阻滞剂在冠心病及心衰中的应用

阻滞剂在冠心病及心衰中的应用中国医科大学附属一院贾大林 阻断剂的临床应用一 冠状动脉粥样硬化性心脏病二 心力衰竭三 高血压四 心律失常五 心脏猝死的预防六 其他 二尖瓣脱垂 肥厚性心肌病 妊娠期间的抗心律失常治疗 讨论内容 阻滞剂作用机理稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞慢性心力衰竭 B作用机理 降低心肌氧耗心率 心肌收缩力 血压 增加冠脉血流灌注心率 冠脉舒张充盈时间延长增加心内膜下缺血心肌血流再分布心外膜 心内膜分流改善心肌能量代谢阻断b1 脂肪分解 游离脂肪酸 减少心律失常 氧耗 降低动脉粥样斑块破裂危险 AJC 1990 降低了心室破裂 AMI 可能的发生 ISIS I 抗心律失常作用 降低室颤发生其它 微血管损伤 溶酶体膜稳定血小板聚集 作用机理 续 讨论内容 阻滞剂作用机理稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞慢性心力衰竭 COURAGE ClinicalOutcomesUtilizingRevascularizationandAggressiveGuideline DrivenDrugEvaluation WilliamE Boden M D etal NEnglJMed2007 356 1503 16 理想药物治疗方案联合或不联合PCI治疗稳定性冠心病 COURAGE结论 WilliamE Boden M D etal NEnglJMed2007 356 1503 16 作为稳定性冠心病的初始治疗 在理想药物治疗的基础上进行PCI 不能降低死亡 心梗或其他重要心血管事件 Asaninitialmanagementstrategyinpatientswithstablecoronaryarterydisease PCIdidnotreducetheriskofdeath myocardialinfarction orothermajorcardiovasculareventswhenaddedtooptimalmedicaltherapy 我们的目标是改善CAD病人的健康在过去数年里尝试发展更好的药物 特别是抗血小板制剂 抗凝药物 他汀 ACEI 以及PCI实际效果有很大的改观 但 阻滞剂仍然是冠心病和心衰的基本的治疗 CAD的处理 ACC AHA ACP慢性稳定性心绞痛2002 2004 冠心病治疗药物 降低死亡率 发病率 阿斯匹林 ACEI 阻滞剂 他汀 缓解症状 阻滞剂 硝酸酯 钙拮抗剂 使用 阻滞剂 硝酸酯仍有症状的患者 可以将钙拮抗剂作为二线或三线药物使用 抗心绞痛药物选择顺序 钙拮抗剂 硝酸盐 ESC共识 阻滞剂治疗慢性稳定缺血心脏病 有心肌梗死史改善存活率IA减少再梗IA预防 控制缺血IA无心肌梗死史改善存活率IC减少心梗IB预防 控制缺血IA 比索洛尔总缺血负荷研究 TIBBS 有临床意义的结论 康忻显著降低心肌缺血总负荷 晨间缺血高峰 康忻对预后具有显著影响 比索洛尔总缺血负荷研究 TIBBS Follow Up有临床意义的结论 康忻缓释硝苯吡啶 3525150 22 1 33 1 VonArnimThetal JACC1995 5 335 371 事件发生率 临床常用治疗心绞痛药物 阻滞剂是唯一既改善症状 又能显著降低死亡率的抗心绞痛药物 A硝酸酯类 B钙拮抗剂 C 阻滞剂 A B 以改善心绞痛症状为主 对远期降低死亡率尚无确切证据 A B C 欧美稳定性心绞痛指南 抗心肌缺血药物选择顺序1 受体阻滞剂2 CCB 受体阻滞剂禁忌或疗效不满意 3 硝酸酯 受体阻滞剂禁忌或疗效不满意 中国应用抗心绞痛药物的现状 1 硝酸酯类2 阻滞剂 可能对于醣脂代谢影响 负性肌力和负性频率作用的顾虑 对于指南和 阻滞剂循证证据认识不够 3 CCB 阻滞剂剂量达标的标志 静息心率 50 60次 分钟心率未达标 1 无其他不良反应 继续增加 阻滞剂剂量2 患者不能耐受 减少 阻滞剂剂量或换用其他抗心绞痛药物心率达标 1 症状控制 继续长期使用 阻滞剂治疗2 症状控制不满意 加用其他抗心绞痛药物 讨论内容 阻滞剂作用机理稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞慢性心力衰竭 ACC AHA指南 UAP和NSTEMI药物治疗的 类建议 2002年修订版 抗血小板 首选阿司匹林 无禁忌证者 抗凝 静脉使用肝素或皮下注射低分子肝素 受体阻滞剂 及早使用 无禁忌证者 钙拮抗剂 若b受体阻滞剂禁忌且心肌缺血频发时用ACEI 用于合并糖尿病和 或左心室收缩功能异常的确诊冠心病患者调脂药 用于LDL C 100mg dl的确诊或拟诊冠心病患者 目标 100mg dl 高危患者 mg dl 硝酸甘油 舌下 喷雾 静脉 2007年UA NSTEMI指南 I类 如果有进行性胸痛 并且没有禁忌证 口服 受体阻滞剂 必要时静脉注射 证据水平B 频发性心肌缺血并且 受体阻滞剂为禁忌时 在没有严重左心室功能受损或其他禁忌时 可以开始非二氢吡啶类钙拮抗剂 如维拉帕米或地尔硫卓 治疗 证据水平B 常规治疗问题 受体阻滞剂高危患者死亡 心梗 中风减少25 30 减轻心绞痛症状无ST段抬高的ACS研究较少 类适应症无禁忌症应当首选 UA用钙拮抗剂适应症用 B 硝酸盐仍有心绞痛发作合并高血压冠状动脉痉挛不能耐受 B时可用verapamil或diltiazem 讨论内容 阻滞剂作用机理稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞慢性心力衰竭 阻滞剂早期治疗AMI的疗效28项临床试验汇总分析 n 27000 ISISCollaborativeGroup Lancet1986 2 8498 57 66 ESC共识 阻滞剂治疗AMI 口服给药所有没有禁忌症的病人IA静脉给药缓解缺血疼痛IB控制高血压 窦性心动过速IB心源性猝死一级预防IB持续室性心动过速IC室上性心动过速IC限制梗死面积IIaA所有没有禁忌症的病人IIbA Expertconsensusdocumenton adrenergicreceptorblockers EuropeanHeartJournal 2004 25 1341 1362 治疗AMI时 阻滞剂使用策略 急性心梗时要争取在最短的时间内达到最大的 受体阻断作用冠脉闭塞6小时之内 形成50 的梗死心肌 12小时 75 18 24小时 几乎100 室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的最初数小时内 MI后冠状动脉血运重建患者 阻滞剂是否有益 美国50个州的回顾性调研 总样本量234769例84457例 65岁 确诊AMI 存活出院住院期间8482例患者 10 0 接受CABG 13997例患者 16 6 接受PTCA出院时用与不用 阻滞剂患者的1年死亡率分别为12 3 和23 6 p 0 001 使用 阻滞剂的1年相对死亡率 接受CABG PTCA和未接受冠脉重建三组间无显著差别 ChenJ etal ArchInternMed2000 160 7 947 52 讨论内容 阻滞剂作用机理稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞慢性心力衰竭 ESC指南 阻滞剂心梗后二级预防 所有没有禁忌症病人 无限期使用IA改善存活率IA预防再梗死IA心源性猝死的一级预防IA预防 治疗晚期室性心律失常IIaBAMI后即使已经使用阿司匹林 溶栓治疗或血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 长期使用 受体阻滞剂也可以降低病残率和病死率 提高存活率20 25 每年治疗100例病人减少1 2例死亡 减少0 9例再梗死 Expertconsensusdocumenton adrenergicreceptorblockers EuropeanHeartJournal 2004 25 1341 1362 中华医学会UAP诊断和治疗建议2000不稳定心绞痛必须使用足够剂量 阻滞剂应使用心脏选择性 阻滞剂 讨论内容 阻滞剂作用机理稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 NSTEMI急性心肌梗死心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞慢性心力衰竭 MERIT HF AHAnov98 31 CHF的早期治疗为什么非常重要 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1Year 2Years 3Years Relativecontribution Suddendeath Progressiveheartfailuredeath Timeafterdiagnosis 0 2 4 6 8 10 0 3 6 9 12 481 467 440 373 485 473 452 384 Time months Natrisk 505 505 Bisoprolol first Enalapril first suddendeath Bisoprolol firstvsenalapril first 16versus29suddendeaths HR0 54 95 CI0 29 1 00 P 0 0492 6 ARR CIBISIII SuddenDeath FirstYear 意向治疗 ITT 人群 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 先使用比索洛尔 先使用依那普利 按方案治疗 PP 人群 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 主要联合终点 总死亡率和总住院率 无终点事件 无终点事件 B E比E B163例比165例HR0 97 95 CI0 78 1 21 非劣性P 0 046 B E比E B178例比186例HR0 94 95 CI0 77 1 16 非劣性P 0 019 月 月 在按方案治疗人群 先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利在意向治疗人群 先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利 3 危险下降 6 危险性下降 Willenheimeretal Circulation 2005 112 2426 2435 整个研究期间CHF恶化 先使用比索洛尔在治疗早期具有增加CHF恶化的趋势 这是由于早期和暂时的负性肌力作用所致 时间 月 70 75 80 85 90 95 100 0 6 12 18 B E E B 单药治疗期末累计生存率 先使用比索洛尔在早期阶段 并持续 具有改善生存率的趋势 时间 月 75 80 85 90 95 100 0 1 2 3 4 5 6 B E E B 先使用比索洛尔在降低死亡率和总住院率方面与先使用依那普利具有临床可比性 主要终点PP分析 40 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 B E E B 时间 月 无事件 对将来的启示 Willenheimeretal Circulation 2005 112 2426 2435 ESC共识 阻滞剂治疗慢性心力衰竭 有症状 稳定 LVEF降低NYHAII IV 改善生存率 IA无症状 有心梗史 左室收缩功能不良IA无症状 无心梗史 左室收缩功能不良IBCHF收缩功能尚好 降低心率 IIaCAMI后 急性 代偿性心力衰竭IIaBCHF急性失代偿后病情稳定IA Expertconsensusdocumenton adrenergicreceptorblockers EuropeanHeartJournal 2004 25 1341 1362 哪些病人需要使用 阻滞剂 所有慢性 稳定心力衰竭没有禁忌症 症状性低血压或心动过缓 哮喘 可能获得的益处是什么 主要是降低死亡和心血管病再住院率部分病人可改善症状 ESC共识 阻滞剂治疗慢性心力衰竭 Expertconsensusdocumenton adrenergicreceptorblockers EuropeanHeartJournal 2004 25 1341 1362 受体阻滞剂处方顾虑 心衰加重 低血压 液体潴留 心动过缓 房室传导阻滞 醣脂代谢影响 医生责任心 体液潴留消退 适当使用利尿剂 开始ACE I治疗 如果没有禁忌症病情稳定 无论住院或门诊NYHAIV级 严重CHF需要专业医师指导审核其他治疗 避免维拉帕米 地尔硫卓 抗心律失常药物 非甾体抗炎药监测 心力衰竭症状体液潴留 每日称体重 体重增加时加利尿剂低血压心动过缓 ESC共识 阻滞剂治疗慢性心力衰竭何时开始治疗 Expertconsensusdocumenton adrenergicreceptorblockers EuropeanHeartJournal 2004 25 1341 1362 2004ESC共识 阻滞剂治疗心力衰竭 小量开始 缓慢加量 美托洛尔控释制剂12 5 25mgQD每2周剂量加倍至200mgQD卡维地洛3 125mgBID每2周剂量加倍直至25mgBID比索洛尔 康忻 1 25mgQD每2周剂量加倍直至10mgQD利尿剂用量可能需要增加 减量 停药 出现症状 不良反应且其他措施无效 病情稳定时一定考虑复用 增加剂量必要时请专科医师症状性低血压 头晕 考虑停硝酸盐 钙拮抗剂和其他血管扩张剂 没有体液潴留体征 症状考虑减少利尿剂症状 体征加重 呼吸困难 乏力 水肿 体重增加 利尿剂或 和ACE I剂量加倍 增加利尿剂无效时可减少BB 观察1 2周 无改善请专科医师严重恶化时BB剂量减半 停BB 很少需要 专科医师会诊后 Expertconsensusdocumenton adrenergicreceptorblockers EuropeanHeartJournal 2004 25 1341 1362 ESC共识 阻滞剂治疗慢性心力衰竭可能遇到的问题 最大预期剂量不是根据病人对于治疗的反应来调整的 不可因为症状改善而停止增加剂量不可因为症状没有改善而停止治疗不可因为短期症状轻度恶化而停止增加剂量应当给予临床试验有效剂量长期治疗 2005年欧洲心脏学会 ESC 急性心力衰竭诊断治疗指南 阻滞剂临床应用 在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人 使用 受体阻滞剂应当很小心 当这些病人伴有心肌缺血和心动过速时 可考虑静脉注射美托洛尔 推荐强度 b级 证据水平C然而 在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定后 应当尽早使用 受体阻滞剂 推荐强度 a级 证据水平B慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后 通常4天后 应当开始使用 受体阻滞剂 推荐强度 级 证据水平A 重要地位 严重不足 医生为什么不给病人 受体阻滞剂治疗 病人有COPD病人有糖尿病中国病人只能耐受低剂量 对副作用和耐受性的担忧 康忻 原名 康可 Concor卓越的b1受体阻滞剂 不同于其它 B的特色 水脂双溶平衡清除高选择性 水脂双溶的优势 最佳的药代动力学特性 BorchardU Rezeptorenblocker KlinikundPraxis AesopusVerlag1996 肝肾双通道平衡清除 肝肾双通道代谢 比索洛尔 高选择性带来的优势 更确凿的心脏保护 更多获益更少的副作用 更多人群获益 肾上腺能受体分布和生理作用 器官优势受体生理作用心肌 1 2心肌收缩力加强 心率加快支气管平滑肌 2支气管扩张血管平滑肌 1血管收缩 2血管收缩 2血管舒张 1血管舒张泌尿生殖器官平滑肌 1肌肉收缩 2肌肉舒张脂肪组织 2抑制脂解 2 1刺激脂解 血小板 2聚集肝脏 2糖原分解 2糖原分解胰腺 2抑制胰岛素分泌 2刺激胰岛素分泌骨骼肌 2糖原分解肾脏 1肾素分泌CNS 1 2升高血压 降低血压眼 2升高眼内压淋巴细胞 2调节免疫功能 器官优势受体生理作用 阻断 1受体的作用 阻断 2受体带来的的副作用 高选择性 1受体阻滞剂 无选择性 b1选择性 b2选择性 1 35 1 75 1 8 1 普萘洛尔 阿替洛尔 康忻 1 20 美托洛尔 WellsteinAetal JCardiovascPharmacol1986 8 Suppl 11 36 40WellsteinAetal EurHeartJ1987 8