表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用

表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用 邱林MD PhD哈尔滨血液病肿瘤研究所 遗传学在肿瘤诊断和治疗中的应用 表观遗传学在不改变基因序列的基础上 通过基因修饰及蛋白质与蛋白质 DNA和其他分子的相互作用而影响和调节基因的表达和功能 这种影响是可遗传的 也是可逆的 主要包括 基因组印记 DNA甲基化 组蛋白修饰和RNA干扰等 表观遗传学 DNA甲基化 DNA甲基转移酶 正常人的甲基化状态 GR NB K APMIS2007 115 组蛋白乙酰化与去乙酰化 Kim Epigenetic2006 1 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 Vaissie reMutationResearch659 2008 调控基因表达 表观遗传学修饰 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 DNA甲基化 组蛋白修饰 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 Galm bloodReview2006 20 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 Vaissie reMutationResearch2008 659 肿瘤细胞中常见异常甲基化导致基因沉默 Galm bloodReview2005 DNA的甲基化的检测 甲基化芯片甲基化特异性PCR亚硫酸氢盐序列分析限制性酶切扫描技术 表观遗传学与癌症的进展 肿瘤中异常的表观遗传学改变 肿瘤类型 GR NB K APMIS2007 115 早期诊断检测血清或组织液中CpG岛的超甲基化例 尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的诊断 治疗通过去甲基化或去乙酰化转移酶抑制剂 间挨计划CpG岛超甲基化可作为化疗 激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准例 MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准 预后CpG岛超甲基化可作为化疗 激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准例 MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准 表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用 Esteller NEnglJMed2008 358 甲基化检测的优点 取材方便 尿沉淀 血浆 痰 血液 等检测的是DNA 稳定不易降解 正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别 而非量的区别 检测具有高度的特异性和敏感性抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生 适合早期诊断 DNA甲基化与肿瘤诊断及预后 GR NB K APMIS2007 115 检测血浆和血清中DNA甲基化标志物 检测血浆和血清中DNA甲基化标志物 Laird NatureReviewCancer2003 检测不同部位中DNA甲基化标志物 Laird NatureReviewCancer2003 DNA甲基化与肿瘤诊断及预后 Mund Epigenetic2006 1 国内研究进展解放军总医院于力教授研究团队 应用限制性酶切扫描技术 RLGS 技术筛选出白血病细胞中高甲基化状态的基因 如ID4基因登 用于急性白血病诊断 疗效观察 预后判断 微小残留病检测等的有力手段 已开发ZO 1基因启动子区DNA甲基化检测试剂盒2 应用筛选出的高甲基化状态的基因如ID4基因 筛选靶向治疗药物 表观遗传学治疗在肿瘤治疗中应用 Vaissie reMutationResearch2008 659 去甲基化药物可以逆转抑癌基因CpG岛甲基化 恢复抑癌基因的功能 去甲基化药物高度特异性的作用于甲基化的胞嘧啶 并不引起正常细胞中基因表达的实质性改变 在动物模型中都可以观察到去甲基化药物可以阻止或逆转肿瘤的发生 常用的去甲基化抑制剂有地西他滨和5氮杂胞苷已获FDA批准用于MDS治疗 DNA甲基化在肿瘤治疗中应用 表观遗传学药物在临床中的应用 5 氮杂胞甙治疗MDS的临床试验 Kuendgen AnnHemaol2008 HDACi治疗MDS及AML的临床试验 Kuendgen AnnHemaol2008 DNMT抑制剂与HDACi联合使用的临床试验 Kuendgen AnnHemaol2008