炎症与胰岛素抵抗关系研究概况.doc

【关键词】 炎症；胰岛素抵抗；综述胰岛素抵抗（insulin resistance, ir）是指胰岛素的外周组织及靶器官或靶组织，主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低，致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。ir 是 2 型糖尿病（type 2diabetes mellitus, t2dm）发病中的主要环节，但形成 ir 的机制复杂，虽然进行了大量的研究，但至今其分子机制尚未完全阐明。近年来炎症学说备受关注，认为 t2dm 是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病，其中，炎症导致胰岛素抵抗是关键因素。1. 炎症来源胰岛素抵抗是一种慢性非特异性炎症，这种炎症由先天免疫所介导，由炎症因子、免疫系统及脂肪组织所共同参与。目前，胰岛素抵抗所涉及的炎症因子主要包括：炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、 自然 杀伤细胞、树突状细胞等，还有近年来随着脂肪因子的不断被发现，认识到脂肪组织不仅是供能量贮存的器官，而且由于同巨噬细胞具有共同来源，也是一种炎症细胞。细胞因子：tnf -、il-1、il-6、单核细胞趋化蛋白-1（mcp-1）、蛋白纤溶酶原激活抑制物-1（pai-1）、细胞间黏附因子等。急性反应蛋白：主要由肝细胞产生，如 crp、纤维蛋白原、血清淀粉样 a 蛋白、- 酸性糖蛋白等。脂肪细胞因子：脂联素、抵抗素及瘦素等。2. 炎症与胰岛素抵抗的相关性tnf -可由多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞等产生、分泌，近来研究表明非免疫细胞如脂肪细胞、骨骼肌细胞也具有合成与分泌 gttnf -的功能。tnf -的生物学效应是通过与细胞膜上的受体结合后实现的，通常认为是由 tnf-r1 介导的。tnf -在胰岛素抵抗形成具有重要作用。在肥胖与 ir 的啮齿动物模型中，脂肪组织中的 tnf -水平是升高的。在饮食诱导加遗传性肥胖的小鼠模型中，其小鼠存在有 tnf -信号遗传缺陷，但能显著改善胰岛素受体（ir）信号转导能力，改善胰岛素敏感性1。以及在一些动物模型中，用可溶 tnf -受体中的 tnf - 之后，发现可使胰岛素信号转导增强，从而提高胰岛素敏感性2。国内也有研究探讨了 t2dm 患者中tnf -与胰岛素抵抗的关系，结果显示 tnf -水平在患者中明显升高，是胰岛素抵抗中的重要的危险因素之一，它能加重患者的胰岛素抵抗3。以下证据均证明了 tnf -与肥胖、ir 及 t2dm 三者之间直接相关。crp 为急性期反应蛋白，主要由肝细胞在前炎性细胞因子，如 tnf -、il-1、il-6 等刺激下所分泌的炎症介质。研究认为在 t2dm 患者中，crp 呈低度的慢性炎症，并且是 t2dm 患者独立的危险因素4。同时在一项日本的前瞻性研究中，也证实了在排除多项混杂因素之后，随着 hscrp 含量的增加，发生糖尿病的风险显著提高，可成为 t2dm 发生的预测因子5。il-6 主要来源于单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、t细胞等，活化的单核细胞是其主要来源。脂肪细胞也可分泌，人体总 il-6 的30% 来自脂肪组织，故肥胖产生的 il-6 可明显增加。国内一项研究表明，在 t2dm 肥胖中，存在更严重的胰岛素抵抗，il-6 水平显著升高，il-6 与胰岛素抵抗指数（homa-ir）、bmi、颈动脉中层厚度（imt）成正相关，在用 tzds 治疗 后，患者中胰岛素抵抗、il-6水平明显改善，特别是在肥胖组中，说明了 il-6 参与了 t2dm 胰岛素抵抗的发生6。李伟民7研究也证实了 il-6 与胰岛素抵抗相关，并且在控制了 bmi、体脂含量后，il-6 仍然于 isi 相关。3. 胰岛素信号转导通路胰岛素与靶细胞的胰岛素受体结合导致受体激活，然后启动细胞内的信号转导通路，产生一系列细胞内转导分子与酶促级联反应，将信号在胞内逐级传递并放大，最终将信号传至靶器官而产生一系列生物学效应。胰岛素信号传导通路主要有两条：a. irs-1-pi3-k-pkb/akt 途径：胰岛素与 ir 结合，激活 ir 的酪氨酸蛋白激酶（ptk）。ptk 除使 ir 自身磷酸化，还使胰岛素受体底物（irs）酪氨酸残基磷酸化，主要为 irs-1，irs 是一种接头蛋白，irs 磷酸化的酪氨酸残基可与胞内中含有肉瘤同源区段 2（sh2）蛋白质结合，磷脂酰肌醇 - 3 激酶（pi3-k）含有 sh2，与 irs-1 结合后，pi3-k 磷酸化。pi3-k 活化蛋白激酶 b（pkb）或ser/thr 蛋白激酶 akt，该途径主要是调节糖原、脂肪与蛋白质合成。b. 经促分裂原活化蛋白激酶（shc/raf/mapk）途径：胰岛素与 ir 结合，激活的 ptk 通过接头蛋白（如 shc 和 grb2）与鸟苷酸交换因子 sos、ras 形成复合物，活化的 ras-gtp 启动了 ras-raf-mapk 途径，该通路主要与细胞的增殖分化相连。4. 炎症致胰岛素抵抗的分子机制ir 或 ir 后缺陷都可导致胰岛素信号转导障碍，使靶细胞对胰岛素的敏感性及反应性降低产生胰岛素抵抗，研究表明对于大多数 t2dm 患者，靶细胞的 ir 后通路传导障碍是导致胰岛素抵抗主要机制。炎症干扰了 ir 受体后信号转导通路 irs-1-pi3-k-pkb/akt 途径是致胰岛素抵抗主要分子机制。炎症介质通 过诱导 irs-1 丝氨酸与苏氨酸残基（ser/thr）磷酸化，irs-1丝氨酸307 磷酸化不仅影响到 irs-1 与胰岛素受体的相互作用，而且抑制了irs-1 正常的酪氨酸残基（tyr）磷酸化，减弱了irs-1 激活其下游的 pi3-k 磷酸化过程，减少了骨髂肌细胞、脂肪细胞葡萄糖转运体（glut-4）的表达，从而降低了胰岛素的生物功能，使得胰岛素在外周组织中不能被充分利用，最终导致 ir 的发生。同时，研究发现炎症介质还能导致 irs-1 降解。因此 irs-1 ser/thr 磷酸化则是炎症致胰岛素信号转导障碍的关键所在。目前在炎症致胰岛素抵抗信号转导障碍方面研究较多的有 3 条途径，包括 ikk/nf-kbjnk、socs-3。4.1. ikk/nf-b 途径ikk 为 nf-b 抑制因子（ib）激酶，在正常情况下，nf-b 与抑制因子 i-b 结合，以无活性的形式在与胞浆内，但在炎症状态时，炎症介质刺激 ikk 活化，使得 nf-b 与-b 解离进入细胞核内，调节炎症介质的基因转录与蛋白合成，产生炎症反应。同时 ikk 还是 ser 激酶，可使 ir 与 irs-1ser 磷酸化，阻碍 irs-1 正常的酪氨酸磷酸化。4.2. jnk 途径c-jun 氨基末端激酶（jnk）也是一种 ser 激酶，可使 irs-1ser 磷酸化，影响 irs-1 正常的酪氨酸磷酸化，阻碍了胰岛素信号转导产生胰岛素抵抗。4.3. socs3 途径细胞信号抑制因子（socs）能被许多细胞因子刺激表达，是作为负相调节蛋白下调细胞因子信号转导。socs 家庭包括 8 个成员（cis、socs1-socs7），共同特点是在中心有 sh2 区，c 末端有socs 盒，socs 蛋白 sh2 区能直接与 jak 酪氨酸磷酸化位点或活化的细胞因子受体结合，抑制信号转导。在 socs 家庭中，研究较多的是 socs3，在介质胰岛素抵抗中扮演着重要的作用。tnf - 能使肥胖小鼠白色脂肪组织的 socs 表达持续上调，反之，在 tnf - 受体缺失的 ob/ob 小鼠中，白色脂肪组织的 socs3 表达是降低的，胰岛素敏感性得到改善8。同