急性胰腺炎患者选择肠内营养制剂的随机对照研究：半要素型还是整蛋白型？.doc

急性胰腺炎患者选择肠内营养制剂的随机对照研究：半要素型还是整蛋白型？Laurent-Eric Tiengou, MD*; Romain Gloro, MD*; Julien Pouzoulet, MD*; Karine Bouhier, MD*;Marie-Helene Read, PhD; Franck Arnaud-Battandier, MD; Jean-Marie Plaze, MSc; Xavier Blaizot, PhD;Thong Dao, MD*; and Marie-Astrid Piquet, MD, PhD*【摘要】背景：对于急性胰腺炎患者,空肠营养支持是被推荐的方法。理论上，半要素型有些方面要优于整蛋白型，但其临床价值并未得到有效证实。正是基于此，我们评估、比较了半要素型和整蛋白型两种配方,在急性胰腺炎患者中的使用效果。 方法：根据病情严重程度分层,连续纳入了需要空肠营养支持的30例急性胰腺炎患者,进行前瞻性随机探索性研究。半要素型组（n=15）给与35 kcal/kg/d的半要素型肠内营养剂Peptamen，而整蛋白型组（n=15）给与同能量的Sondalis-Iso。7天后通过视觉模拟评分(VAS)、排便频率及24小时脂泻/肉泻情况来评估肠内营养制剂的耐受性。结果以体重减轻、住院时间及感染率来进行评价。 结果：通过平均数标准误差，t检验或卡方检验来计算结果。两组患者在年龄、性别和病情严重程度上具有可比性。两组肠内营养制剂的耐受性均良好（半要素型VS整蛋白型：VAS，7.40.6 vs 7.10.6，无显著性差异；24小时排便次数，1.70.4 vs 1.80.4，无显著性差异）。两组的脂泻和肉泻均低于正常水平。半要素型组患者，住院时间显著短于整蛋白型组患者（232 vs 271, p =0.006）。半要素型组患者体重减轻也少于整蛋白型组，但差异并不显著（11 vs 20, p=0.01）。两组患者的感染率相似，无显著性差异（半要素型组1例 vs 整蛋白型组3例）。 结论： 对于急性胰腺炎患者，半要素型和整蛋白型肠内营养制剂的耐受性都很好。半要素型配方可能较整蛋白型配方有更好的临床过程，但此结论还需要更多大型临床试验进行验证。( 肠外与肠内营养杂志,2006,30:1-5.)常规的急性胰腺炎的治疗方法是禁食，从而使胰腺得到休息。这个概念，虽然其是否对疾病的预后有积极地影响没有得到验证，但是由于它可以缓解疼痛，而过早的进食则会导致疼痛复发，1,2因此禁食仍作为急性胰腺炎常规临床治疗中的一部分。急性胰腺炎伴发机体产生自身侵蚀状态（如炎性介质介导的分解代谢）并导致机体大量能量消耗及早期营养支持发生改变。3,4很长一段时间，仅仅推荐肠外营养支持以避免刺激胰腺的分泌。然而，近期几个临床试验已经证实了空肠营养支持优于肠外营养支持5-9。通过将饲管置于空肠，肠内营养支持表现出良好的耐受性和明显降低感染性并发症发生率5及减少治疗费用6。肠内营养和肠外营养相比，还可以减轻全身炎症反应和更快的减轻胰腺炎症。2,74篇发表的肠内营养和肠外营养的随机对照研究中，有3篇选择了半要素型营养制剂（包含小氨基酸片段和中链甘油三酯），5,6,8而第4个实验选用的是整蛋白型营养制剂（包含未水解蛋白和长链甘油三酯）。7尽管这4个实验选用了不同的配方，但是它们和最近的一个荟萃分析都一致性的证实了肠内营养支持相对肠外营养支持的优越性。由于肠内营养支持可以维持胃肠道粘膜的完整性，这可能是导致由细菌异位所引起的感染性并发症减少的主要因素之一，因此肠内营养支持可以改善急性胰腺炎的预后。2,6,7然而，细菌异位并没有得到人体试验的证实。半要素型肠内营养制剂因此表现出很多理论优势。半要素型比整蛋白型肠内营养制剂能更少刺激胰腺分泌，从而减少服用营养制剂后的急性疼痛发生。此外，由于急性胰腺炎的发生，胰腺对外分泌减少，而半要素型营养制剂的吸收不需要胰酶的参与，因此其吸收会优于整蛋白型肠内营养制剂。11最后，在动物模型上，半要素型肠内营养制剂可以更有效的维护消化道粘膜的完整性12，并且可以预防由于胃肠道细菌异位所引起的感染性并发症的发生。13尽管有如此之多的理论优势，但是半要素型肠内营养制剂的使用受制于其高昂的价格，其价格约是整蛋白型肠内营养制剂的3倍。因此有必要去证实这两种制剂各自的价值所在。这个实验的目的是为了比较半要素型和整蛋白型肠内营养制剂在急性胰腺炎患者中的耐受性及对临床结果的影响（住院时间，减轻的体重，感染性并发症）。研究前假设认为半要素型肠内营养制剂的研究结果会好于整蛋白型肠内营养制剂。患者和研究方法患者在一年多时间中，选取卡昂教学医院胃肠营养科收住的需要进行肠内营养支持的急性胰腺炎的患者，进行入组前评估。入组的病人必须大于18岁，并且签署了知情同意书。入组的排除标准如下：水肿型急性胰腺炎且Balthazar评分B，不适用肠内营养治疗；入组当日（D0）甘油三酯10mmol/L；无法置入鼻空肠管；有威胁生命的严重伴发疾病。所有患者都经过系统治疗，包括禁食，在肠梗阻时给予胃部抽吸术，静脉输液（40mL/kg/d+代偿性胃部抽吸术），（酗酒患者）维生素B1和B6补充及镇痛药物治疗。根据治疗指南，不需要常规给予此类患者抗生素，仅在患者表现出感染征象并且获得了脓液的细菌学样本后进行使用。14在缓解了可能的肠梗阻后（拔出鼻胃管，开始排气或排便），置入一种自动的鼻空肠管（Bengmark CH10;Nutricia, Rueil Malmaison, France）。这种鼻空肠管有一个螺旋状得末端，可以非常自然的安置在空肠。我们的目的是将管子安置于十二指肠空肠曲远端。如果即使在使用了胃复安后都无法再48小时内安置完成，那么就要在全身麻醉下，在内窥镜引导下安置另一种导管（Corflo CH12; Ansell Medical）。在置入鼻空肠管前，有些病人是给与肠外营养支持的。在我们中心，这个就是治疗中度至重度急性胰腺炎病人的标准诊疗步骤。当鼻空肠管安置到位，病人就算开始入组（D0）。方法本实验是一个前瞻性随机对照探索性临床试验，目的在于对比半要素型肠内营养制剂和整蛋白型肠内营养制剂用于急性胰腺炎病人的临床疗效。雀巢营养研究小组对病人的随机化分配进行集中控制，并通过电话或者信件的方式进行联络。根据Balthazar CT评分对患者的病情严重程度进行分级（分为C和D2个等级）。15,16和先前发表的研究相统一，主要的临床终点会在治疗7天后（D7）进行评估。在整个过程中，始终使用同一种配方的肠内营养制剂。是否可以经口进食取决于疼痛消失，实验室检查指标的改善和CT检查的病情稳定或改善。病人经口进食后的48小时要予以观察。这个实验虽然是一个单盲实验，但是决定患者是否可以经口进食及出院的医生与给病人开具营养处方不能是同一个医生。营养摄入的目标是依据每公斤体重每日给予35Kcal热量和1.5g蛋白质。肠内营养制剂通过一个泵，连续不断的缓慢的输注给患者，一般输注过程超过18小时。营养输注有一定标准，第一日给与500ml，然后渐增（第二日给与1000ml，第三天给与1500ml）以达到营养摄入的目标。根据Balthazar CT评分对急性胰腺炎患者的严重程度予以分级后，随机给与等热量、等氮量和等容的肠内营养制剂。半要素型组给与半要素型配方制剂（Peptamen ; Nestle Clinical Nutrition, Noisiel, France）。Peptamen是一种均衡的等热量（1Kcal/ml）配方，每1000Kcal热量的制剂中含有40g蛋白质。其中的蛋白质被水解成肽段，（1%是游离氨基酸，40%是由少于10个氨基酸组成的肽段，46%是由10-40个氨基酸组成的肽段，剩下的13%是由大于40个氨基酸组成的肽段）。其中70%的脂肪是中链脂肪酸甘油三酯（每1000Kcal热量的制剂中含有11g长链脂肪酸甘油三酯和26g中链脂肪酸甘油三酯）。整蛋白组给与整蛋白型配方制剂（Sondalis-Iso; Nestle Clinical Nutrition）。这是一种均衡的等热量（1Kcal/ml）整蛋白配方制剂，其中每1000Kcal热量制剂包含38g蛋白质。通过患者填写的表格来评估制剂的耐受性。并记录下排便、胃肠疼痛及腹胀的次数。而腹痛的评估是在研究开始（D0）和结束的时候（D7）通过疼痛视觉模拟评分来进行的，并分析D0到D7这段时间疼痛的差异（从D7-D0来计分）。由于腹胀的程度是很难去进行评估的，所以我们只关注这个症状是否出现。我们也记录并研究某个病人使用二级及以上止疼药物的天数，此处止疼药物的分级是依据WHO的分级标准。在实验的最后，每一个病人都会做一个关于营养耐受性的国际评分，这个评分类似于疼痛视觉模拟评分（0分说明耐受性极差，而10分说明耐受性很好）。而关于营养配方吸收性的评估是在D7，通过收集24小时粪便来检测粪便重量、24小时脂肪泻及24小时肉质泻来进行的。一旦发烧，如果要进行胰腺坏死穿刺，那么务必在此之间进行临床检查，胸部X线及血尿培养。统计学该实验是一个探索性研究，因为此前不论是动物实验或者人体试验都没有类似研究对比过这2种肠内营养制剂（半要素型和整蛋白型）。同时我们也缺乏相应的参考文献来估算样本量大小。在这个探索性研究中的患者数是每组随机分配15例（共30例）。通过平均数标准误差来表达定量变量。定量变量通过t检验来统计，而定性变量则通过卡方检验来统计。有明显统计学差异的临界值设定为0.05。结果患者特征在这一年时间，有98名患者因急性胰腺炎收住在卡昂教学医院胃肠营养科。其中的56人因为Balthazar评分为A或者B而无需肠内营养支持。有6人因为筛选失败而没有入组，剩余的36人入组该研究。有6人退出实验（5人是整蛋白组，1人是半要素组），其中3人是由于插管导致的撕脱或呕吐，然后拒绝再次插管，1人是由于在D1发展成早期心血管事件，有一人是在D7完全拒绝任何检查，最后一人是由于在D1肠梗阻复发并伴有反复的呕吐。这些病人都给与肠外营养支持。完成实验的30个患者居住在持续监护病房，没有一个人出现特殊临床表现而需要进重症监护病房。这个组由24个男性和6个女性组成，其平均年龄为46岁2岁。患者根据病情的严重程度分级并随机分配到2个组。15个病人给与半要素型肠内营养制剂（半要素型组），另外15个病人给与整蛋白型肠内营养制剂（整蛋白型组）。如表格I所示，两组病人在年龄、性别、Balthazer评分、胰腺炎病因、疼痛视觉模拟评分都具有可比性。另外如下的实验室检查指标也具有可比性：C反应蛋白、血清淀粉酶及血清白蛋白。这2组病人的初始治疗室完全一样的。在置入鼻空肠管前，一半的病人给与肠外营养支持81天（半要素型组中有7人，整蛋白组有8人；无明显统计学差异）。肠梗阻天数也具有可比性（2.40.5 vs 2.90.7；无明显统计学差异），在置入鼻空肠管前总共的禁食天数两组间也具有可比性（7.50.9 vs 8.61.0；无明显统计学差异）。30个患者中有24个使用了自动推进型鼻胃肠管，两组间的使用比例类似（11/15 vs 13/15；无明显统计学差异）。 表格I 入组病人的特征 半要素组 整蛋白组性别（男/女） 13/2 11/4 无统计学差异年龄（岁） 443 484 无统计学差异Balthazar评分（C/D/E） 5/8/2 6/5/4 无统计学差异病因(A,B,其他) 11/3/1 11/2/2 无统计学差异疼痛视觉模拟评分(cm) 1.90.8 1.70.8 无统计学差异C反应蛋白（mg/L） 3211 348 无统计学差异血清淀粉酶（U/L） 19545 10432 无统计学差异血清白蛋白（g/L） 392 362 无统计学差异急性胰腺炎的病因A是酒精性，B是胆汁性的。正常值范围：白蛋白：37-52g/L；C反应蛋白：0-6mg/L；淀粉酶0-120U/L。肠内营养制剂的耐受性和吸收性这2组患者对于肠内营养制剂的耐受性总体上表现很好，2种营养配方之间没有明显的统计学差异（见表格II）。完成研究的所有患者均达到了营养改善的目标。两组之间在耐受性的表现上没有明显的差异（比如：疼痛、腹胀、服用止痛药及整体评估）。腹胀在各组的发生率大概在1/3。腹痛比较轻微，两组情况也很相似，疼痛视觉模拟评分在整个研究中，两组都保持着很低的评分，且一直恒定（D7-D0单位cm：-0.80.4 vs -1.30.7；无统计学差异）。止疼药物的使用也仅仅是很短的时间。有2个患者，每组各一个，在未得到允许前服用了3级止痛药物，这可能会对统计分析产生偏倚（患者患有头颈癌），还有2个患者，每组各一个，在试验期间因其他与胰腺炎不相关的疾病而服用了止痛药（一例是由于痛风发作，另一例是淋巴瘤），这4例患者未参与统计分析。由于耐受性良好，营养支持完全按照医嘱实施，两组间没有差异。营养液吸收性的的各种参数（24小时粪便重量，24小时脂质泻，24小时肉质泻，从D0-D7平均每天排便次数；详见表格III），两组之间没有明显差异。 表格II 肠内营养制剂的临床安全性和耐受性 半要素组 整蛋白组 疼痛视觉模拟评分D7（cm） 1.10.5 0.40.2 无明显统计学差异腹胀（n） 5/15 4/15 无明显统计学差异止痛药（服用天数） 0.690.15 1.210.69 无明显统计学差异耐受性视觉模拟评分D7（cm） 7.10.6 7.40.6 无明显统计学差异 表格III 粪便常规参数 24小时粪便重量(g) 24小时肉质泻(mmol) 24小时脂质泻(g) 每天排便次数半要素组 8921 49.07.5 3.71.3 1.70.4整蛋白组 5013 39.812.9 1.70.5 1.80.4 无明显统计学差异 无明显统计学差异 无明显统计学差异 无明显统计学差异正常值范围：肉质泻：70-85mmol/24h; 脂质泻：2-5g/24h结果所有的急性胰腺炎的患者都有一个较好的临床结果。半要素型制剂的临床结果要好于整蛋白型制剂，它可以减缓体重下降及减少总的住院时间（表格IV）。虽然两组在体重方面没有显著性差异，D0（64.14.3kg vs 72.52.9kg；无显著性差异），D7（62.84.1kg vs 70.12.9kg；无显著性差异），虽然肠内营养支持是这些患者唯一的营养来源，并且2组配方提供了相似的营养水平，但半要素组的患者体重减少不如整蛋白组显著（-1.31.1kg vs -2.40.0kg；p=0.01）。虽然两组在住院时间上的差异比较小（4天），但是仍据有统计学差异，p=0.006。这种程度的差异不可能是由于I类误差所引起的，因为其远小于0.05。入组的时间（从入院到D0这段住院时间），两组之间是没有差异的（83 vs 91；无统计学差异），但再给予营养支持后，半要素组患者的住院时间要短于整蛋白组（152 vs 182；p=0.04）。如果把那6个由于鼻饲管安置失败而排除的患者加在一起进行统计分析，两组之间住院时间的差异仍据有统计学意义（半要素组 22.32 vs 整蛋白组 28.72；p0.03）。半要素组有1例感染性并发症发生，而整蛋白组发生3例感染性并发症，两组间无统计学差异。所有的感染都必须有证据证实，3例通过胰腺坏死组织活检，1例通过尿液培养来确诊。所有的感染都使用抗生素进行治疗。没有出现多器官功能衰竭，也没有患者转移到重症监护病房。30例患者中仅出现一例死亡病例，并不是由急性胰腺炎所引起的，该患者患有晚期肠淋巴瘤，在这个实验结束后46天死于肠梗阻。半要素组和整蛋白组在实验室检查结果上没有明显的差异。两组之间生化指标的时程非常近似，D0-D7，C反应蛋白和血清淀粉酶同步下降，血清白蛋白则同步升高（表格IV）。血清降钙素在这个研究中并没有什么临床价值，60个值当中仅有2个不在正常范围。在D7进行的随访腹部CT扫描显示所有的患者疾病进程都很好。两个营养配方组的患者在CT扫描中，疾病进程没有明显的差异。 表格IV 经过7天肠内营养支持后的临床病程 半要素组 整蛋白组 P值体重减轻(D7-D0)(kg) -1.31.1 -2.40.0 0.01总住院天数（d） 232 271 0.006感染(n,%) 1/15（6%） 3/15(20%) 无统计学差异C反应蛋白,D7-D0(mg/L) -2110 -1013 无统计学差异血清淀粉酶,D7-D0(U/L) -5537 -1717 无统计学差异血清白蛋白,D7-D0(g/L) 1.931.1 1.41.0 无统计学差异D7-D0：指的是D7和D0两天值的差异讨论据我们所知，尚未有公开的实验来研究在急性胰腺炎患者中去对比这2种肠内营养制剂。胰腺炎的临床进程、体重下降以及住院时间这些客观的参数表明半要素型制剂相对于整蛋白型制剂的优越性。然而我们的研究并没有证实其他实验项目之间存在明显的差异。在急性胰腺炎患者中，肠内营养制剂的耐受性和接受度方面，从整体来说，两种配方是等同的。良好的安全性主要是基于两种配方均能被肠道很好的吸收这样的事实。24小时的排便次数和排便重量都比较低，而脂质泻和肉质泻的值都低于其他病理状态。因此使用整蛋白型肠内营养制剂并没有什么缺点，它也不会导致更多腹痛、腹泻或者腹胀。对肠内营养制剂的整体耐受性的评估是非常好的，两组之间没有明显的差异。与我们所设想的结果不同，我们认为由于急性胰腺炎会导致胰腺分泌物的减少，理论上应该会导致整蛋白型营养制剂吸收能力的降低。17然而解释这个结果需要考虑到以下事实，尽管有些病人表现出急性坏死性胰腺炎的体征，但并没有表现出任何的临床或者实验室检查指征需要入住加护病房。因此他们将严重的急性坏死性胰腺炎患者独立组成了一个亚组。其他实验表明，中度胰腺炎患者的胰腺外分泌保持平稳。18这些和从其他病理状态（克罗恩病，短肠综合征）所得到的结果相似，偏向于半要素型肠内营养制剂的理论优势并没有得到临床实践的证实。19,20肠内营养支持在这2组急性胰腺炎的患者中，都获得了良好的临床结局。不论哪一种营养治疗都使得急性胰腺炎的损伤得到恢复，并且没有发生严重的并发症。然而我们的研究也证实了2种营养配方之间也有差异。半要素型营养制剂的预后标准更好。比如，半要素型组的患者体重下降比较少。两组摄入的蛋白质和热量是具有可比性的，两者之间的差异可能是由于整蛋白组的能量消耗更多，表明在分解代谢方面的可比性较差。整蛋白组，患者住院时间更长这个假设成立。这个差异并不是由于入组时间所产生的，其实两组的入组时间非常接近，住院时间的延长明显是与进行肠内营养支持后的住院时间相关。虽然该实验没有发现明显的统计学差异，但是半要素组患者发生的感染的病例数较少。对于该实验中相对较严重的胰腺炎有助于降低其败血症发生频率及严重程度。对于用半要素型营养制剂治疗的患者获得更好的临床进程，并没有确凿的病理生理解释。根据现有的文献，我们可以提出这样的假设：在半要素组，肠粘膜维持了更好的营养机能，5-7使得肠内细菌异位的发生风险降低，从而解释了这组的临床进程更好的原因。但是目前，这个理论还没有得到人体临床试验的数据证实。仅通过高度选择性的小样本量人群无法得到确切的结论。我们的研究结果可以被一个大样本量的临床试验所证实，这个临床试验选择更严重的急性胰腺炎患者，以胃肠道感染的发病率为主要研究终点。最近所提倡的鼻饲营养供给的使用，21可以在进一步的研究中予以评价。总之，我们的研究证实了在急性胰腺炎患者中，空肠营养支持的耐受性良好。半要素型和整蛋白型肠内营养制剂均能被很好的吸收，伴发极少的胃肠道症状，是被公认的急性胰腺炎的治疗方法。我们的研究结果显示，半要素型肠内营养制剂比整蛋白型肠内营养制剂能够确保更好的临床结果。参考文献：1. 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