细胞色素_1课件

细胞色素P450单加氧酶 CytochromeP450enzymes 一 细胞色素P450简介 细胞色素P450 cytochromeP450或CYP450 简称CYP450 为一类亚铁血红素 硫醇盐蛋白的超家族 它参与内源性物质和包括药物 环境化合物在内的外源性物质的代谢细胞中 细胞色素P450主要分布在内质网和线粒体内膜上 作为一种末端加氧酶 参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程 近年来 对细胞色素P450的结构 功能特别是对其在药物代谢中的作用的研究有了较大的进展 最新研究表明细胞色素P450还是药物代谢过程中的关键酶 而且对细胞因子和体温调节都有重要影响 CYP在哺乳动物主要存在于微粒体和线粒体中 已发现几乎1000种CYP广泛分布于各种生物机体内 在生理上有功能意义的就有约50种 根据氨基酸序列的统一性分为17个家族和许多亚家族 氨基酸序列有40 以上相同者划为同一家族 以阿拉伯数字表示 同一家族内相同达55 以上者为一亚家族 在代表家族的阿拉伯数字之后标以英文字母表示 在同一亚家族的当同工酶则再以阿拉伯数字表示 细胞色素P450酶 细胞色素P450 cytochromeP450或CYP450 简称CYP450 为一类亚铁血红素 硫醇盐蛋白的超家族 它参与内源性物质和包括药物 环境化合物在内的外源性物质的代谢 广泛分布于动物 植物和微生物等生物体内P450蛋白与CO的结合在450nm处有特征吸收峰 故将该酶系命名为细胞色素P45O酶系 细胞色素P450的化学本质是蛋白质 它不是一种蛋白 而是分子质量在46 60kDa的结构类似而又不尽相同 性质类似而又有差异的一族蛋白质 血红素蛋白 在原核生物中 P450酶游离于胞质中 是一种可溶性蛋白 真核生物中 作为一种膜结合蛋白 P450酶主要分布在内质网和线粒体内膜上 P450酶系是自然界中最具有催化作用的广谱生物催化剂 其功能主要有两大类 1 催化内源性物质 如甾醇 脂肪酸及激素等 的生物合成和降解 维持生物体的正常功能 2 针对外源性物质包括人工合成的化学品 农药 致癌物 药物 抗氧化剂 添味剂 溶剂 染料 麻醉剂 石油产品等 起到解毒与活化的作用 CompanyLogo CYP450家族的酶有相似的折叠结构和相同的氧化活性中心 HEM 从N端到C端包含 螺旋结构为A L以及相似的 折叠结构 P450结构的核心是由3条平行螺旋线 D L和I 和一条反向螺旋线 E 的四个螺旋束构成 不尽相同的过渡螺旋结构 则体现不同的家族个体 另外可能与底物结合的不同机制相关 活性中心由含铁血红素和半胱氨酸组成 其亚铁血红素基团均被限制在末端的螺旋I和邻近的螺旋L之间 细胞色素P450蛋白是P450酶系的末端氧化酶 决定底物和产物的特异性 是酶系的关键组分 细胞色素P450几乎存在于包括细菌 真菌 植物和动物在内的所有有机体中 第一类是细菌 线粒体型 存在于细菌和真核细胞线粒体中 第二类是微粒体型 存在于真核细胞微粒体中 根据细胞色素P450酶在生物体中的分布可以分为两大类 二 细胞色素P45O的命名 1 以英文缩写CYP代表细胞色素P450 cytochromeP450 CYP后顺序依次跟有数字 字母 数字 分别代表家族 亚家族 和同功酶 如 CYP6A2 即表示该基因属于细胞色素P450第6家族中A亚族的第二个基因 2 同源性超过40 的视为同一家族的基因成员 同源性超过55 以上 为同一亚族成员 同源性大于80 归为等位基因 而大97 的则认为是等位基因的变异体 以末尾加v表示 例如 CYP6A2vl 即CYP6A2的等位基因的第一个突变体 当然 也有例外的情况 如CYP6A1和CYP6B2这两个蛋白虽然其氨基酸相似性小于40 但由于其保守的半胱氨酸侧翼序列相似的缘故 它们被归为同一家族 三 细胞色素P450的催化机理 P450的催化机制可以分为以下几个步骤 1 三价铁还原和HEM 亚铁血红素 结合氧气分子 活性中心处的还原性黄素蛋白通过共轭平面和肽链将其电子传递给HEM的三价铁 将其还原为二价铁 此时的亚铁血红素易与氧气分子结合形成氧合亚铁血红素复合物 P Fe III O2 e P Fe II O2 或者与过氧化氢反应通过捷径生成Fe III 氢过氧化复合物 P Fe III H2O2 P Fe III O OH H 进而形成Fe III 氢过氧化复合物 P Fe II O2 e H P Fe III O OH H2O 3 高活性氧合铁中间体形成 P Fe III O OH H P Fe IV O H2O 4 氧化底物 高价铁具有较高的氧化能力 而细胞色素P450底物上的碳氢键正好接近高价铁原子 氧原子从氧合铁中间体迁移到底物上 形成氧化产物 最后 产物被水或新的底物取代 从复合状态解脱离去 完成循环 至此 细胞色素P450完成了羟基化作用 四 细胞色素P450催化反应的类型 2 催化不饱和烃的氧化 1 催化饱和烃的羟基化 CompanyLogo 3 催化N 脱烷基化 S 脱烷基化 O 脱烷基化 4 催化杂原子 N S 的氧化 5 催化芳环环氧化 羟基化 6 氧化脱氨 氧化脱卤素 7 催化醇 醛氧化 8 脱水 脱氢 9 还原反应 10 裂解反应 五 细胞色素P450酶与药物代谢 在人体中 P450广泛分布于肝 肾 脑 皮肤 肺 胃肠道及胎盘等组织器官 其氧化还原反应发生在许多部位 主要在肝脏 目前发现的人类细胞色素P450共有57种 约有90 的临床药物都是经过这些细胞色素P450酶代谢 其中最重要的是CYP3A4 约占全部药物的50 CYP2D6约占30 CYP2C9约占10 CYP1A2约占4 CYP2A6约占2 CYP2C19约占2 1 细胞色素P450酶药物代谢的一般途径 复合 药物首先与氧化型细胞色素P450Fe3 结合成复合物 还原 P450Fe3 药物接受还原辅酶 提供的电子 由辅酶 细胞色素C还原酶传递 还原成P 450Fe2 药物 接受一分子氧 P450Fe2 药物中的低铁血红素能与分子氧结合 再接受电子还原 O2 P Fe2 药物再接受两个电子 由NADPH提供或由还原辅酶 供给 NADH 细胞色素b5还原酶传递 激活分子氧成两个离子氧 氧化 一个离子氧使药物氧化 另一个与氢结合成水 同时 P450 Fe2 失去一个电子 而氧化再生成P450 Fe3 因此可被反复利用用而起催化作用 CompanyLogo 复合 药物首先与氧化型细胞色素P450Fe3 结合成复合物 还原 P450Fe3 药物接受还原辅酶 提供的电子 由辅酶 细胞色素C还原酶传递 还原成P 450Fe2 药物 接受一分子氧 P450Fe2 药物中的低铁血红素能与分子氧结合 再接受电子还原 O2 P Fe2 药物再接受两个电子 由NADPH提供或由还原辅酶 供给 NADH 细胞色素b5还原酶传递 激活分子氧成两个离子氧 氧化 一个离子氧使药物氧化 另一个与氢结合成水 同时 P450 Fe2 失去一个电子 而氧化再生成P450 Fe3 因此可被反复利用用而起催化作用 2 药物与P450酶的关系 抑制剂 inhibitors 使酶活性减弱 使其他药物或本身代谢减慢 占代谢性相互作用的70 诱导剂 inducers 使酶活性增强 使其他药物或本身代谢加速 占代谢性相互作用的23 药物对P450抑制的情况又分为 竞争性抑制 通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时 会产生底物之间的竞争 抑制彼此的代谢 非选择性抑制 指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用 缺乏选择性 如西咪替丁可同时抑制CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2 常见人类P450酶的抑制剂及诱导剂 六 人类细胞色素P450与疾病及治疗 CompanyLogo P450酶的体内分布 主要位于肝脏也见于肠道 肾脏和脑内 P450酶功能 催化内源物质 如甾类化合物 的代谢催化外源物质 如药物 的代谢 结果对机体可能有益也可能有害 P450酶功能与药物的关系 P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢 生物活化和细胞毒性致活氧化代谢途径包括羟化 去甲基 去烷基和环氧化等 人体药物氧化代谢的P450酶 属于1 4族 大约5 10种CYP1A2CYP2B6CYP2C9 10CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A3 4 P450酶的个体和种族差异 1 许多药物采用同一剂量个体间的血药浓度可以相差很大 如去甲替林同一剂量血药浓度可相差30倍 而P450酶活性的差异是决定其差异的主要因素 P450酶的个体和种族差异 2 有些P450酶 如CYP2D6和CYP2C19 的活性存在二态性分布 即遗传多态性酶活性表型 phenotype 强代谢者 extensivemetabolisers EM 弱代谢者 poormetabolisers PM 酶的基因型 genotype PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传 遗传多态性 遗传多态性是一种孟德尔遗传特性 正常群体中至少存在两种表型 每一种的频率均不低于1 弱或慢代谢者具有纯合的常染色体隐性等位基因 常为突变的等位基因 而强或快代谢者具有杂合的或纯合的显性等位基因 一些细胞色素P450同工酶与遗传多态性有关 最为人知的多态性同工酶是CYP2D6即异喹胍羟化酶 CYP2D6基因位于第22染色体 该基因的突变会导致酶的亲和力减少或降低 5 10 的高加索人或0 9 的亚洲人的异喹胍和CYP2D6其它底物的代谢率明显降低 除了弱和强代谢者 现在还发现一组称为超快速代谢者 这组与活性极高的从基因放大而来的CYP2D6有关 CYP2C19酶首先于S 美芬妥英 s mephenytoin 的羟化中认识 也与遗传多态性有关 S 美芬妥英慢代谢在高加索人为2 5 日本人为20 非洲的美洲人为19 非洲人为8 CYP2E1酶也示有遗传多态性 可影响人细胞色素基因CYP2E151 侧面区 含DNA的非编码基因区 与蛋白质相互作用以促进或抑制转录 它含有一些多态性长度限制性碎片 可影响转录或蛋白质表达的功能活性 并与酒精性肝病 吸烟引起的肝 肺癌的发展有关 药物代谢遗传多态性的临床重要性取决于药物的活性是依赖于底物还是代谢物 以及影响药物总的消除通路的程度 异喹胍的抗高血压作用存在于药物自身而其消除取决于通路 因此 正常剂量下 弱代谢个体就有更大的可能出现明显的和长期的副作用 相反 可待因的镇痛活性是因为被CYP2D6 异喹胍羟化酶 脱甲基后形成吗啡所致 弱代谢者其镇痛效能就较低 另外 涉及代谢酶抑制或诱导的药物相互作用程度受遗传因素的影响且可以预测 奎尼丁是异喹胍羟化酶的强效抑制剂 它可使正常有效代谢变为表型的弱代谢者 从而增加潜在的副作用 有人建议在口服治疗指数窄的药物前 对病人的特定代谢路径进行表型研究 表型以给予单一剂量的标志物后药物及其代谢物在尿内浓度比率为基础的 金雀花碱 sparteine 异喹胍 debrisoquine 及右美沙芬 dextromethorphan 均可作为CYP2D6多态性的标志物 其它标志物有CYP1A2的咖啡因 CYP3A4的利多卡因 代谢表型的应用不广泛 主要因为其昂贵 不方便以及特异性及敏感性均较低 用多聚酶链反应对外周淋巴细胞的DNA分析所进行的基因型研究可直接预测代谢表型 目前 DNA检验可预测出95 的健康志愿者有CYP2D6表型 P450酶的个体和种族差异 3 CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相反分布CYP2D6弱代谢者在白种人中占5 10 在黄种人中占1 2 CYP2C19弱代谢者在白种人中占3 5 在黄种人中占15 20 药物与P450酶的关系 酶的底物 substrates 抑制剂 inhibitors 诱导剂 inducers 药物的手性特征 对映体可以由不同P450酶代谢 如华法林R 对映体由CYP1A2代谢而S 对映体由CYP2C9代谢对映体还可以具有不同程度的酶抑制作用 如氟西汀的S 对映体对CYP2D6的抑制作用比R 对映体强5 6倍 P450酶的底物特异性 多数精神药物的代谢是由一个或多个P450酶不同程度地参与如有多个P450酶参与代谢 其中可能有某个酶是起主要作用的限速酶不同P450酶对某个药物同一代谢途径催化能力 亲和力 有高低差别某一P450酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用 P450酶的饱和性 某些P450酶具有饱和性 如CYP2D6具有饱和性的酶一般肝内含量较少药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制 例 米帕明的体内代谢 CYP1A2CYP3A4CYP2C19米帕明去甲米帕明CYP2D6CYP2D62 羟米帕明2 羟去甲米帕明 药物氧化代谢研究的目的 药物的代谢途径代谢动力学特点药物代谢方面的相互作用 药物氧化代谢研究的方法 体外研究 invitro 主要采用重组酶和肝微粒体等实验材料以及酶促动力学 酶抑制剂 特异性抗体和酶活性相关等不同研究手段体内研究 invivo 包括酶抑制对照 酶活性相关以及强弱代谢者对照等方法病例报道主要是临床观察和治疗药物监测 不同研究方法的关系 体外实验预测体内药物氧化代谢体内实验反映实际情况 结论较为肯定临床观察可以发现药物可能的代谢途径或药物相互作用的线索临床观察和体内实验揭示临床意义 药物氧化代谢研究的意义 1 主要是确保药物的安全性新药上市前必备资料许多国家和地区愈来愈倾向于在新药上市前要求厂家提供该药在体内的代谢途径和代谢酶的资料 药物氧化代谢研究的意义 2 解释药效个体差异解释毒性反应用药个体化的理论基础预测和防治治疗过程中出现的药物相互作用 氯氮平氧化代谢的病例报道 氯氮平700mg d单用氯氮平血浓度481ng ml氯氮平700mg d 氟伏沙明150mg d氯氮平血浓度升到3781ng ml 出现过度镇静 尿潴留氯氮平50mg d 氟伏沙明50mg d氯氮平血浓度降至163ng ml 不良反应消失 氯氮平的代谢途径 葡糖苷酸结合羟化代谢物活性代谢物CYP2D6 CYP 氯氮平CYP1A2CYP2C9 10 CYP2E1CPY3A4去甲氯氮平氯氮平N 氧化物 涉及药物代谢的CYP主要为CYP1 CYP2 CYP33个家族中7种重要的亚型 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CPY2D6 CYP2E1和CYP3A4与心血管药物代谢关系密切的有CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CPY2D6 和CYP3A4 CYP450ActivityintheLiver RelativeImportanceofP450sinDrugMetabolism RelativeQuantitiesofP450sinLiver CYP3A 30 CYP3A 55 CYP2D6 20 CYP2D6 4 CYP1A2 CYP1A2 13 CYP2C CYP2C 15 CYP2E1 CYP2E1 ShimadaTetal JPharmacolExpTher1994 270 1 414 酶的底物 Substrates 抑制剂 inhibitors 药酶活性减弱 使其他药物或本身代谢减慢 占代谢性相互作用的70 诱导剂 inducers 药酶活性增强 使其他药物或本身代谢加速 占代谢性相互作用的23 竞争性抑制 通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时 会产生底物这间的竞争 抑制彼此的代谢 机制基础抑制 也叫自杀性抑制 如大环内酯类经CYP3A4代谢 代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活 非选择性抑制 指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用 缺乏选择性 如西咪替丁可同时抑制CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2 常见P450酶抑制强度分级 CompanyLogo 表2常见药酶诱导剂 常见P450诱导剂 超强代谢型 ultra rapidmetabolizer UM 快代谢型 extensivemetabolizer EM 中间代谢型 intermediatemetabolizer IM 慢代谢型 poormetabolizer PM CYP2C19日本人约20 白种人约3 CYP2D6日本人约0 7 白种人约7 质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多 现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍 它是被CYP2C19代谢 而日本人中五分之一为PM者 目前发现人类CYP1家族包括CYP1A1 CYP1A2和CYP1B1其中CYP1A2与药物代谢关系最为密切 占肝脏总P450酶含量的13 CYP1A2的底物包括茶碱 咖啡因 普萘洛尔 维拉帕米和R 华法林CYP1A2抑制剂强 氟伏沙明 西咪替丁弱 氟西汀 奈法唑酮CYP1A2诱导剂 吸烟 碳烤肉 奥美拉唑 苯妥因 在P450超家族中 CYP2是最大的家族 有15个亚家族 CYP2C是最大的亚家族 其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢关系密切 CYP2C19具有基因多态性 底物 胺碘酮 氯沙坦 厄贝沙坦 氟伐他汀 瑞舒伐他汀 S 华法林 西洛他唑抑制剂 胺碘酮 洛伐他汀 氯吡格雷代谢物 氟康唑 底物 普萘洛尔 瑞舒伐他汀 华法林 奥美拉唑 埃索美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑抑制剂 强 酮康唑 奥美拉唑中 氟伏沙明弱 氟西汀 文拉法新诱导剂 利福平 PPI中的奥美拉唑可抑制CYP2C19 而氯吡格雷需要通过该酶转换成活性代谢产物氯吡格雷的患者中 约有2 14 是氯吡格雷弱代谢者 CYP2C19基因变异是其中一个原因 CYP2D6是人类唯一有活性的CYP2D亚族酶 占总量的4 但其参与代谢的药物却占总CYP代谢药物的20 最具有基因多态性 与其他的P450酶不同 CYP2D6不能被化学物质诱导 但是在妊娠的快代谢妇女体内 美托洛尔 可待因的代谢速度加快 提示CYP2D6可被生理因素诱导 具有饱和性 药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制 底物 抗心律失常药物 普罗帕酮 美西律 尼莫地平 卡托普利 普萘洛尔 美托洛尔 比索洛尔 卡维地洛 西洛他唑 三环类抗抑郁药 选择性5 HT再摄取抑制剂 阿片类 抗肿瘤药物抑制剂 胺碘酮 奎尼丁 普罗帕酮 普萘洛尔 西咪替丁 氟西汀 体内美托洛尔主要经CYP2D6的代谢 胺碘酮是CYP2D6的弱抑制剂 而其代谢物去乙胺碘酮是CYP2D6强抑制剂 因此可减慢美托洛尔的代谢 同时使用美托洛尔与胺碘酮 可导致严重的心动过缓及低血压 因此 两药合用期间 应对病人进行严密监测 CYP3A基因亚族占人类肝脏全部P450酶和小肠中的P450酶的30 是机体最重要的一种P450酶系 个体酶活性差异大 但目前尚无证据表明其存在遗传多态性 底物 环孢素 特非那丁 阿司咪唑 伊曲康唑 西沙必利 三唑仑 胺碘酮 奎尼丁 利多卡因 钙离子拮抗剂 依那普利 厄贝沙坦 洛尔他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 非诺贝特 吉非罗齐 华法林 他克莫司 逆转录酶抑制剂 强抑制剂 阿他那韦 泰利霉素 克拉霉素 伊曲康唑 酮康唑 茚地那韦 那非那韦 利托那韦 沙奎那韦 萘法唑酮中抑制剂 地尔硫卓 红霉素 氟康唑 维拉帕米 葡萄柚汁弱抑制剂 西咪替丁 InhibitionoftropicalfruitsonCYP3A HidakaM OkumuraM FujitaK OgikuboT YamasakiK IwakiriT SetoguchiN ArimoriKDrugMetabDispos2005 33 644 648 CompanyLogo 使生物利用度增加 5 尼索地平 尼莫地平 特非拉丁 辛伐他丁使生物利用度增加15 20 非洛地平 尼卡地平 尼群地平 普罗帕酮 17 雌二醇使生物利用度增加30 40 环孢素 地尔硫卓 炔雌醇 咪达唑仑 三唑仑 维拉帕米使生物利用度增加60 硝苯地平使生物利用度增加70 奎尼丁使生物利用度增加80 以上 氨氯地平 茶碱 泼尼松 醋硝香豆素 新抗凝 葡萄柚汁对各药影响不同 巴比妥 苯妥因 卡马西平 利福平 地塞米松 乙醇 CompanyLogo 细胞色素P450与癌症基因治疗 一些抗癌药物可被P450酶系代谢 表1 环磷酰胺 CPA 异环磷酰胺 ifosfamide 甲基苄肼 甲苄肼 procarbazine 和氮烯咪胺 dacarbazine 经特定P450酶系的代谢所产生的中间物具有抗癌活性 硫代TEPA 阿霉素 依托泊甙 etoposide 和三笨氧胺 tamoxifen 本身具有抗癌活性 但通过P450代谢形成的具有细胞毒性的代谢物 抗癌活性可得到加强 还有一类抗癌药 经P450代谢后导致药物失活 CompanyLogo CompanyLogo 对具有低或中等内源性P450还原酶活性的肿瘤细胞的基因治疗 导入P450还原酶是一个主要的目标 对某些内源性P450还原酶表达较高的肿瘤 加入P450还原酶也可望进一步加强治疗效果 既然P450还原酶的活性是肿瘤细胞对依赖P450的化疗药物活性作用的决定因子 因此内源性P450还原酶的调控因子可能是P450介导药物活化的调节剂 modulator 包括甲状腺激素 药物和其它异生素 尽管已报道的研究结果表明P450在癌症基因治疗中的潜在价值 但到目前为止 这方面的研究仅限于模型动物及人的体外培养细胞系 将来P450基因治疗的研究方向将是基因治疗效果的临床评价 clinicalevaluation 以及寻求加强酶活性 肿瘤细胞化学敏感性和P450 P450还原酶基因定向特异性的方法 CompanyLogo 某些同工酶活性的改变对于癌的形成 肾上腺增生和帕金森氏病有一定意义 吸烟者可增加CYP1A1 芳香族碳氢化合物羟化酶 的活性 更易致发生肺癌 曾被证实个体CYP1A1的遗传差异以致肺癌的危险性增加 含有特异性稀有等位基因纯合子的个体发生疾病的危险性较高 乳腺癌病人其CYP1B1同工酶增加 因为它参与乳房内雌激素的代谢 提示在雌激素依赖性乳房肿瘤的病因中CYP1B1起一定的作用 在吸烟者 CYP2D6酶参与激活前致癌物 从而介导致癌作用引起肺癌的发生 CYP2E1可催化苯胺 aniline 氯化碳氢化合物和苯的代谢 引起前致癌物的形成 现提出CYP2E1的遗传多态性对肝癌的发展可能起着重要作用 P450的临床作用 CompanyLogo 神经元细胞内催化反应生成反应性的代谢物可能引起神经毒性导致帕金森氏病 流行病学研究指出异喹呱弱代谢者易较早发生帕金森氏病 CYP21A2遗传编码缺陷 可致21 羟化酶缺乏 约占先天性肾上腺皮质增生患者的90 95 尽管最近对于人细胞色素P450酶的认识有很大进步 但仍需一种可靠方法来监测人类细胞色素P450的表达 使预测药物的相互作用和药物的代谢清除成为可能 病人所用药物的治疗指数窄时 可根据表型或基因型来指导用药剂量和减少毒性 个别人的细胞色素P450同工酶呈特殊形式的高表达时 可以筛选确定是否易于发生癌症或毒性 因此 研究人类细胞色素P450对于药物的治疗作用和预防多种疾病 如癌 有一定的效用 病例 女性患者 68岁 高血压患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平 血压控制良好 为了治疗脚气 开始服用伊曲康唑 200mg bid 每月7日为一疗程 口服3个疗程 开始服用伊曲康唑2 3天后 开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑 停药后2 3天 浮肿消失 作用机制 1 二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 为特异性不良反应 发生率小于5 药物浓度越高 出现的危险性越高 2 伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢 主要与CYP3A4有关 伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时 错开服药时间也不能避免相互作用 病例 女性患者 72岁 高血压有5年的原发性高血压病史 服用硝苯地平能很好控制血压 后来患者因出现结核而加用利福平后 血压控制差 合用利福平后 患者的硝苯地平Cmax降低近40 AUC减少约40 分析 利福平通过诱导CYP3A4加快硝苯地平的代谢 利福平对CYP3A4的诱导效应需要经过5 6天的多剂量过程 CYP3A4的诱导效应才可以展现 辛伐他汀 洛伐他汀 阿托伐他汀脂溶性较高 需要经CYP3A4代谢 部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢 CYP3A4抑制剂或诱导剂都可能影响辛伐他汀 洛伐他汀 阿托伐他汀的血药浓度CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑和利托那韦能显著升高这三种药物及其代谢谢物的血浆浓度 20倍 中等强度和弱的CYP3A4抑制剂如维拉帕米 地尔硫卓 葡萄柚汁能升高这三种药物的血药浓度 氟伐他汀具有水溶性 兼具有脂溶性 代谢总量的2 3通过CYP2C9代谢 但是CYP2C9的诱导剂和抑制剂一般不会使其浓度变化超过2倍 瑞舒伐他汀具有水溶性 是P450代谢的弱底物 参与代谢的主要酶为CYP2C9 2C19 3A4和2D6参与代谢的程度较低 普伐他汀基本不被P450酶代谢 因此其血药浓度不受纯P450酶抑制剂的影响 病人原服阿司匹林 美托洛尔 呋塞米 硝酸甘油和舒降之 因反复房颤 加服抗凝剂苯丙香豆素和胺碘酮 服舒降之40mg 天4周及服1g 天胺碘酮2周后病人发生散在性肌肉疼痛 周身性肌肉无力 实验室检查发现CR水平明显升高 停服两药8天后CK水平恢复正常 病人恢复 分析 由于胺碘酮是几种细胞色素P450 包括CYP3A4 的抑制剂 而舒降之经由CYP34A代谢 据此 胺碘酮干扰他汀的代谢 致使出现严重不良反应 与环孢素 克拉霉素或伊曲康唑联用时 阿托伐他汀最大剂量分别不超过10mg 20mg 40mg 葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax和AUC分别平均增加12倍和13 5倍 24小时后仍使最大浓度 Cmax 和AUC分别平均增加2 4倍和2 1倍 3日后仍使Cmax和AUC分别平均增加1 5倍和1 4倍 7日后血药浓度才恢复原水平 华法林主要经肝脏细胞色素P450 CYP 酶系代谢 能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢 半衰期延长 抗凝作用增强 反之亦然 华法林含2种异构体 其中CYP2C9 CYP2C18 CYP1C19和CYP2A6参与S 华法林的代谢 而CYP3A4 CYP1A2CYP2C9和CYP2C18参与R 华法林的代谢 S 华法林异构体比R 华法林异构体抗凝效率高5倍 因此临床上抑制S 华法林异构体的代谢尤为重要 R 体竞争性地抑制S 体的羟化代谢 相反 S 体是R 体的弱抑制剂 这增加了药物相互作用的复杂性 一些药物虽然对药理活性强的S 华法林清除无直接影响 但若它能抑制R 华法林的清除 则会连锁反应似地对S 华法林的代谢产生有显著临床意义的影响 西咪替丁抑制R 华法林的清除 而对S 体几乎无影响 但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性 这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R 体抑制S 体羟化的机制来解释 胺碘酮几乎完全肝代谢 主要由CYP3A4和CYP2C8代谢 抑制和诱导这两酶 将影响其临床使用的安全性和有效性 胺碘酮也是CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP3A4抑制剂 其也影响4种酶底物药物临床使用的安全性 胺碘酮 胺碘酮和西咪替丁合用致胺碘酮中毒 病