16 解热镇痛抗炎药.ppt

第16章解热镇痛抗炎药Antipyretic analgesicandanti inflammatorydrugs 肾上腺糖皮质激素类抗炎药 称为甾体类抗炎药 steroidalanti inflammatorydrugs SAIDs 为了与激素类抗炎药区别 本类药物统称为非甾体抗炎药 NSAIDs 均具有相似的药理作用 作用机制和不良反应 解热作用发热机制 病原体及其毒素 刺激中性粒细胞 释放内热原 pyrogen IL 1 TNF 下丘脑前部合成 释放PG 体温调节中枢 调定点提高至37 以上 产热 散热 体温 与氯丙嗪对体温的影响有何不同点 解热镇痛药 抑制PG合成酶 环加氧酶 PG合成 散热 体温调定点恢复正常水平 体温是否低于正常 特点 对正常人体温无影响 镇痛作用 中度慢性钝痛 炎性 有效 而对急性锐痛和剧痛无效 why 无成瘾性 非处方药 不抑制呼吸 作用部位在外周 抑制PG合成产生作用 炎症疼痛 组织损伤或发炎 释放致痛物质 缓激肽 组胺 5 HT PG 痛觉感受器 疼痛 PG作用 直接致痛 放大疼痛 神经调质 neuromodulator 作用 药物抑制PG合成 提高痛阈 抗炎作用炎症的病理表现 红 肿 热痛和功能障碍 炎症反应是炎性细胞 中 肥 巨 淋 细胞因子 IL 1 TNF 粒细胞 巨噬细胞刺激因子 和炎性介质 缓激肽 PG 组胺 5 HT 白三烯等相互作用的结果 药物作用特点 控制症状 不能根治 PLA2 血管舒张剂 血管通透性增加 支气管收缩 趋化性增强 糖皮质激素 PAF拮抗剂 LT A4 B4 C4 D4 E4 5 脂氧酶 环加氧酶 环内过氧化物 TXA2血栓形成 血管收缩 PGF2 PGD2 PGE2 PGI2血管舒张 痛敏感 血小板解聚 花生四烯酸 PAF 膜磷脂 NSAIDs 膜磷脂 花生四烯酸 中间体 皮质激素 LT 生理刺激 炎性刺激 NSAIDs PLA2 COX 1COX 2 LO PGE2 PGI2 TXA2 炎症介质 表20 1COX 1与COX 2特性的比较COX 1COX 2生成固有的需经诱导功能生理学 病理学 妊娠时PG合成增加保护胃肠生成蛋白酶 PG及调节血小板聚集 TXA2 其他致炎介质 引调节外周血管阻力 PGI2 起炎症调节肾血流量分布 PGI2 PGE 抑制剂 选择性美洛昔康 尼美舒利 萘丁美酮 罗非昔布 塞来昔布非选择性吲哚美辛 阿司匹林 吡罗昔康 萘普生 布洛芬 双氯芬酸钠 表20 2NSAIDs对COX 1与COX 2的IC50 nM 及COX 2 COX 1比值药物COX 1COX 2COX 2 COX 1吡罗昔康5 317533替诺昔康2032216吲哚美辛0 216 430美洛昔康0 2140 1710 8双氯酚酸0 861 92 2氟比洛芬154760317 常见的不良反应1 胃肠道反应2 肾脏损害3 肝损伤4 心血管反应长期大量使用时心律不齐 血压升高和心悸 心肌梗死和脑血管意外的发生率显著上升 5 大部分可抑制血小板聚集 延长出血时间6 变态反应 药物发展简史 1829年 Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质 1875年 水杨酸首次用于治疗风湿病 1893年 合成乙酰水杨酸1899年 以阿司匹林名称应用于临床 20世纪60年代 消炎痛等进入临床 第一节水杨酸类Salicylates乙酰水杨酸acetylsalicylicacid 阿司匹林aspirin 二氟尼柳 diflunisal 体内过程 Pharmacokinetics 口服主要在小肠吸收 分布于全身组织 关节腔及脑脊液 肝脏代谢特点 1g以下按一级动力学 1g以上按零级动力学 t1 2相应延长 碱化尿液 加速肾排出 pharmacologicalactions 解热 镇痛 抗炎抗风湿作用均较强 抗血小板聚集及血栓形成 TXA2与PGI2的生理拮抗作用 小剂量 抑制血小板血栓素 TXA2 合成 大剂量 抑制血管壁前列环素 PGI2 合成 临床用药时剂量的选择 Clinicaluses 各种慢性钝痛和发热 复方制剂 急性风湿热首选 类风湿性关节炎首选 防止血栓形成 75 100mg d 缺血性心脏病 冠心病 心梗 其他 一过性脑缺血发作 血管成型术及旁路移植术等 预防结肠癌的发生 减少50 左右 Adversereactions 胃肠道反应 最常见 溃疡病禁用 凝血障碍 严重肝损害 低凝血酶原血症及VitK缺乏者禁用 过敏反应 阿司匹林哮喘 哮喘 鼻息肉 慢性荨麻疹禁用 肾上腺素治疗无效 水杨酸反应 剂量 5g d 出现头痛 眩晕 恶心 呕吐 耳鸣 视听力 甚至过度呼吸 酸碱平衡失调 精神错乱等中毒表现 急救 碳酸氢钠静脉滴注 瑞夷 Reye 综合征 儿童感染病毒性疾病时慎用 肝肾损伤 转氨酶升高 肝细胞坏死 血管收缩性急性肾衰 间质性肾炎等 二氟尼柳 diflunisal 消化道刺激和耳鸣副作用轻 镇痛抗炎作用较强 解热作用较弱 无抗血栓作用 第二节苯胺类对乙酰氨基酚 acetaminophen 扑热息痛paracetamol 非那西丁phenacetin 作用特点 解热镇痛作用强 抗炎作用弱 抑制中枢PG合成酶 各种慢性钝痛及感冒发热 小儿退热首选 过敏反应 肝坏死 肾损害 高铁血红蛋白血症 溶血性贫血 第三节吡唑酮类保泰松phenylbutazone 布他酮butazolidin 羟布宗oxyphenbutazone Actions 抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用弱 抑制PG生物合成 Uses 风湿性 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 急性痛风 促进尿酸排泄 羟布宗无此作用 Adversereactions发生率 10 45 故不宜长期大量使用 胃肠反应溃疡病患者禁用 水钠潴留促进钠 水重吸收 高血压 心衰患者禁用 过敏反应皮疹 剥脱性皮炎 粒细胞 血小板 再障 肝肾损害肝肾功能不全者禁用 甲状腺肿大及粘液性水肿抑制甲状腺摄取碘所致 非普拉宗 feprazone 血浆半衰期较保泰松明显缩短 22 30小时抗炎镇痛作用强 胃肠道反应减少 第四节其他抗炎有机酸类吲哚美辛 indomethacin消炎痛 Actions为最强的PG合成酶抑制药之一 解热镇痛抗炎作用均强 Uses 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者 急性风湿性及类风湿性关节炎 关节强直性脊椎炎 癌性发热 Adversereactions发生率30 50 胃肠反应 CNS反应25 50 头疼 眩晕 精神失常 造血系统粒细胞 血小板 再障 过敏反应皮疹 哮喘 Contraindications孕妇 儿童 机械操作人员 精神失常 溃疡病 癫痫 帕金森病 肾病 阿司匹林哮喘 者禁用 甲芬那酸 氯芬那酸 双氯酚酸 与同类药相比无优点 主要治疗风湿 类风湿关节炎 布洛芬 ibuprofen 主要治疗风湿 类风湿关节炎 胃肠道反应小 易于耐受 其缓释胶囊称 芬必得 奈普生 能抑制血小板聚集 酮洛芬等 吡罗昔康 piroxicam 美洛昔康 meloxicam 疗效与阿司匹林 吲哚美辛相似 但不良反应较少 劳诺昔康 lornoxicam 镇痛作用强大 解热作用弱 缓解术后疼痛等与吗啡相当 可激活中枢镇痛系统 诱导体内强啡肽与 内啡肽的释放异丁芬酸类酮咯酸 ketorolac 易进入滑膜腔 能抑制血小板聚集 作用强大 尼美舒利 nimesulide 常用于类风湿关节炎和骨关节炎 呼吸道 耳鼻喉 软组织和口腔炎症 偶有消化系统不良反应 轻微而短暂 昔布类 coxibs 塞来昔布 celecoxib 喜乐葆选择性COX 2抑制剂 前者治疗剂量对COX 1无