毛囊干细胞的研究进展_cropped.doc

文章编号 : 100126 3 2 5 ( 2 0 0 2 ) 0 420 3 0 420 6毛囊干细胞的研究进展仇文颖 , 许增禄(中国医学科学院 中国协和医科大学 基础医学研究所 , 北京 100005)摘要 :毛囊干细胞不仅对毛囊的形态发生和毛发的周期性生长起主导作用 ,同时还是表皮和皮脂腺更新的细胞来源 。毛囊外根鞘隆突部的细胞具有干细胞的多种特征 ,包括慢周期性生长和自我更新能力等 ,因而被认为是毛囊 干细胞的所在 。毛囊干细胞的增殖分化受周围环境的诱导 。研究者相继提出多种假说 ,包括隆突激活假说和干细胞迁移假说 ,解释干细胞在毛囊形态发生和周期性生长中的作用 。其分子机制涉及 Wnt 、BMP、Shh 等多种信号途径的相互作用 , 2catenin 和 L EF1/ TCF 是其中的重要环节 。关键词 : 干细胞 ; 毛囊中图分类号 : R32912文献标识码 :A成体干细胞 (Adult stem cell) 是一类存在于所有能自我更新的组织中的原始细胞 , 具有终身 、无 限的自我更新能力 , 能够产生至少一种以上高度分化的子代细胞 , 在细胞的生长和分化过程中起主导作用 。毛发是皮肤的附属器官 , 终身保持周期性生 长 , 不断自我更新 。毛囊中的干细胞就要不断增殖 分化 , 维持这种动态平衡 。这是维持正常的组织结构和细胞内环境稳定的基本要求 。研究毛囊干细胞 如何增殖与分化及其调控机制对于实现毛发再生及 促进皮肤损伤后功能与结构的完全修复意义重大 。而早期人们认为毛球是细胞分裂及毛囊生长期起始的重要部位2 。而毛囊干细胞最重要的特点之一就 是慢周期性 ,而且可以有无限多次细胞周期3 。当暴露于 带 有 核 素 或 其 他 标 记 的 核 苷 酸 时 , 细 胞 在DNA 合成的过程中摄取标记核苷酸而将标记整合 到 DNA 中 。由于干细胞的细胞周期长 ,这样的标记 可以维持相当长的一段时间 。正是由于干细胞的这一特点 ,才有人将它称为标记滞留细胞 (label2retain2ing cells , LRCs) 。1981 年 Bickenbach 等首先证实表皮基底层细胞 存在异质性 ,当时他们在小鼠的不同上皮中确定了一 个小的细胞亚群 标记滞留细胞 ,这些细胞可以维持3 H 胸腺嘧啶标记长达 90 天4 。实验证实 ,LRCs 具 有干细胞的特征 :未成熟 ,体积小 ,细胞器少 ,克隆形 成能力高 ,细胞周期慢 ,无限次分裂 。从那时起 ,核素 标记的方法就被用于不同种系动物不同上皮中干细 胞定位 。Cotsarelis 等 1990 年通过3 H2TdR 对小鼠皮肤进行标记 ,4 周后发现毛母质细胞不含有标记而 95 % 以上的毛囊隆突部细胞仍保持标记 。同时形态学上 看 ,隆突细胞体积小 ,有卷曲核 ,透射电镜检查发现其 胞浆充满核糖体 ,而且缺乏聚集的角蛋白丝 ,细胞表1 毛囊干细胞的特征多年来针对不同组织干细胞的在体研究总结出干细胞的如下特征 : 数量稀少 ; 具慢周期性 ,在损伤 或某些生长刺激后增殖 ; 其超微结构及生化特征方 面均具有未分化细胞的特点 ; 具有自我更新能力和 增殖潜能 ,可分裂产生短暂增殖细胞 (transient ampli2fying cells , TA cells) ; 存 在 部 位 隐 蔽 、安 全 , 血 管 丰 富 ,营养条件好 ;体外克隆形成能力强1 。毛囊干细 胞同样具有这些特征 ,但毛囊干细胞的确切定义以 及特异性标志还存在有争论 ,其主要原因还在于对 干细胞与 TA 细胞之间的转化了解甚少 。111 毛囊干细胞的定位由于最初在毛球部发现有显著的细胞分裂 ,因面有大量微绒毛 ,是典型的未分化或“原始状”细胞 。因而提出了毛囊干细胞定位于隆突部的假说 ,即隆突激活假说 ( bulge2activation hypothesis) 5 。其他实验也收稿日期 :2002 - 04 - 28证实 ,毛囊上部角质形成细胞比下部细胞的体外增殖能力强 ,生存期长6 。同时隆突部的细胞体外培养时 克隆形成能力也最强7 ,进一步支持了毛囊干细胞定 位于隆突部的理论 。最近 , Taylor 等使用了一种双标的方法追踪毛囊干细胞 。首先用 5 溴脱氧尿嘧啶 (BrdU) 标记小鼠 全部表皮增殖细胞 ,10 周后仅仅隆突部细胞还维持有 BrdU 标记 。此时腹腔注射3 H 胸腺嘧啶标记增殖 细胞 。染色观察发现双标细胞不仅出现在向下生长 的毛囊细胞群中 ,同时也出现在毛囊上部及邻近的表皮基底层中8 。Oshima 等用其 他 方 法 法 证 实 了同样的结果 :他们利用遗传工程学的方法构建了表 达半乳糖苷酶的小鼠 。取下该小鼠触须毛囊的隆 突部 ,野生型小鼠触须毛囊祛除隆突部 ,二者组合成 嵌合型毛囊 。将嵌合型毛囊移植到去胸腺小鼠的肾 包膜下 ,不同时间后取材进行 X2Gal 染色 。结果发 现 ,4 周后首先毛囊外跟鞘出现阳性细胞 ,最终皮脂 腺 、内跟鞘及毛根均出现阳性细胞 。将表达半乳 糖苷酶的成年小鼠的隆突部移植到野生型小鼠胚 胎 ,出生后再将该部位移植到去胸腺小鼠背部 。结 果发现 ,不仅该部位毛囊各层细胞表达半乳糖苷 酶 ,表皮角质形成细胞也同样表达半乳糖苷酶9 。 以上结果证实了毛囊干细胞的定位 ,同时提示毛囊 隆突部位的干细胞不仅在毛囊的周期性生长中起重 要作用同时也是表皮自我更新的细胞来源 。另外 ,毛囊干细胞定位于隆突部还有以下合理 性 :1) 隆突部位于毛囊恒定部的最下端 ,不同于毛球 部随毛囊周期不同存在周期性退化 ,而且作为毛囊 恒定部的最低点 ,隆突部细胞能够与退化期间上移 的毛乳头密切接触 ,相互作用 ,诱导出下一轮的毛发 周期 。移植研究证实 ,没有毛乳头存在 ,新一轮的毛 发周期 是 不 可 能 开 始 的10 ; 2) 隆 突 部 是 一 个 突 出 点 ,当拔毛时它是安全的 ,而毛球部在拔毛时则容易 受到损伤 。3) 隆突部血管丰富并有神经分布 。112 毛囊干细胞的标志生物化学研究也支持隆突部的细胞为干细胞 。 如隆突部细胞高表达角蛋白 19 ( keratin 19 , K19) 和K15 。K19 被认为是表皮干细胞的标志 ,一个主要的实验基础是表达 K 19 的毛囊膨出区细胞正是标记 滞留细胞的所在11 。毛囊隆突部 K19 阳性细胞缺乏特异性分化标志 一种缝隙连接蛋白 connex2近 ,又有实验发现隆突部表皮干细胞表达 K15 ,而且在干细胞的分化过程中 , K15 表达的减少较 K19 表 达的减少更早 , K15 阴性而 K19 阳性的细胞可能是“早期”短暂增殖细胞 ,故 K15 可能较 K19 在鉴别毛囊的隆突部表皮干细胞更有意义12 。隆突部细胞 还富含 表 皮 生 长 因 子 受 体 ,21 整 合 素 ,31 整 合 素 ,高表达6 整合素 ,而缺乏增殖标记 10 G713 。不可否认的是 ,不同类型的毛囊中干细胞的定 位和特征可能存在不同 。例如触须毛囊和其他部位的毛囊就有所不同 。它是一种特殊的触觉器官 ,退 化期很短 ,几乎没有静息期 。其“生发”上皮位于毛 球的最底端 ,具有干细胞的特点 ,其他毛母质细胞退 化时这群细胞仍附着在静息期的毛乳头附近14 。2 毛囊干细胞增殖分化诱导211 毛囊干细胞的迁移假说隆突激活假说认为毛乳头提供了使毛囊从静息 期转化到生长期的重要信号 。但有些研究提示毛乳头并不提供干细胞分裂的起始信号 。首先 ,毛乳头停留在隆突部附近很长一段时间 (静息期) 而并不激活 一个新的毛囊周期 。这需要隆突激活假说解释为什么干细胞在与毛乳头接触那么长时间后仍保持静息状态 。另外 ,在无毛突变小鼠中存在退化期缺陷 ,毛 乳头仍位于真皮深处 ,而隆突部细胞继续增殖 ,提示 毛囊干细胞在没有真皮乳头信号的情况下也能分裂15。如果隆突部的干细胞能向下迁移而不是毛乳头向上迁移的话 ,那么隆突激活假说还是可以理解的 。根据 Taylor 和 Oshima 等的实验 ,他们提出了干 细胞迁移假说 。该假说认为 ,在毛囊周期性生长过 程中 ,隆突部的细胞在受到某些刺激后要向下迁移 , 到达毛球部时停止 ,转化成增殖的毛母质细胞再开 始向上 、向内增殖分化形成毛发 。当隆突部细胞接 受到某些未知信号而停止产生新的干细胞时 ,生长 期即结束 。根据其克隆形成率的实验数据 ,可以认 为 ,干细胞在迁移的过程中暂时失去其增殖能力 ,当 到达毛囊基底部时又重新获得这种能力 。从某种程度上说 ,干细胞迁移假说可以解释许 多看似矛盾的结果 , 如皮肤角质形成细胞中 315 % 的克隆形成细胞位于毛球部16 ,以毛球部作为干细 胞来源成功进行移植实验17 以及在表皮基底层发 现干细胞等18 。但干细胞迁移假说目前还缺乏对in43317 ,进 一 步 支 持 K19 作 为 干 细 胞 标 志 。最目的基因21 。为了证明 Wnt 信号对毛囊发育的重要作用 ,研 究者构建了转基因小鼠 , 利用含有多聚 L EF1/ TCF 结合位点的启动子和增强子控制2半乳糖苷酶的编 码序列 。当小鼠细胞中含有 L EF1/ TCF 家族成员同 时2catenin 稳定表达时 ,则该细胞将表达2半乳糖刺激干细胞迁移出隆突部的信号的证明 ,还需要解释的是干细胞在迁移过程中为什么失去干细胞的特 点 ,移植或体外培养中均不能恢复这种特性 。为了维持干细胞的动态平衡 ,保持干细胞数量的稳定 ,防止隆突部干细胞耗竭 ,干细胞应能产生两种 类型的子代细胞 ,一种维持其干细胞特性而另一种则为非干细胞 。非干细胞性子代细胞表现出与干细胞 不同的表面特征 ,使得它能够脱离隆突部的微环境 , 以不同的速率向上或向下迁移 。干细胞的分裂速度视不同物种及不同的毛囊类型而定 。当分裂速度快 时 ,静息期就短 ,反之静息期延长 。根据这一模型 ,多 能的皮肤表皮干细胞存在于隆突部的微环境中 ,完全免受损伤及接触使其发生分化的外部信号 。而干细 胞分裂产生的非干细胞性子代细胞 (即 TA 细胞) 将沿 基底膜向其他部位迁移 ,此过程中接受到新的刺激信号 ,获得额外的特征 ,使其沿特定方向分化 。如遇到 毛乳头时将使 TA 细胞转化成毛母质细胞 ,产生毛干 和内根鞘 。但究竟何种信号决定其转化成表皮还是皮脂腺或者毛囊的细胞还不清楚 。212 Wnt 信号通路在毛囊干细胞增殖分化中的作 用Wnt 通路在毛乳头细胞对干细胞的诱导过程中 起重要作用 。对它的分子机制的探索首先从角蛋白 的基因调节开始 。毛发特异性角蛋白基因的转录控制区内含有一个可以与 L EF1/ TCF DNA 结合蛋白家 族相结合的序列 。最初发现 L EF1 是 T 淋巴细胞分 化的转录调节因子 ,但在毛囊中也发现了它的表达 :毛母质细胞表达最高 ,胞浆 、胞核中均表达 。利用转 基因技术使毛囊间表皮过表达 L EF1 可以使表皮发生内陷 ,类似毛囊形态发生过程中毛芽的形成19 。事实 上 ,L EF1 并 不 是 常 规 的 转 录 因 子 , 而 是 一 种 DNA 结合蛋白 , 与2catenin (2连环蛋白) 组合行使 功能 ,成为转录的顺式作用因子20 。2catenin 基因 在间质细胞与上皮细胞中均有表达 。上皮细胞中 , 2catenin 还出现在细胞膜上 , 参与细胞间粘附 。不 参与细胞间粘附的2catenin 被含 GSK23 激酶的蛋白 复合体所磷酸化 ,而易被蛋白酶体降解 。已知使2 catenin 稳定性增强的唯一机制就是细胞外 Wnt 信号 的刺激 。含有 Wnt 膜受体 ( 一种卷曲状的复合体) 的细胞与适当的 Wnt 结合 ,经一系列的中间步骤使 GSK23 复合体失活 , 2catenin 累积 。如果存在 L EF1 或其他 TCF 成员时即可生成转录因子 ,激活下游的苷酶 。发育中的转基因胎鼠皮肤上可发现兰色点 。毛囊形成期或形成前期 ,具有多能性的外胚层及其下的真皮中有报告基因表达 。出生前 ,毛囊已经完 全形成 ,毛球部的毛母质细胞分化形成毛干时也激活报告基因的表达 。表达报告基因的细胞核中均发现有 L EF1 和2catenin22 。早期胚胎皮肤及间质中 出现2半乳糖苷酶表达细胞说明这些细胞间依赖Wnt 信号而相互沟通 。利用转基因技术使2catenin磷酸化位点缺失而增加其稳定性后 ,发现转基因小 鼠出现多毛现象 ,毛囊间表皮出现了新的毛囊 。成年鼠则只有毛囊新周期开始时才出现新毛囊 。说明了2catenin 稳定性在毛囊形态发生中的作用 ,同时 也提示还有其他信号协同2catenin 的作用23 。胚胎 表 皮 发 育 过 程 中 2catenin 的 稳 定 性 及L EF1/ TCF 基因表达是如何调节的还不清楚 。成体 真皮乳头提供的信号分子对生长期激活毛母质细胞及毛母质细胞的维持都是极其重要的 。但真皮乳头 细胞数量少而不易研究 ,虽然可以通过各种方法分 离 ,可是体外培养时毛乳头细胞很快失去其诱导能 力 。最近有人用流式细胞仪分选出特异表达绿荧光 蛋白的转基因小鼠的真皮乳头细胞 ,将这种纯的真 皮乳头细胞在富含 Wnt 的环境中培养 ,真皮乳头细胞能维持其诱导毛囊生成的特性24 ,提示 Wnt 信号 对真皮乳头细胞有维持作用 。进一步了解 Wnt 如何沟通毛囊中的上皮细胞与间质细胞将有助于理解毛囊胚胎发生 、真皮乳头细胞的维持和/ 或成体毛囊 中干细胞的特性 。213 Wnt 信号通路与其他信号通路的相互作用大量的研究显示 , Wnt 信号与其他的通路也有 联系 。多种与 L EF1/ TCF 转录因子复合体相关的因 子能够影响它的活性 。通常 L EF1/ TCF 是发挥顺式 作用 ,但同时也能与其他转录抑制因子相互作用而成为抑制因子 。2catenin 通过 Wnt 信号获得稳定性 后 ,也可以结合 L EF1/ TCF 以外的核蛋白 。其中包括含有 HMG 盒的 Sox 蛋白 ,它能通过与2catenin 的 相互 作 用 而 抑 制 L EF1/ TCF 介 导 的 信 号 活 性25 ;SMAD 因子也能增强2catenin/ L EF1/ TCF 复合体对基因的激活活性 , 提示 TGF 与 Wnt 信号途径的各 成分之间具有相互作用 。TGF通过激活 TAK1 激酶 使 TCF 磷酸化 ,阻碍其与 DNA 的结合而抑制 L EF/ TCF 信号26 。以上实验结果表明 ,仅仅核中出现2 catenin 和 L EF1/ TCF 家族成员并不足以激活目的基 因 。这些作用因子的识别活性和相互作用能力也随细胞表达的 L EF1/ TCF 的不同而改变 。有时某一目 的基因的特殊 DNA 序 列 也 能 影 响 复 合 体 的 结 合 。 因此在某些条件下 ,L EF1/ TCF 成员也可能对目的基 因的表达起抑制作用 。如成体毛囊隆突部细胞表达 的 TCF3 在该部位的作用就可能是一抑制蛋白 。在与上文相同的含2半乳糖苷酶的转基因小鼠中发 现 ,TCF3 阳性的隆突部细胞只在每一个新的毛囊周 期开始时短暂表达2半乳糖苷酶 ,说明只有这时才 有启动子的激活 ,而毛囊周期的大多数时间内 TCF3 的作用是转录抑制剂而不是激活剂22 。与 L EF1 刺激干细胞向毛囊细胞系方向分化相反 , TCF3 的功能 可能是维持干细胞的特性或指引干细胞的子代细胞 向外根鞘方向发生分化 。外根鞘的细胞在某些方面 与隆突部细胞存在一致性 。最近的研究显示 ,干细 胞在向毛母质细胞转化的过程中 TCF3 表达缺失而获得 L EF1 的表达27 。完成这种转换并同时接受到 Wnt 信号可能是使干细胞向毛囊细胞发生分化的先 决条件 。当 Wnt 的效应被阻断后 ,由于2catenin 的 耗竭或 表 达 不 完 整 形 式 的 L EF1 , 毛 发 的 形 成 将 终 止 。有趣的是 ,细胞仍能够继续增殖 ,只是通常应向毛发细胞方向分化的细胞转而形成具有表皮或皮脂 腺特征的细胞28 。可以推测 , 使 TCF3 介导的抑制作用结束的重 要信号是毛乳头细胞提供“诱导”信号 。目前还不清 楚这种诱导信号究竟是什么 ,可能与成纤维细胞生 长因子 ( FGF) 家族有关 。它由毛乳头细胞产生而作用于上皮细胞 。有研究显示 ,当 FGF27 和 FGF210 受 体基因突变后 ,毛囊形态发生就不能完成29 。TCF3 表达抑制 ,L EF1 表达开放后 ,还有许多使干细胞 向 毛 发 方 向 分 化 的 必 需 因 子 。包 括 Msx2 ,Msx1 , 它们也是转录因子 ,基因缺陷小鼠的表现与lef 1 基因敲除小鼠的表现相似 ,可能是 L EF1/ TCF 复 合体激活的下游基因 。tabby 基因也在 lef 1 的下游 , 它的启动子区有 L EF/ TCF 的结合位点 。其他的因子还包括 Sox18 , Hoxc13 , Foxn1 , hairless 基因 ,RXR等 。214其它信号通路除了 Wnt 信号途径外 ,还有一些其他信号途径 参与毛囊的形成与周期性生长 。骨形态发生蛋白 (BMP) 是其中之一 : noggin 这种间质来源的因子 ,可与毛乳 头 及 毛 干 前 体 细 胞 产 生 的 BMP 相 互 作 用 。noggin 基因敲除小鼠毛母质细胞增殖过度而毛发细胞的分化则受到抑制 ,说明它在毛囊生长发育中的 作用是维持增殖与分化的动态平衡 。同时这种小鼠 Hoxc13 , Foxn1 , Msx2 ,Msx1 的表达均降低 ,提示这条 途径与 Wnt 途径可能存在共同通路 。Shh 信号传导途径也在毛囊生长发育中起重要作用 。Shh 及其受体 Ptc 的表达可见于胚胎皮肤基 板及间质中 ;成体中 ,每一个新的毛囊周期开始时可 见到 Shh 的表达集中在毛球部的外根鞘细胞 ,而 Ptc 则见于毛母质细胞中 。虽然还不确切了解 Shh 如何 控制毛囊形态发生和周期性生长 ,但它很可能作用 于 Wnt 信号的下游 。因为 Shh 基因敲除小鼠仍能产生毛芽 ,而且无2catenin 存在时 Shh 的表达也缺失 。很可能 Shh 的作用是刺激毛囊细胞增殖 ,使毛芽形成完整的毛囊30 。总之 ,毛囊干细胞的增殖分化涉及了多条途径 的交互作用 。其分子机制研究的困难在于难以纯化不同的毛囊细胞亚群 。人们在不断寻找干细胞分离的分子标志 ,这在表皮基底层干细胞的分离中已取 得成绩 ,但毛囊干细胞 可能是更原始的干细胞 的分离还未成功 。随着细胞分离方法的改进以及基 因功能研究技术的提高 ,必将能全面理解干细胞在毛囊形态发生及周期性生长 ,甚至表皮 、皮脂腺持续 自我更新中的分子事件 ,使组织工程学应用于皮肤 疾病治疗及损伤修复成为可能 。参考文献 :1 Cotsarelis G. 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Cells in bulge area of hair follicle outer root sheath possess a number of charac2 teristics for stem cells , including slow cycling , multipotential differentiation and self renewal ability. Therefore bulge area has been defined as the location of hair follicle stem cells. Proliferation and differentiation of hair follicle stem cells are induced by their surrounding microenvironment among them the most important in adult hair follicle cycling was dermal papillar cells.