624631.J.Clin.Oncol.xx;31:895902.Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.xx;85:13121318.Lung Cancer.xx;65:351-354.Lung Cancer.xx;77 (3):556-60.Tankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKIs治疗后S转移进展脉冲式EGFR-TKIs给药模式Neuro-Oncology.xx;13 (12):13641369.九例患者的基线特征Tankertanker DesignTankertankerDesignEGFR-TKI耐药分子检测Neuro-Oncology.xx;13 (12):13641369.S EGFR敏感表型仍存在S没有发现T790MTankertanker DesignTankertankerDesign既往EGFR-TKIs治疗后S转移进展脉冲式EGFR-TKIs给药模式Neuro-Oncology.xx;13 (12):13641369.9例患者6例PR，mPFS2.7m；副作用可控、可耐受特罗凯1500mg每周1次Tankertanker DesignTankertankerDesignEGFR突变脑转移耐药机制还知之甚少！?S耐药模式可能有别于外周模式，有限数据显示T790M比例明显低于外周病灶耐药模式?尽管EGFR-TKIs血脑屏障渗透能力较差，但有在脑转移灶蓄积的特点，常规剂量EGFR-TKI在EGFR突变脑转移患者的疗效显著。 ?脉冲式给药模式在一定程度上说明有一部分患者EGFR-TKI疗效差可能与血脑屏障渗透能力较差有关；但这个理论并不能完全阐明问题（既往有效、PFS时间段与初始治疗明显差别）Tankertanker DesignTankertankerDesign第三代EGFR-TKI治疗EGFR突变NSCLC脑转移?AZD9291EGFR-TKI继发性耐药；稳定、无症状脑转