侵袭性曲霉菌病的诊治进展.ppt

侵袭性曲霉菌病的诊治进展 内容 曲霉感染流行病学及危险因素 1 曲霉感染的诊断 2 卡泊芬净在治疗曲霉病中的临床进展 3 MenzinJ AmJHealth SystPharm2009 66 1711 1717 全美1000多家医疗机构11 881例IFI患者统计数据 不同j基础疾病的比例 美国2004HealthcareCostandUtilizationProject NationwideInpatientSample数据库的统计 最易发生IFI的患者群体前三位是患有COPD 糖尿病 恶性血液病的患者 ICU曲霉感染流行病学 ICU患者侵袭性真菌病的发病率近年不断增加 以念珠菌为主的酵母样真菌是主要病原菌 以曲霉为主的丝状真菌占少数 中华医学会重症医学分会 中华内科杂志 2007 ICU曲霉感染流行病学 有研究示ICU患者侵袭性曲霉病 IA 的发病率不断增加 但众多研究中IA发病率不一致 且在侵袭性真菌病中所占比例不大 Meersseman ClinicalInfectiousDiseases 2007 曲霉感染流行病学 IA在ICU中的分布比例仅次于血液病房 由下图可看出 IA在特定人群中发病率高 分布规律与其危险因素相关 患者粗死亡率高 Cornet JournalofHospitalInfection 2002 祁卉卉等 中国呼吸与危重监护杂志 2009年3月第8卷第2期 112 116 上海地区呼吸科COPD患者感染类型分析 数据显示COPD伴发持续喘息患者的呼吸道感染中大部分仍然是念珠菌 细菌排第二位 曲霉排第三位 非喘息组的患者没有曲霉感染 只是念珠菌和细菌感染 COPD患者发生侵袭性肺曲霉病的危险因素 aInthe3monthspriortoadmission bFromadmissiontothefirstclinicalisolationofAspergillusfromLRTsamples GuineaJ ClinMicrobiolInfect 2009Nov10 Epubaheadofprint IPFI常见病原菌 1988 1997年美国确诊的肺部真菌感染 1986 1998年中国肺部真菌感染 2002 2006年中国确诊的肺部真菌感染分布 施毅 重视侵袭性肺部真菌感染的诊治 医学研究生学报 2007 20 3 225 229 在确诊的IPFI患者中 致病菌以曲霉和曲霉 念珠菌占第一位 而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位 侵袭性肺真菌感染的流行病学我国报道1986 1998年127例肺真菌感染的病原学 念珠菌为79 5 曲霉11 8 毛霉3 9 青霉3 9 和隐球菌0 78 美国报道1988 1997年确诊的140例肺真菌感染病原学 曲霉57 隐球菌21 念珠菌14 存在争议 主要因诊断标准不同 国外以组织病理学或组织培养为确诊依据 我国以痰或BALF培养为依据 侵袭性肺真菌感染的流行病学2005年南京军区总医院30例 曲霉31 白念24 光滑念17 热带念13 新生隐球菌 克柔念及近平滑念各3 2002 2006年北京协和医院152例肺真菌感染中确诊38例 曲霉39 5 隐球菌34 2 毛霉10 5 念珠菌仅5 3 总之 目前仍以念珠菌感染为主 但发病呈下降趋势 白念减少 克柔念和光滑念增多 曲霉比例逐年增高 可能成为主要病原菌 曲霉感染危险因素 Meersseman ClinicalInfectiousDiseases 2007 内容 曲霉菌感染流行病学及危险因素 1 曲霉菌感染的诊断 2 卡泊芬净在治疗IA中的临床进展 3 曲霉感染诊断方法 Zilberberg InfectiousDiseaseClinicsofNorthAmerica 2009 诊断 取样 共生菌群 无菌 感染 取样 晕轮 征损伤 CT导引肺活检 PAS染色 菌丝和孢子 血液标本中真菌细胞壁成分曲霉菌半乳甘露聚糖抗原 GM GM检测可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性 对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价值GM检测需连续2次阳性同样的试剂与方法测定曲霉抗原 美国判定的阳性结果为I 0 5 而欧洲判定的阳性结果为I 1 5 判定的折点不统一认可将判定折点定为0 8或2次 0 5 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志 2007 30 11 821 834 1 3 D葡聚糖抗原 G试验 1 3 D葡聚糖存在于念珠菌 曲霉等真菌细胞壁 能特异性激活鲎的凝血因子 G因子G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染需连续2次G试验阳性才能作为诊断依据市场上有2种G试验试剂盒FungitecG 中华鲎 判定折点 20pg L阳性Fungitell 美洲鲎 判定折点 80pg L阳性 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志 2007 30 11 821 834 血浆 葡聚糖检测 G试验 诊断IPFI 1 吕沛华 等 中华结核和呼吸杂志 2007 30 1 31 34 表1 各组研究对象血浆1 3 D 葡聚糖浓度 pg ml 吕沛华 等 中华结核和呼吸杂志 2007 30 1 31 34 表2 IPFI组不同真菌感染患者血浆 D 葡聚糖浓度 吕沛华 等 中华结核和呼吸杂志 2007 30 1 31 34 血浆 葡聚糖检测 G试验 诊断IPFI 2 吕沛华 等 中华结核和呼吸杂志 2007 30 1 31 34 表3 不同阈值时血浆 D 葡聚糖检测的敏感性 特异性 PPV和NPV 吕沛华 等 中华结核和呼吸杂志 2007 30 1 31 34 注 PPV 阳性预测值 NPV 阴性预测值 血浆 葡聚糖检测 G试验 诊断IPFI 3 注 PPV 阳性预测值 NPV 阴性预测值 吕沛华 等 中华结核和呼吸杂志 2007 30 1 31 34 曲霉感染诊断方法的评估 组织病理学检查仍是曲霉感染诊断的金标准 但时效性不佳 CT的特征性改变对诊断十分重要 如早期胸膜下密度增高的结节实变影 光晕征 新月形空气征 实变区域内出现空腔等 但大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型影像学表现 分子学水平的无创诊断逐渐发展 有报道GM试验可在临床症状出现数天前发现曲霉感染的存在 但实验对环境及试剂要求高 且在ICU经预防性抗真菌治疗的人群中表现不佳 Zilberberg InfectiousDiseaseClinicsofNorthAmerica 2009 曲霉感染诊断难点 Meersseman IntensiveCareMed 2007 内容 曲霉菌感染流行病学及危险因素 1 曲霉菌感染的诊断 2 卡泊芬净治疗IA的临床进展 3 2008IDSA指南推荐IPA治疗 ThomasJ Walsh ClinicalInfectiousDiseases2008 46 327 60 2008美国感染性疾病学会指南 经验治疗的建议 2007专家共识推荐IPA的治疗 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志 2007 30 11 821 834 热病 桑福德抗微生物治疗指南 39版 卡泊芬净在治疗IA中的临床进展 1 严格的EORTC MSG新标准下的卡泊芬净一线治疗IA的研究2 卡泊芬净治疗ICU侵袭性肺曲霉病的研究3 卡泊芬净作为挽救性治疗IA的研究4 卡泊芬净联合治疗实体器官转移术后IA患者研究 多中心 开放 II期研究 评估科赛斯一线治疗临床诊断和确诊的侵袭性曲霉菌病的疗效和安全性 恶性血液病患者 自体造血干细胞移植 Auto HSCT 异体造血干细胞移植 Allo HSCT 这两组人群因为基础状况的不同 治疗成功率和存活率的差异大 故分开分析 队列I PublishedbyViscolietal JAC2009队列II PresentedbyHerbrechtetal ICAAC2008 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 多中心 开放 第二阶段的研究 目的是评估卡泊芬净作为一线治疗恶性血液疾病或自体造血干细胞移植患者可能或确诊的侵袭性曲霉菌病的有效性与安全性 ClaudioViscolietal onbehalfofEORTCIDG TIMM Torino 2007 EORTC卡泊芬净一线治疗IA EORTC卡泊芬净一线治疗IA 研究设计 指标 征状和 或实验室 放射学数据提供的临床诊断 确诊 或疑诊的IA 临床诊断 确诊 疑诊 登记 开始研究治疗 是 继续研究治疗 研究治疗结束 最少14天 最多84天 成功 失败 否 在 天内依据之前的或登记后48小时以内的检查结果 将患者升级为临床诊断 确诊 停止研究治疗 评估安全性 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 终点 主要在卡泊芬净治疗结束后完全或部分对治疗有反应 成功结局 的患者百分比次要在84天采用规范的反应评估标准的反应率在第84天的生存率安全性 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 选入标准 严格按照EORTC MSG标准证实或可能的IA pts 不仅包括晕征 疑诊的IA患者必须是在 天内依据之前的或登记后48小时以内的检查结果 升级为临床诊断 确诊IA患者而被选入的 18岁20 EORTC卡泊芬净一线治疗IA HM群体基线特征 MITT EORTC卡泊芬净一线治疗IA HM群体基线特征 MITT cont EORTC卡泊芬净一线治疗IA HM群体在治疗结束的反应结果类型 MITT 61 2 51 31 15 33 48 治疗反应率vs基线特征 第84天的生存率 EORTC卡泊芬净一线治疗IA HM群组Karnofsky评分结果 P 0 04 P 0 009 EORTC卡泊芬净一线治疗IA HM患者中性粒细胞是否恢复与疗效的关系 P 0 08 P 0 03 P 0 001 三个一线治疗IA研究比较 基线患者特征 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 异基因干细胞移植人群 ICAACWashington2008 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 异基因干细胞移植接受群组基线特征 MITT 计划研究37人 检验效能95 入选研究24人 检验效能85 NA4例 EORTC卡泊芬净一线治疗IA 异基因干细胞移植接受群组基线特征 MITT EORTC卡泊芬净一线治疗IA 异基因干细胞移植接受群组基线特征 MITT 一线IA治疗的异基因骨髓移植患者 EORTC结论 EORTC卡泊芬净一线治疗IA是第一个采用严格的MSG EORTC标准 真菌文献要求 根据异基因移植群组的结果和考虑HM群组的患者状况较差 可以认为卡泊芬净对于侵袭性曲霉菌病是有效的 同时有很好的耐受性就目前的不对称方法研究结果来看 卡泊芬净 伏立康唑和二性霉素B无论在血液系统恶性肿瘤还是在异基因造血干细胞移植IA感染患者疗效均相当 在将来的IA临床研究中 要根据患者基线数据的把患者分层 采用随机对照的方法进行研究 卡泊芬净一线治疗IA的临床总结 NEnglJMed 2004Sep30 351 14 1391 402 EurJHaematol2005 75 227 33 JHeartLungTransplant2008 27 1 6 P 029 LasVegas Nevada FocusonFungalInfections16thAnnualConference Nevada 2006 Blood2006 108 5271 卡泊芬净一线 挽救性治疗IA MaertensJ BMCInfectiousDiseases2010 10 182 Epubaheadofprint 一项前瞻性研究 来自11个国家的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者粒缺患者57 3 非粒缺患者42 7 84 5 的患者感染发生在肺部卡泊芬净单药治疗85例 联合治疗18例良好反应率 单药56 5 联合治疗56 3 a CaspocombinedwithAmBorAzoles Cancer 2006Dec15 107 12 2888 97b50Suppl1 24 37 卡泊芬净挽救性治疗IA的临床总结 无论是挽救性治疗还是一线治疗 卡泊芬净对于侵袭性曲霉病都是有效的 卡泊芬净一线治疗IA ICU患者 卡泊芬净是治疗ICU侵袭性肺曲霉病的安全有效药物 其作为一线抗真菌药物对患者的预后及生存率似乎更有益 卓超 中国抗生素杂志 2007 实验结果显示 10例侵袭性肺曲霉病患者中 5例临床有效 50 9例卡泊芬净疗程大于10d者中 7例治疗有效2例首选卡泊芬净患者治疗都有效14例将卡泊芬净作为挽救治疗者中 仅3例临床有效 其中2例为侵袭性肺曲霉病所有纳入安全性评价的12例患者均未出现临床和实验室的不良反应 卡泊芬净联合治疗IA 实体器官移植患者 卡泊芬净联合伏立康唑一线治疗实体器官转移术后入ICU患者 疗效优于单药脂质体两性霉素B对照组 Singh Transplantation 2006 P 0 08 真菌感染治疗难点 Bhattacharya IndianJournalofMedicalMicrobiology 2010 1 患者病情往往十分严峻 因此抢救时间有限 完整实施诊断 治疗及干预机会少 2 单个或多脏器功能衰竭者药物渗透 代谢及排泄能力不佳 因此 患者对药物的反应差 易发生药物毒性 3 抗生素长期高负荷令患者耐药性增加 药物成本增加 同时可能发生CDAD 艰难梭菌相关性腹泻 等长期用药反应 4 ICU病房隔离措施的不足使感染控制风险增大 往往