骨质疏松症治疗 药物选择与评价2010年6月ppt课件

Slide1 骨质疏松症治疗药物选择与评价哈尔滨医科大学第二临床医学院陶天遵 关注骨质疏松症 Slide2 骨质疏松症定义 骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病 伴有骨脆性增加 易于发生骨折 Slide3 骨质疏松症的定义 低骨量骨组织微结构退变骨脆性增加易发生骨折 Slide4 新的定义 骨质疏松症是一个骨强度降低的骨骼疾病 表现为患者骨折危险性增加 易发生骨折 其中以骨密度和骨质量为主要影响因素 美国国家卫生学院 NIH 修改 2001年 Slide5 骨质疏松症的定义 NIH 骨质疏松症是以骨强度下降 骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病 骨强度反映骨骼的两个主要方面 即骨矿密度和骨质量2 正常骨 骨质疏松 WHO 世界卫生组织 WorldHealthOrganization NIH 国立卫生研究院 NationalInstitutesofHealth 1 GenantHK etal InterimreportandrecommendationsoftheWorldHealthOrganizationTask ForceforOsteoporosis OsteoporosInt 1999 10 4 259 64 2 NIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention Diagnosis andTherapy Osteoporosisprevention diagnosis andtherapy JAMA 2001 285 6 785 95 骨质疏松症诊断体系 骨量 骨密度 骨质量 微结构 骨矿化 骨胶元 骨微损伤及修复骨转换肌量 肌力 肌肉功能状态 骨强度诊断标准 Slide10 治疗目标 从骨代谢水平 改善骨转换减少骨量丢失增加骨量改善骨质量修复微损伤 Slide11 破骨细胞超微结构 Slide12 极化后破骨细胞的微细结构 皱折缘 清亮区 含酸和溶酶体的小泡 Slide13 普通光学显微镜显示的正在进行骨吸收的骨小梁表面 多核而巨型的破骨细胞位于骨小梁表面凹陷的Howship陷窝中 Slide14 成骨细胞 Slide15 普通光学显微镜下的人股骨中骨单位微细结构 密集的骨陷窝 骨小管网状系统遍布于骨组织之中 Slide16 在陷窝中的骨细胞 OC 以其突起在骨小管内通过间隙连接与其它骨细胞和骨衬细胞 BLC 连接 构成网状系统 Slide17 骨重建过程中松质骨的骨单位 相当于半个哈弗单位 建立的全过程 Slide18 静止期扁平的骨衬细胞受刺激后开始收缩 由扁平状变为立方状 并分泌蛋白溶酶体 降解已矿化骨表面上的类骨质薄层 Slide19 普通光显微镜显示正在进行骨形成的骨小梁表面 Slide20 正常骨重建 Slide21 治疗目标 从生物力学水平 提高骨强度 Slide22 治疗目标 从临床水平 改善骨痛降低骨折发生率提高生活与生活质量 Slide23 治疗目标 治疗目标预防骨折预防首次骨折 一级预防预防再次骨折 二级预防 Slide24 理想的抗骨质疏松药物 显著降低骨折发生概率减少骨流失 增加骨量 改善骨质量使骨转换恢复到绝经前水平保护或提高骨强度降低服药频率 提高病人依从性长期有效性和安全性 经济性 Slide25 治疗策略 骨髓前体细胞 成骨细胞 破骨细胞 骨衬里细胞 刺激骨形成氟化物PTH类似物雷奈酸锶 硬化素 SOST 抗体 抑制骨吸收雌激素 SERMs双膦酸盐 降钙素 RANKL抑制剂组织蛋白酶K Slide26 双膦酸盐 双膦酸盐的化学结构HOOHO P O P OHOOH 与羟膦灰石结合有关 HOR1OHO P C P OHOR2OH 与抗骨吸收能力有关 Slide27 双膦酸盐的种类 Slide28 双膦酸盐分类 不含氮依替膦酸盐氯屈膦酸盐 含氮阿仑膦酸盐 福善美 利塞膦酸盐伊班膦酸盐唑来膦酸帕米膦酸盐 Slide29 双膦酸盐 药代动力学 AdaptedfromRussellR etal OsteoporosInt1999 Suppl 2 S68 双膦酸盐在摄入后几小时从尿液中以原型排除主要排出途径 肠道吸收率低 1 0 食物 如 钙 影响吸收 从骨中缓慢释放长达数年 血浆 粪便排出 摄入 迅速及特异地被骨组织摄取 20 80 Slide30 福善美阿仑膦酸纳 Slide31 成分 福善美 Fosamax 是一种含氮原子的双膦酸盐 其化学成分是 4 氨基 1 羟基亚丁基 二膦酸单钠盐三水合物 通用名为阿仑膦酸钠 Slide32 药代动力学特点 吸收 以静脉剂量作参考 空腹及标准早餐前2小时给予福善美5 70mg 其平均口服生物利用度在女性为0 64 在男性口服10mg为0 6 两者相似 分布 研究表明 静脉给予大鼠福善美1mg kg后 瞬间分布于软组织 但接着迅速再分布于骨组织 在骨更新的活跃部位 与骨组织结合 其余通过尿排泄 口服给予治疗剂量的福善美由于其在血浆内的浓度低 难以进行检验分析 小于5ng ml Slide33 代谢途径 代谢 目前还没有证据表明福善美在体内代谢 清除 一次性静脉给予C14标记的福善美发现 约50 的放射活性在72小时内由尿排泄 粪便中没有或只有很少量的放射性活性 其在人体内的终末半衰期估计大于10年 这提示通过骨的更新 代谢 阿仑膦酸钠从骨骼中释放 Slide34 福善美 的药理作用方式 福善美定位于骨吸收陷窝 并被破骨细胞摄取被摄取后 福善美通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性 来减少骨转换和骨丢失 Slide35 双膦酸盐作用机理 抑制破骨细胞前体的分化和募集 抑制破骨细胞的形成 破骨细胞吞噬二膦酸盐 导致破骨细胞凋亡 附着于骨表面 影响破骨细胞活性干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号通过成骨细胞介导降低破骨细胞活性抑制前列腺素合成 镇痛 降低骨转换 Slide36 福善美 用于治疗绝经后妇女骨质疏松症及治疗男性骨质疏松症 迄今为止 福善美 已进行的大型临床研究包括 骨折干预研究 FractureInterventionTrial FIT 骨折干预研究的延长试验 FractureInterventionTrialLong termExtension FLEX 10年研究 III期临床研究延长试验 福善美 国际研究 FosamaxInternationalTrial FOSIT 等 这使得福善美 在临床疗效和安全性方面获得了大量循证医学证据 Slide37 适应证 美国FDA已批准福善美的适应证 预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症治疗男性骨质疏松症预防和治疗糖皮质激素性骨质疏松症治疗Paget s病 Slide38 禁忌证 导致食管排空延迟的食管病变或功能异常者 例如食管狭窄或贲门失弛缓症 食道糜烂或溃疡不能站立或坐直至少30分钟者对本品的任何成分过敏者低钙血症 Slide39 用法用量 推荐用法推荐剂量70mg 每周一次 福善美 应在每周固定的一天 晨起空腹时或应用其他药物治疗之前至少半小时 用白水送服 以免降低其吸收率 为尽快将药物送至胃部 降低对食道的刺激 应在清晨用一满杯白水 200mL 送服 并且在服药后至少30分钟之内和进食前 病人应避免躺卧 以免增加发生食道不良事件的危险 注 利塞膦酸盐 每周一次 每次35mg Slide40 所有骨质疏松症患者都应摄入足量的钙和维生素D 老年患者或伴有轻度至中度肾功能不全的患者 不需调整剂量 对于重度肾功能不全的患者 不推荐使用本品 疗程 现有文献资料显示 预防椎体骨折应连续用药不少于12个月 预防髋部骨折应连续用药不少于18个月 具有10年持续的疗效 Slide41 福善美的临床疗效 Slide42 Slide43 N 3658年龄 55 80岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的T值 2 5个标准差 1DataavailableonrequestfromProfessionalServices Merck SpecifyDA FOS 50 临床 有症状的 椎体骨折 12 18 24 30 36 6 0 0 1 2 3 4 月 ofPatientswithFracture 安慰剂 n 1817 福善美5 10mg n 1841 减少59 快速 福善美减少脊柱骨折 12个月 Blacket al J Endo Meta 2000 Slide44 骨折病人的百分比 髋部骨折 12 18 24 30 36 6 0 0 0 4 1 2 1 6 2 0 月 安慰剂 n 1817 福善美5 10mg n 1841 63 P 0 014 快速 福善美减少髋部骨折 18个月 0 8 N 3658年龄 55 80岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的T值 2 5个标准差 Blacket al J Endo Meta 2000 骨折减少 腕骨骨折 X线显示的椎体骨折 多发性椎体骨折 53 27 45 87 48 福善美降低全身各部位的骨折 绝经后骨质疏松妇女 n 3658 30 非椎体骨折 髋骨骨折 痛性椎体骨折 36 骨质疏松性非椎体骨折 BlackDM etal JCEM 2000 85 4118 4124 Slide46 强效 Micro CT结果总结 阿仑膦酸钠治疗后的差异 Pvalue 骨量 20 0 04骨小梁数目 11 0 03骨小梁厚度 11 0 0512矿化程度 6 4 NS 在用阿仑膦酸钠5mg或10mg治疗2到3年的临床试验中对绝经后妇女的小梁骨进行的微CT和2D评估 阿仑膦酸钠vs 安慰剂 骨小梁微结构研究 Slide47 福善美 大量的临床研究 研究项目设计时间 年 FOSIT 福善美国际临床研究 双盲对照 n 1908 1YFIT 骨折干预研究 双盲对照 n 6459 3YFLEX FIT10年延长研究 双盲对照 n 4432 10Y10年研究双盲对照 n 994 10Y Slide48 腰椎BMD变化百分数 腰椎BMD持续增加超过10年1 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 3 7 F0 F1 F2 F3 F4 FL0 FL1 FL2 FL3 FL4 FL5 年份 FIT3到4 5年 FLEX5年 P 0 001 FIT和FLEX时间间隔1到2年 从FIT基线的平均变化 F FIT FL FLEX 1 EnsrudKEetal JBoneMinerRes 2004 19 1259 1269 2 DataavailableonrequestfromMerck Co Inc Pleasespecify20650700 1 FOS Slide49 全髋BMD变化百分数 FLEX研究中停用阿仑膦酸钠后全髋BMD降低1 3 1 0 1 2 3 4 5 F0 F1 F2 F3 F4 FL0 FL1 FL2 FL3 FL4 FL5 年份 2 4 FIT3到4 5年 FLEX5年 F FIT FL FLEX 1 EnsrudKEetal JBoneMinerRes 2004 19 1259 1269 2 BlackDetal JBoneMinerRes 2004 suppl 1 S45 3 DataavailableonrequestfromMerck Co Inc Pleasespecify20650700 1 FOS P 0 001 FIT和FLEX时间间隔1到2年 从FIT基线的平均变化 Slide50 福善美阻断骨质疏松骨折恶性循环 Slide51 福善美三重疗效治疗骨质疏松骨折 Slide52 阿仑膦酸钠治疗10年后骨微结构改变 FLEX研究 1CreightonUniversity 2UniversityofMinnesota 3Merck5MaxPlanckInstituteofColloidsandInterfaces Slide53 正面 斜面 边缘 阿仑膦酸钠组 10mg阿仑膦酸钠 组平均BV TV16 6 阿仑膦酸钠 安慰剂 组平均BV TV16 5 安慰剂组及阿仑膦酸钠组患者活检标本代表性三维图 Slide54 男性骨质疏松症患者 显著增加BMD 抑制骨转换 降低骨折危险性 糖皮质激素性骨质疏松症患者 显著增加BMD 抑制骨转换 Slide55 其他临床研究进展部分临床研究提示 福善美 还可能使下列患者受益 骨关节炎 可能防止人工关节置换术后假体周围骨量减少 成骨不全 转移性骨肿瘤患者 Slide56 HORIZON PFT 密固达 唑来膦酸 Slide57 Valuesabovebarsare3 yearcumulativeeventratesbasedonKaplan Meierestimates P 0024 P 0001 P 0002 relativeriskreductionvsplacebo Hipfracturewasnotexcludedfromanalysisofnon vertebralfracture BlackDM etal NEnglJMed 2007 356 1809 1822 41 17 58 77 63 86 25 13 36 临床椎体骨折 髋部骨折 非椎体骨折 1 4 52 3875 0 5 19 3875 2 5 88 3861 2 6 84 3861 8 0 292 3875 10 7 388 3861 新发临床骨折3年累计发生率 0 10 5 15 唑来膦酸降低3年累计的临床骨折风险 髋部 临床椎体 非椎体 Slide58 唑来膦酸降低继发的临床骨折风险 13 3 127 1062 5 2 57 1065 6 9 83 1062 8 2 85 1065 18 5 138 1062 12 1 90 1065 32 4 51 34 14 50 36 17 51 P 0 025 relativeriskreductionvsplacebo P 0 0025 relativeriskreductionvsplaceboValuesabovebarsareeventratesbasedonlifetableestimatesoverthespecifiedtimeinterval 年 临床骨折发生率 Slide59 唑来膦酸5mg每年一次对髋部骨折后的新发骨折和死亡率的研究 HORIZON 再次发生骨折研究 K Lyles C Colon Emeric J Magaziner J Adachi C Pieper L Hyldstrup C Mautalen C Recknor K Moore C Lavecchia J Zhang P Mesenbrink E Eriksen S Boonen fortheHORIZON RecurrentFractureTrialGroup DukeUniversityMedicalCenter VAMedicalCenterDurham NorthCarolina US Slide60 HORIZONRecurrentFractureTrial ReclastReducedCumulative3 YearRiskofClinicalFracturesby35 OverTime HORIZON再次发生骨折研究 唑来膦酸降低3年临床骨折风险35 唑来膦酸 安慰剂 累计发生率 Slide61 HORIZONRecurrentFractureTrial ReclastReducedSubsequentFractureRiskOverTime HORIZON再次发生骨折研究 唑来膦酸降低继发骨折风险 唑来膦酸 安慰剂 全部临床骨折 临床椎体骨折 发生率 Slide62 MostCommonAdverseEventsWithin3DaysAfterInfusioninHORIZON PFT HORIZONPFT研究注射后3天内最常见的不良事件 发热 肌痛 流感样症状 头痛 关节痛 安慰剂值以交叉线表示 发生率 按年注射 Slide63 剂量及注射方式 推荐给肌酐清除率 35mL min的病人使用5mg唑来膦酸 注射时间不少于15分钟 保持匀速注射肾安全性短期 注射后9 11天 随访 5000病人1 81 病人血清肌酐暂时性升高 安慰剂组0 81 病人都能缓解并能再次接受注射27 31病人既往血清肌酐正常 升高后一月内恢复正常总体来看 对肾功能无长期影响 FDA警告信 上市后发生24例肾衰 病人在注射唑来膦酸前 药物必须适当地水化注射唑来膦酸可以不考虑食物影响 静脉注射双膦酸盐 帕米膦酸盐唑来膦酸盐埃本膦酸盐 双膦酸盐不良反应 骨 抑制骨矿化胃肠道 食道炎血管炎肾毒性 高浓度快速静注 与血中钙耦合 双膦酸盐不良反应 下颌骨坏死肿瘤患者 骨溶解 接受化疗静脉给药 帕米膦酸盐 唑来膦酸盐发生在拔牙和口腔治疗后 Slide67 降钙素 Slide68 降钙素的结构 32个氨基酸组成的多肽在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高 是人降钙素的40 50倍 密钙息为人工合成鲑鱼降钙素 Slide69 降钙素的生理作用 降钙素与1 25 OH 2D3和PTH是调钙激素 维持血钙平衡还是一种重要的神经递质 控制疼痛 并可改善情绪 缓解紧张 能使尿钙排出增加 同时也能促进钠 钾 镁 氮等的排泄调钙的作用主要是通过抑制骨的溶解 使骨钙释放减少 破骨细胞在吞噬骨头 在骨小梁上形成吸收陷窝 给予降钙素后 破骨细胞萎缩并失去活性 鲑鱼降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率 Slide71 降钙素与破骨细胞 降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体 Slide72 降钙素减少骨吸收的机理1 通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收降钙素不导致破骨细胞凋亡 使用安全 Slide73 降钙素对骨形成的影响 体外实验显示降钙素可以刺激成骨细胞增殖碱性磷酸酶水平升高 成骨细胞活性提高 降钙素作用于神经中枢的特异性降钙素受体 他们主要分布在控制疼痛的下丘脑区域降钙素作用于升高中枢神经 内啡肽抑制炎症组织调节神经细胞内生成前列腺素钙离子浓度抑制骨吸收减少骨溶解 Slide74 降钙素的作用机理 Slide75 鲑鱼降钙素三重疗效治疗骨质疏松骨折 Slide76 鲑鱼降钙素逆转急性骨丢失 Slide77 鲑鱼降钙素对骨转换的作用的研究 目的 研究鲑鱼降钙素对骨转换的作用的研究方法 随机 安慰剂对照 为期4年入选标准 50位患有股骨颈骨折 70 80岁之间的绝经后妇女入选分组及用药剂量 分为降钙素和安慰剂二组 分别接受降钙素和安慰剂治疗 JBoneJointSurg Br 2004 86 B 350 8 Slide78 鲑鱼降钙素对骨形成生化指标的影响 JBoneJointSurg Br 2004 86 B 350 8 骨性碱性磷酸酶变化 骨形成生化指标显著增高 JBoneJointSurg Br 2004 86 B 350 8 与基线相比变化 骨吸收生化指标显著降低 JBoneJointSurg Br 2004 86 B 350 8 与基线相比变化 鲑鱼降钙素对腰椎BMD的影响 JBoneJointSurg Br 2004 86 B 350 8 P 0 002 P 0 03 Slide82 降钙素对股骨颈区域BMD的影响 JBoneJointSurg Br 2004 86 B 350 8 Slide83 G P Lyritisetal ActaOrthopScandSuppl 1997Oct 275 112 4 鲑鱼降钙素有效防止急性制动后骨吸收 降钙素可以显著降低骨吸收有效防止卧床期间的骨丢失 Slide84 TsakalakosNetal OsteoporosInt 1993Dec 3 6 337 40 鲑鱼降钙素围手术期应用逆转制动后急性骨吸收 24小时尿钙变化 降钙素100IU 天 肌注 Slide85 鲑鱼降钙素促进骨折愈合 Slide86 降钙素治疗髋部骨折 目的 评价鲑鱼降钙素治疗老年性髋部骨折骨痛 骨丢失 功能恢复的疗效 以及对住院时间的影响方法 随机 双盲 安慰剂对照 为期3个月对象 260位65岁以上髋部骨折患者病人分组及用药剂量 随机分为降钙素组和安慰剂两组 HuuskoTM KarppiPetal CalcifTissueInt 2002Dec 71 6 478 484 Slide87 鲑鱼降钙素对转子骨折愈合的影响 HuuskoTM KarppiPetal CalcifTissueInt 2002Dec 71 6 478 484 Slide88 降钙素对髋部骨折愈合的影响 HuuskoTM KarppiPetal CalcifTissueInt 2002Dec 71 6 478 84 Epub2002Oct 鲑鱼降钙素有效促进髋部骨折愈合 Slide89 鲑鱼降钙素快速解除骨痛 Slide90 快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛 LyritisGPetal Analgesiceffectofsalmoncalcitonininosteoporoticvertebralfractures Adouble blindplacebo controlledclinicalstudy Calcif Tiss Int 1991 Slide91 快速缓解新发椎体骨折患者的疼痛 LyritisGPetal Analgesiceffectofsalmoncalcitonininosteoporoticvertebralfractures Adouble blindplacebo controlledclinicalstudy Calcif Tiss Int 1991 Slide92 快速显著改善患者活动能力 LyritisGPetal ActaOrthopScandSuppl 1997Oct 275 112 4 Slide93 鲑鱼降钙素显著降低止痛药物的应用剂量 围手术期使用方法 鲑鱼降钙素 100IU 天 皮下 肌肉注射 分次给药 连续用药2 4周可根据个体需要做剂量调整 建议 患者出院后 仍应用鲑鱼降钙素鼻喷剂序贯治疗三个月 Slide95 锶盐 雷奈酸鍶临床干预研究 骨质疏松性椎体骨折再发的干预研究 SOTI 1649名平均年龄70岁 女性至少有一次椎体骨折随访三年骨质疏松性非椎体骨折的干预研究 TROPOS 5091名平均年龄77岁 女性随访三年 Slide97 雷奈酸锶 增加骨形成 抑制骨吸收的双向作用增加椎体和髋骨骨密度降低椎体和非椎体骨折对骨骼矿化无不良影响良好的安全性和依从性服用方便 Slide98 雷奈酸锶使用方法 推荐剂量 每日口服一次 1次2g 30ml温水混成乳状钙剂 食物 奶制品降低吸收未观察到与口服维生素D的相互作用应当在两餐之间服用因吸收较慢 最好在睡前且进食2小时后服用应同时补充维生素D和钙不建议用于肌酐清除率小于30ml min的病人 Slide99 维生素D对于骨骼健康的影响 Slide100 维生素D的合成 25 OH D 25 羟维生素D 1 25 OH 2D 1 25 d强维生素DAdaptedfromHolickMF OsteoporosInt1998 8 suppl2 S24 S29 皮肤 肝脏 肾脏 饮食维生素D3维生素D2 小肠 骨骼 维生素D3原 维生素D3前体 维生素D3 25 OH D 1 25 OH 2D PTH UVB 阳光 低膦 4 增加钙 膦吸收 骨钙动员 保持血清钙 膦水平 代谢功能 骨健康 神经肌肉功能 Slide101 维生素D水平 不足 足量 过量 维生素D严重不足 25 OH D浓度低于30nmol l 12ng ml 理想的维生素D水平 保持骨骼肌肉达到理想健康状态的25 OH D浓度至少为75nmol l 30ng ml 过量血清25 OH D浓度超过200ng ml 与高钙血症有关 每日超过10 000IU健康的户外工作人员 如农场工作人员或警卫血清25 OH D可达到135至163nmol l能预防骨折的血清25 OH D3水平最低值 75 80nmol L 1 Dawson Hughesetal EstimatesofoptimalvitaminDstatus OPInternational2005Jul 16 7 713 62 Bischoff Ferrarietal Estimationofoptimalserumconcentrationsof25 hydroxyvitaminDformultiplehealthoutcomes AmJClinNutr 2006Jul 84 1 18 283 GertnerJMetal 25 HydroxyvitaminDlevelsinpatientstreatedwithhigh dosageergo andcholecalciferol JClinPathol 1977 30 2 144 504 ViethR VitaminDsupplementation 25 hydroxyvitaminDconcentrations andsafety AmJClinNutr1999 69 5 842 56 Slide102 维生素D不足的定义为血清25 OH D 30ng ml实验设计 对于来自18个国家的2589名患有骨质疏松的社区妇女的跨地区 观察性的国际研究 以评估血清中25 OH D的分布 AdaptedfromLipsPetal PosterpresentedatASBMR Nashville TN USA September23 27 2005 HeaneyRPOsteoporosInt2000 11 553 555 流行率 0 10 30 40 60 80 90 地区 N 2589 50 70 20 81 8 中东 53 4 71 4 亚洲 全部 拉丁美洲 63 9 澳大利亚 60 3 欧洲 57 7 在一项对于2589名患有骨质疏松的绝经后妇女的跨地区 观察性的国际研究中 在各地区维生素D不足呈高流行状态 根据最新研究 Slide103 正常的神经肌肉功能 维生素D不足 可导致严重后果 维生素D不足的定义为血清25 OH D 30ng mlAdaptedfromParfittAMetalAmJClinNutr1982 36 1014 1031 AllainTJ DhesiJGerontology2003 49 273 278 HolickMFOsteoporosInt1998 8 suppl2 S24 S29 DeLucaHFMetabolism1990 39 suppl1 3 9 LipsP In DraperHH ed AdvancesinNutritionalResearch NewYork PlenumPress 1994 151 165 PfeiferMetalTrendsEndocrinolMetab1999 10 417 420 HeaneyRPOsteoporosInt2000 11 553 555 骨矿密度 甲状旁腺激素 钙吸收 骨折风险 此图为艺术化表达 Slide104 几乎所有因非创伤性骨折住院的患者均存在维生素D不足 回顾性研究 维生素D不足的定义为血清 30ng ml实验设计 对苏格兰的548名患者进行的多中心研究 以评估维生素D不足的流行状况 测定血清25 OH D 入选患者年龄大于60岁 因髋骨骨折入院 AdaptedfromGallacherSJetalCurrMedResOpin2005 21 1355 1361 HeaneyRPOsteoporosInt2000 11 553 555 60岁以上患者 因非创伤性骨折住院97 8 的患者血清25 OH D 30ng ml患者未接受维生素D的补充治疗 25 OH D浓度范围 ng ml 流行率 0 50 110 40 30 20 10 60 70 80 90 100 N 548 32 98 9 28 98 0 24 95 6 20 92 7 16 81 0 12 68 4 Slide105 钙与维生素D合用骨质疏松治疗的基础用药 Slide106 活性 维生素D类似物 临床试验并未显示在减少骨质疏松患者骨折发生方面 骨化三醇 阿法骨化醇优于普通维生素D 除非存在肾脏疾病 1 25 OH D合成障碍存在维生素D代谢障碍的遗传疾病并且 服用上述药物出现更多副作用 如高钙血症 高钙尿症以及可能的血管钙化 这意味着需要进行频繁的监测和剂量调整 在美国活性维生素D类似物的用药成本更高 Slide107 维生素D类似物降低骨折 跌倒风险的荟萃分析 降低椎体骨折无统计学意义显著降低非椎体骨折风险49 显著降低跌倒风险34 显著提高高钙血症风险OR 3 63高钙尿症风险有增高趋势 O DonnelSetal JBoneMinerMetab 2008 维生素D摄入量 安全 2000u d不确定 2000u 10000u d对骨有害 10000u 50000u d推荐剂量 400 800u d Slide109 利维爱 替勃龙 组织选择性雌激素活性调节剂 国际替勃龙小组的报告 2004年10月第四届阿姆斯特丹绝经会议 有血管舒缩症状的绝经后妇女 如果伴有以下症状时应考虑选择利维爱性功能障碍情绪异常有快速骨丢失的风险绝经前有乳腺触痛或乳腺疾病乳腺密度高或纤维瘤泌尿生殖道症状 Slide110 利维爱临床建议及使用指南 没有或只有轻度血管舒缩症状的绝经后妇女 如果有以下问题 可考虑选择利维爱性功能障碍情绪异常骨量丢失 Slide111 利维爱临床建议及使用指南 使用EPT或ET的妇女 伴有下列症状建议考虑转换成利维爱乳腺疼痛增加乳腺密度增加 影响乳腺X线诊断性功能障碍情绪异常非组织病理学的阴道出血 利维爱临床建议及使用指南 对以下年轻妇女也可考虑使用利维爱对早绝经的妇女特别是情绪及性欲低下的妇女长期进行进行GnRHa治疗的妇女 能缓解其雌激素缺乏症状 并预防骨丢失 Slide113 利维爱 组织特异性HRT药物 控制绝经症状2 5mg 天预防骨质疏松1 25mg 天 Slide114 选择性雌激素受体调节剂 SERM 雷洛昔芬适应症 预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松不良反应 潮热轻度增加 小腿痛性痉挛 静脉血栓栓塞 绝经后妇女治疗的发展 传统HT 雌激素 雌激素 孕激素序贯联合或连续联合口服 经皮吸收 针剂具有组织特异性的药物 满足绝经后妇女需要 利维爱SERMs 选择性雌激素受体调节剂 不是HT raloxifene 三苯氧胺 tamoxifen Slide116 睾酮补充治疗 TST 雄激素替代疗法尚存在争议 50岁以上男性应用雄激素时 用药前应作前列腺检查 用药过程中需动态观察前列腺变化 包括肛诊触摸前列腺 超声检查 以及血清前列腺特异性抗原测定 患有前列腺增生者 慎用雄激素 患有前列腺癌者 禁用雄激素 雄激素替代疗法仅适用于因雄激素缺乏所致的男性骨质疏松病人 性功能正常者 不应使用雄激素 Slide117 小结 TST在骨骼 身体组成 肌肉力量和精力精神 心理 性功能 以及心血管功能等方面都具有有利影响 可提高中老年男性的生活质量改善骨质疏松 Slide118 结论 雄激素在一生中不可缺少TST有效缓解PADAM症状TST提高中老年男子生活质量安特尔 十一酸睾丸酮胶囊 是理想的TST Slide119 治疗选择 决策依据 证据的强度 有效性 风险和副作用额外受益 骨以外的益处 患者的喜爱与要求经济的适宜性 Slide120 单个随机对照研究 观察性研究对病人重要的结果 基础研究试管 动物 人体生理 临床经验非系统性的临床观察 循证医学证据等级 随机对照研究的荟萃分析随机对照研究的系统分析 Slide121 荟萃分析选择有效治疗的决策 降低椎体骨折风险 Datanotrepresentativeofhead to headtrials significantvs baselineMeta analysistoevaluatemagnitudeoftreatmenteffectsonfracturesandBMDbasedonrandomizedcontrolledtrialsofdifferentosteoporosistherapiesAlldatastatisticallysignificantvs baselineAdaptedfromCranneyAetalEndocrRev2002 23 570 578 0 20 30 40 风险降低 50 10 阿仑膦酸钠8项研究 n 9360 48 利塞膦酸盐5项研究 n 2604 降钙素1项研究 n 1108 雷洛昔芬1项研究 n 6828 依替膦酸盐9项研究 n 1076 36 21 40 37 骨质疏松治疗荟萃分析 降低非椎体骨折风险 HRT hormonereplacementtherapy RR relativerisk CI confidenceinterval Datanotrepresentativeofhead to headtrials Resultsforalendronate HRT andrisedronateweresignificant AdaptedfromLibermanUAetal PosterpresentedatASBMR September23 27 2005 Nashville TN USA 49 阿仑膦酸钠 10mg d 雌激素 利塞膦酸盐2 5或5mg d 伊班膦酸盐 0 20 30 40 50 10 25 27 NS RR 95 CI 0 51 0 38 0 69 0 75 0 70 0 81 0 73 0 61 0 87 1 11每日1 09间歇性使用 骨质疏松治疗荟萃分析 风险降低 Slide124 降低髋部骨折风险 Datanotrepresentativeofhead to headtrials 5 ofpatientsreceived20mg dAdaptedfromLibermanUAetal PosterpresentedatASBMR September23 27 2005 Nashville TN USA 0 30 40 50 60 20 55 36 26 阿仑膦酸钠 5mg d 雌激素 利塞膦酸盐2 5或5mg d 10 没有伊班膦酸盐数据 RR 95 CI 0 45 0 28 0 71 0 64 0 49 0 84 0 74 0 58 0 94 Resultsforalendronate HRT andrisedronateweresignificant 风险降低 骨质疏松治疗荟萃分析 Slide125 福善美较其他抗骨质疏松药物更有效升高骨密度 减少骨折发生 SRCummings DBKarpf etal Improvementinspinebonedensityandreductioninriskofvertebralfracturesduringtreatmentwithantiresorptivedrugs AmJMed 2002 112 281 9 摘自Cummings等 Slide126 椎骨和非椎骨骨折的相对危险减少程度 循证医学指导临床实践ORAG的荟萃分析 各种药物对骨松性骨折危险的影响 ORAG 骨折疏松症研究顾问组 V 椎骨 NV