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出生缺陷干预 遗传咨询及案例分析 深圳市计生中心胡序怀 主题 生殖过程和胎儿发育六种遗传病咨询TORCH其它以遗传咨询 生殖过程 生殖过程 生殖过程 胎儿发育 一个月 两个月 三个月 胎儿发育 四个月 五个月 六个月 胎儿发育 七个月 八个月 九个月 说说遗传咨询 婚前检查孕前检查产前筛查产前诊断产后体检 1 问病史A 要问清楚双方的疾病史 如有没有急 慢性传染病 心脏病 肾炎 精神病 重要脏器及泌尿生殖系统疾病等 B 要问清楚双方家族史 尤其在直系亲属中有没有遗传性的病史 像精神病 痴呆 先天畸形及其他遗传疾病 C 还要问一下 双方是不是直系血亲或三代以内旁系血亲 D 女性的月经史和男方遗精情况 这对于及早发现影响婚育的疾病很有帮助 F 如果是再婚 医生还会了解过去的婚育史 2 体格检查A 一般检查 测量身高 体重 血压 检查全身及神经系统发育情况 B 主要脏器 如心 肝 肾 肺的检查 C 第二性征的检查 像毛发分布 脂肪分布 喉结及乳房的发育 D 生殖系统的检查 包括内外生殖器的发育情况 有没有先天畸形和其他情况 3 实验室检查血 尿常规检查 包括肝 肾功能等 必要时做精液检查 染色体核型分析和梅毒螺旋体检查等 三 看一部有关围婚保健的录像片 认识6种广东常见的出生缺陷疾病 先天愚型 唐氏综合症 地中海贫血神经管畸形儿童碘缺乏病 呆小症 葡萄糖 6磷酸脱氢酶缺乏病 蚕豆病 先天性风疹 先天愚型 先天愚型 唐氏综合症 先天愚型 唐氏综合症 先天愚型 唐氏综合症 症状智能较正常小童低 通常智商只有40至60 但性格温驯 患此症的小孩发育迟缓 肌肉张力低 令他们学习坐立及走路也比正常小孩迟 有很特殊的面貌 易于辨认 患此症的小孩通常双眼距离较远 眼睛向上斜 鼻梁骨平坦 嘴 牙齿及耳朵均细小 大部分患者手掌纹呈猿型 俗称断掌 手指呈特殊的蹄状纹 第一及第二双脚趾的距离特宽 地中海贫血 地中海贫血 地中海贫血 地中海贫血 症状地中海贫血是一纽遗传性溶血性疾病 其共同特点是血红蛋白的珠蛋白肽链中有一种或偶尔几种的合成受互 中制 以b地中海贫血为常见 临床表现不一 如b地中海贫血 重型患者自幼贫血严重 伴黄疽 肝脾肿大 发育障碍 智力迟钝 典型病例表现鼻梁凹陷 眉距增宽 颧骨突出等特殊面容 代偿性骨髓细胞增生和容量扩大 成熟红细胞呈小细胞 低色素性 伴有较多靶形细胞 有种族和家族史特征 预防方法 婚前检查产前筛查产前诊断 神经管畸形 神经管畸形 神经管畸形 症状中枢神经管是胚胎发育成脑 脊髓 头颅背部和脊椎的部位 如果中枢神经管投能正常发育 在婴儿出生时 上述部位就可能出现缺陷 无脑畸形和脊柱裂都是在胎儿发育时就产生的畸形 所谓 神经管畸形 就是指主要包括无脑畸形和脊柱裂在内的中枢神经系统的发育畸形 无脑畸形 是指没有完整的头颅 无脑畸形儿的头部没有发育完全 皮肤 头盖骨甚至大脑都没有发育好 这种胎儿一般都在出生以前就在子宫里死亡 形成 死胎 或 死产 即使出生下来 也会在短时间内死亡 几乎无一例存活 脊柱裂 是指脊柱骨没有发育好 致使本应有脊柱骨保护的脊髓突出或暴露于体表 脊柱裂可以是完全开放的 婴儿一出生就可以用肉眼识别 也可能是隐性的 随着儿童年龄增大 产生不同的症状 这时需要通过X线手段进行诊断 最常见的缺陷就是脊柱裂 此病可影响一节或多节脊椎 此病的症状包括 腿部无力或瘫痪 腿部变形 大小便失禁 病变水平以下的皮肤没有痛觉 有时出现脑积水 某些病例 表现为学习障碍 神经管畸形 神经管畸形主要包括脊柱裂和无脑儿 是常见的严重的出生缺陷 中国每年有7 8万个神经管畸形儿出生 1996 1999年广州市统计发生率为1 05 是广州地区最常见先天畸形之一 干预措施 孕前及早孕期补充叶酸预防神经管畸形的观点已得到国内外普遍的认可 实验方法和超声波检查 一般把检测AFP作为筛查的指标 超声波检查具有方便 快速安全 可靠经济的优点 已成为筛查和诊断神经管畸形的主要手段 实验筛查和超声波检查结合 风险较小 碘缺乏病 儿童碘缺乏病 呆小症 19岁女孩 呆小症 症状身体矮小 上身长 下身短 并常伴有四肢骨畸形等 因为甲状腺激素和生长激素一样是长骨生长和骨骼正常发育所必需的因素 表情淡漠 精神呆滞 动作迟缓 智力低下 并常可有耳聋 这主要是由于神经细胞树突与轴突的形成 髓鞘与胶质细胞的生长 神经系统机能的发生 发展 脑的血流供应等 均有赖于适量的甲状腺激素 甲状素激素缺乏则导致这一系列过程的障碍 常伴有体温偏低 毛发稀少 面部浮肿等一系列甲状腺功能低下的一般症状 呆小症患儿出生时身高 体重等可无明显异常 至3 6个月时 则出现明显症状 如果能在出生3个月左右即明确诊断 开始补充甲状腺素 可以使患儿基本正常发育 一旦发现过晚 贻误了早期治疗时机 则治疗难以生效 碘缺乏症 广东省是碘缺乏症较为严重的地区之一 碘缺乏症的严重性在于胚胎期缺碘可导致脑损伤 1993年我国智力残疾人有1017万 其中80 以上因素是因缺碘造成的 而且每年还在增长 严重影响了人口素质 碘缺乏的监测措施 包括食盐含碘量 人群发病率动态观察 代谢和垂体 甲状腺系统功能测定 新生儿筛查 外环境碘水平监测系统工程的实施 可使该症得到有效的控制 可以通过全民补碘进行预防 葡萄糖 6磷酸脱氢酶缺乏病 蚕豆病 蚕豆病 症状蚕豆病起病急遽 大多在进食新鲜蚕豆后1 2天内发生溶血 最短者只有2小时 最长者可相隔9天 如因吸入花粉而发病者 症状可在数分钟内出现 潜伏期的长短与症状的轻重无关 本病的贫血程度和症状大多很严重 症状有全身不适 疲倦乏力 畏寒 发热 头晕 头痛 厌食 恶心 呕吐 腹痛等 巩膜轻度黄染 尿色如浓红茶或甚至如酱油 一般病例症状持续2 6天 最重者出现面色极度苍白 全身衰竭 脉搏微弱而速 血压下降 神志迟钝或烦躁不安 少尿或闭尿等急性循环衰竭和急性肾功能衰竭的表现 如果不及时纠正贫血 缺氧和电解质平衡失调 可以致死 但如能及时给以适当的治疗 仍有好转希望 预防方法 产前筛查产前诊断 蚕豆病 G6PD缺乏症 溶血的预防措施 先天性风疹综合征 先天性风疹综合征 先天性风疹 症状出生时的表现活产的患婴可表现一些急性病变 如新生儿血小板减少性紫癜 出生时即有紫红色大小不一的散的斑点 且常伴有其他暂时性的病变和长骨的骺部钙化不良 肝脾肿大 肝炎 溶血性贫血和前囱饱满 或可有脑脊液的细胞增多 心脏的畸形心血管方面的畸形最常见者为动脉导管未闭 有人甚至在导管的管壁组织中分离出风疹病毒 耳聋失听可轻可重 一侧或两侧 眼部缺陷最为特征性的眼部病变是梨状核性的白内障 大多数为双侧 亦可单侧 常伴有小眼球 发育障碍及神经方面的畸形胎内感染风疹对中枢神经亦能致病 先天性风疹综合征一般生育年龄的妇女 约有95 以上受到过风疹感染 若在怀孕期感染了风疹病毒 会造成婴儿的先天性风疹综合征 congenitalrubellasyndrome CRS 可引起死胎 流产或婴儿的各种先天性损害 据1990 1991年对全国四大区六个省八个地区采集10412名早期妊娠妇女检测结果表明 风疹总感染率为0 317 按我国每年约出生2500万名新生儿计算 约有8万名孕妇发生风疹原发感染 再按50 原发感染致胎儿畸形计算 我国每年均有4万名先天性风疹综合征患儿出生 干预措施 接种疫苗 TORCH T Toxopasma 弓形虫 寄生虫 宠物接触传播 O others 其它 多指梅毒 螺旋体 性传播 R RubellaVirus 风疹病毒 病毒 空气传播 C CytomegaloVirus 巨细胞 病毒 多途径 H HerpesVirus 单纯疱疹I II型 病毒 接触传播 其它遗传咨询 妊娠高血压妊娠糖尿病 出生缺陷发生情况 流行状况 目前已知的遗传病有15000种之多染色体有常染色体和性染色体之分 由常染色体上的基因异常引起的遗传病称常染色体基因病 另一种由性染色体上的基因异常引起的遗传病称性染色体基因病 又称 性连锁 遗传病 异常的基因 有的需成对存在才能表现出相应的遗传病性状 有的只需单个存在就能表现出相应的遗传病性状 前者称隐性基因 后者称显性基因 已知的单个异常基因引起的遗传病有3550种之多 其中有各种表现症状的占2000余种 除此以外 还有由多个异常基因引起的多基因遗传病 染色体病的数目较基因病少 但也有400种左右 根据异常染色体种类不同而分为常染色体病和性染色体病 染色体病大多是具有多种畸形和功能异常的 综合征 遗传病的发病情况 表 深圳市病残儿鉴定病种发生顺位 后续 遗传基础知识 遗传病的概念 垂直传递 遗传病不同于传染病的水平传递 而是具有上代往下代传递的特点 但不是每个遗传病的家系中都可观察到这一现象 因为有的患者是首次突变产生的病例 是家系中的首例 有些遗传病特别是染色体异常的患者 由于活不到生育年龄或不育 以致观察不到垂直传递的现象 遗传物质 主要是指基因 由于染色体是基因的载体 为叙述方便 也将染色体归入这一概念 的突变 或染色体畸变 这是遗传的物质基础 不是任何细胞的遗传物质改变都可以传给下代 所以必须强调生殖细胞或受精卵的遗传物质发生改变 例如人在遭受电离辐射后可以产生放射病 此时 皮肤细胞 骨髓细胞等体细胞的遗传物质可以发生改变 但放射病不能传给下一代 所以这里必须强调生殖细胞或受精卵中的遗传物质发生改变 如果体细胞遗传物质突变传给了子细胞 这种情况可以认为是一种体细胞遗传病 有人将肿瘤看成是一种体细胞遗传病 遗传病和先天性疾病的异同 遗传病的分类 染色体病单基因病多基因病线粒体病肿瘤 染色体病临床表现多发性先天畸形性发育异常常染色体病智力发育障碍性染色体病生育力低下皮肤纹理改变智力偏低妊娠史 妊娠早期 孕2个月内 的流产儿中 约50 由于染色体异常辅助检查 染色体检查 核型分析产前诊断 100 可进行产前诊断 遗传病的分类 染色体的一些常见异常 三体单体部分三体部分单体 倒位插入等臂易位 男性患者女性患者正常男性正常女性性别不明男性先证者已死亡于该病的男性已死亡于其他病的女性男性或女性携带者X连锁隐性病携带者 配偶关系近亲婚配二卵双生一卵双生婚后未育婚后流产 代表世代数1 2 3代表每世代中各成员的编号 遗传病的预防遗传咨询婚姻指导生育指导产前诊断新生儿筛查携带者检出群体筛查 携带者检出的方法基因水平检测蛋白质水平检测细胞水平检测 染色体检查 组织学观察 临床水平检测 遗传咨询是咨询医师和咨询者就某一遗传病 在该家系发生的原因 诊断 遗传方式 预后 再发风险等问题 进行一系列的解答 讨论和商谈 最后作出选择和决定 并在咨询医师的协助下付诸实施 以达到最佳的防止效果 避免再生同样的患儿 优生咨询是广义的遗传咨询 咨询医师和咨询者就就咨询者所遇到的可能导致出生缺陷的某些问题商谈 作出判断 帮助咨询者作出选择 以期望生育健康子女为目的 待诊的疾病是不是遗传病提示为遗传病的根据是什么有什么诊断的方式 方法该遗传病在家系中的发生 遗传传递的过程发病或再发风险的概率可以采取的对策如何选择最佳的优生措施 解决什么问题 遗传咨询的一般原则 咨询人员要取得咨询师相应资质客观介绍遗传病干预技术的利弊保密 做好咨询记录 内容 一般项目咨询问题交谈内容相关检查处理建议咨询员签字注意事项 严格保持咨询纪录的真实性 客观性 如实反映情况 疗效和各种检查结果 严禁主观臆造 咨询纪录内容应前后保持一致 遗传咨询人员要求 掌握常见病 发病率发生机理遗传规律临床特征培训的内容遗传学环境医学实验室工作交谈能力社会工作能力道德伦理分析 咨询案例分析 遗传咨询 一位26岁的妇女已妊娠8周 因其弟弟是先天愚型 21三体综合症或唐氏综合症 患者而来进行遗传咨询 询问其所孕胎儿是否有此病的发病风险 弟弟的核型分析 标准型 新生突变 再发风险1 1000 易位型 查孕妇核型 正常 易位型 再发风险17 产前诊断 咨询 常见问题举例 一位32岁生过一个可疑为先天愚型患儿的孩子 现又怀孕三个多月 担心再生患儿而来就诊 遗传咨询 患儿的核型分析 标准型 新生突变 再发风险1 800 易位型 父母核型分析 正常 易位型 再发风险17 产前诊断 例2咨询 常见问题举例 一位38岁的妇女妊娠后 因担心生出染色体患儿而来进行遗传咨询 遗传咨询 出生单纯性21三体型患儿的风险约为1 175出生其他种染色体 异常儿的总风险为1 85必须及时进行产前诊断 例3咨询 常见问题举例 一对青年夫妇因孕后有两次后发流产史 并生过一个多发畸形儿而来进行遗传咨询 遗传咨询 例4咨询 畸形儿 流产儿的染色体 染色体平衡易位携带者 1 18正常儿 1 18携带者 罗伯逊易位携带者 16 18流产 畸形儿 1 6正常儿 1 6携带者 4 6流产 畸形儿 发生率怎么计算的呢 见后 染色体病的遗传效应估计评估染色体病的遗传效应一般遵循以下几个原则 如果子代染色体异常是从亲代遗传而来 并且染色体如果出现重组现象 则畸形的发生率高 亲代再生育染色体异常子代的发生率较高 染色体数目异常变化越大 则临床表现通常越严重 一些较小的染色体 三体或单体或部分单体 部分三体可存活 多体或三倍体一般难以足月出生 常导致死胎或死产 嵌合体的遗传效应一般不如纯合体严重 但染色体畸变的细胞比例越高 症状通常越严重 染色体非平衡性畸变通常导致畸形 平衡性畸变本身致畸效应小 除非断裂点正好位于某个基因内 或者属隐性重排 或者出现基因组印记现象 但平衡性畸变经减数分裂后可产生非平衡性配子 往往引起习惯性流产 死胎 畸胎等不良生育史 在男性 一些平衡性畸变可导致精子的形成障碍 在罗伯逊易位携带者的后代 1 6机会为正常表型 1 6机会为罗伯逊易位携带者 4 6出现流产 死胎或畸形 其他常染色体的平衡易位后代仅有1 18机会为正常表型 常染色体与X或Y染色体的平衡易位往往导致不育 几种单基因遗传病的特点 需要掌握 常染色体显性遗传 病人正常人常染色体隐性遗传 病人携带者性连锁隐性遗传 病人病人携带者性连锁显性遗传 病人病人 单基因病 X X X X X X Y Y X 常染色体显性遗传病特点 Characteristicsofinheriteddiseaseofautosomaldorminance 致病基因一般由亲代传来 所以患者双亲之一是患者 如果患者的双亲无病 提示可能是新生的突变患者同胞中1 2将发病 男女机会均等杂合子患者 Aa 的子女中有1 2发病 其患病的子女又有1 2可能生出有病的孩子 因此可在一家几代连续传递正常的个体 其子女不发病 已确证的常染色体显性遗传病 AD 4458种 在人群中约1 5是新生突变的患者 因此 在临床上常可见到原来没有遗传病患者的家庭也可出现新的遗传病患者 其原因多数是由于环境的污染引起基因的突变 常见问题举例5一位男性患家族性多发性结肠息肉症 且已恶变为结肠癌 术后又复发 听说这是一种遗传病 因此来进行遗传咨询 询问是否为遗传病 术后为什么易复发 其子女将来患病的风险如何 遗传咨询 多发性家族性结肠息肉 是遗传病 息肉限于结肠 数目很多遗传方式为AD 下一胎发病风险50 对晚发型疾病应进行扩大的家庭遗传咨询未生育前作出诊断 尽早进行钡餐透视或结肠镜检查 确诊的患者不宜生育 例5咨询 常染色体隐性遗传病的特点 CharacteristicsofinheriteddiseaseofAR 患者双亲都无病 但都是肯定携带者 obligatecarrier 患者同胞中 1 4将会发病 男女发病机会均等患者子女中 一般不发病 所以 看不出连续传递 多数为散发或隔代遗传在近亲婚配时 子代发病风险增高 特别是致病基因频率低的常染色体隐性遗传病患儿 常是近亲婚配所生的 常见问题举例6一对年轻夫妇 他们之中女方的弟弟患苯丙酮尿症 PKU 他们婚后始知 PKU是一种常染色体隐性遗传病 AR 因此担心他们会生出PKU患儿而来进行遗传咨询 遗传咨询 发病风险 1 65 2 3 1 4 1 390风险低 1 新生儿筛查 例6咨询 发病风险 1 4 2 3 1 4 1 24中度发病风险产前诊断 新生儿筛查 X 连锁隐性遗传病的系谱特点 CharacteristicsofX linkedinheritancediseases 男性患者远多于女性患者双亲无病时 儿子可能发病 致病基因只能从携带者母亲传来 如果在一个家系中 这种病是散发的 那么 这很可能是母亲生殖细胞新生突变的结果在有家族史的家系中 由于交叉遗传 患者的舅父 姨表兄弟中可能有1 2的患病风险 常见问题举例7一位女青年的弟弟患Duchenne肌营养不良 DMD 而夭折 她担心自己婚后新生子女中是否也会患同样的疾病而来进行遗传咨询 遗传咨询 例7咨询 女青年的CPK 正常 增高 男性发病 胎儿性别诊断和选择性引产 产前基因诊断 X连锁显性遗传病的系谱特点 CharacterisisticsofX linkeddominantinheriteddisease 显性致病基因位于X染色体上 故女性患者多于男性患者 但女性患者的病情较轻患者双亲中必有一方是发病的患者男性患者的女儿都将发病 儿子都正常 女性患者的子女中 男女各有1 2是发病患者可以看到连续传递 散发病例可能是新突变产生的 常见问题举例8一位22岁的男青年 因患严重的佝偻病 rickets 并有骨骼畸形 骨痛而行走困难 故前来咨询 询问这种病是否为遗传病 怎样传递的 能否治疗 他的子女将来是否患这种病 遗传咨询 是X连锁显性遗传病婚后生儿子均正常 生女儿都将发病女性患者比男性患者临床表现轻大剂量的VD和磷酸盐治疗 效果一般 例8咨询 多基因病 多基因病易患性发病阈值遗传度遗传基础和环境因素双重影响可通过环境干预进行预防 其遗传基础由多对基因构成 其中每对基因作用微小 多对微效基因累加作用形成明显的表型 发病率超过1 1000 常有家族倾向 患者同胞中的再发率远低于显性和隐性遗传病 只有1 10 常见问题举例9一对青年夫妇生出一个先天性聋哑的女儿 担心再生同样患儿的同时 也关心这个聋哑患儿成年结婚后 是否也会生出聋哑的患儿 遗传咨询 先天性聋哑发病率高 1 1500 遗传异质性环境因素 母孕期感染 如风疹病毒感染 碘缺乏病 药物性 遗传异质性 父母听力正常可能为AR下一胎发病风险25 再发风险高不宜再生育 例9咨询 子代100 为聋儿 例9咨询 aa aa aa aa 子代都不会发病子代为双重携带者 例9咨询 aaBB AAbb AaBb 常见问题举例10一位放射线科女医生 婚后生了一个小头畸形 microcephaly 的智力低下患儿 因此全家很苦恼 担心再生孩子还会是同样的患儿而来就诊 遗传咨询 接触X射线多 小头畸形可能是X射线诱发的今后工作中应加强对射线的防护可以考虑再次妊娠妊娠期间应用超声波技术进行产前诊断 例10咨询 小头畸形的病因AR 临床表现典型 MR 头围小 前额低斜 身材矮小 耳大 AD 头围小 智力正常 身高正常多基因 找不到环境因素染色体病 头围小 多发畸形 智力低下 例10咨询 遗传因素 小头畸形的病因巨细胞病毒感染单纯疱疹病毒感染X射线照射酒精中毒胎儿综合症 例10咨询 环境因素 常见问题举例11一对青年夫妇因生了一个无脑儿夭亡 故来进行遗传咨询 遗传咨询 下一胎发病风险为5 6 如还有一级或二级家属发病 下一胎发病风险则高于10 孕前3个月 孕后3个月服用小剂量叶酸 0 4 天 维生素B C等 不吃发芽的马铃薯羊水AFP测定 孕13周 15周 超声波扫描 例11咨询 常见问题举例12一对青年夫妇出生一个先天性心脏病 Congenitalheartdisease 的孩子 一岁内死亡 故来咨询再生孩子的发病风险如何 遗传咨询 弄清是单一畸形 还是综合征的症状之一如为单一畸形 一般多为多基因遗传再发风险3 5 产前诊断 孕20周以后超声波诊断 例12咨询 先天性心脏病病因多基因遗传染色体病 18三体 13三体 21三体 或染色体不平衡易位单基因遗传AR 心手趾综合征 再发风险25 AD 马凡综合征 再发风险50 环境因素 孕早期风疹感染 单纯性先天性心脏病单一畸形房间隔缺损室间隔缺损复杂缺陷 法鲁四联症多基因遗传再发风险3 5 如有一级或二级亲属发病 下