抗菌药物PKPD研究进展与临床治疗.ppt

抗菌药物PK PD研究进展与临床治疗 1940s 1950s 抗菌药物PK PD理念的建立 1940s 1950s 美国医生 病理学家HarryEagle博士为探讨抗菌药物体内疗效与体外抗菌活性的关系 进行了一系列动物实验 首次建立了抗菌药物PK PD与体内疗效间的内在联系 EagleH etal JBacteriol 1950 59 5 625 643 EagleH etal AmJMed 1950 9 3 280 299 EagleH etal NEnglJMed 1953 248 12 481 488 抗菌药物体内疗效与体外抑菌浓度并不一致 青霉素G体内最小有效浓度为体外有效浓度2 5倍 青霉素浓度 g mL 体外有效浓度 体内有效浓度 溶血性链球菌A组 鼠 溶血性链球菌B组 鼠 溶血性链球菌B组 兔 肺炎双球菌I型 鼠 肺炎双球菌III型 鼠 EagleH etal JBacteriol 1950 59 5 625 643 抗菌药物血药浓度与抗菌疗效相关 在小鼠注射青霉素G后不同时间内接种相同量III型肺炎球菌结果发现 随着青霉素注射后时间延长 血药浓度逐渐降低随注射青霉素G时间的延长 接种相同量细菌感染后的小鼠死亡率逐渐升高 EagleH etal JBacteriol 1950 59 5 625 643 注射200mg kg青霉素G后血清药物浓度 注射青霉素G后不同时间点接种肺炎球菌小鼠死亡率 时间 小时 百分比 1970s 1990s 抗菌药物PK PD理念的发展和巩固 1970s 1990s WilliamCraig博士及其同事们进行了大量动物和人体实验研究 使抗菌药物PK PD理念得到进一步发展和巩固 抗菌药物PK PD研究的体系 CraigWA ClinInfectDis Jan1998 26 1 1 10 quiz11 12 抗生素 细菌 人体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY SIDEEFFECTS PHARMACOKINETICS PKPD临床应用的思维 制定抗菌治疗方案由单纯依靠MIC到综合考虑PK PD 药代动力学 PK 反应体内药物浓度变化及其与时间的关系Cmax 血药峰浓度 Cmin 血药谷浓度 AUC24h 药时曲线下面积 T1 2 半衰期 V 分布容积 CL 清除率 药效学 PD 反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程MIC 最低抑菌浓度 MBC 最低杀菌浓度 PAE 抗生素后效应 MPC 防耐药突变浓度 PK PD PK PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程 指导临床用药只有将药代动力学和药效学 PK PD 两者结合 才能制定有效的治疗方案 达到最佳的临床和细菌学疗效 1 陈佰义 中华临床感染病杂志 2009 2 2 69 702 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 抗菌药物杀菌模式和PK PD参数 0 Cmax MIC 药物浓度 时间 h 浓度依赖性 AUC 药时曲线下面积 Cmax 峰值血药浓度 时间依赖性 抗菌药物PK PD评估参数 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 73 75 万古霉素AUC MIC 400可以预测MRSA感染的临床和细菌学预后 Moise BroderPAetal ClinPharmacokinet 2004 43 925 942 治疗金葡菌感染 万古霉素AUC24 MIC 400时 细菌培养阳性率更低 一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素 评价万古霉素AUC MIC与临床疗效关系的研究 万古霉素对MRSA的MIC在逐渐增高 SteinkrausGetal JAntimicrobialChemother2007 60 788 794 0 1250 190 250 380 50 71 01 52 03 04 0 万古霉素MIC g ml 80706050403020100 分离株 200120032005 敏感折点的变化 Etest检测结果 美国单家三级医院622株MRSA分离株结果显示 在中国 万古霉素MIC也在逐渐 爬升 万古霉素对金葡菌的MIC已由2005年的0 5 g mL上升至2010年的1 0 g mL 百分比 MIC 1 MIC 0 5 万古霉素的MIC漂移在MRSA中更为显著 数据暂未发表 ZhaoC etal DiagnMicrobiolInfectDis 2012 73 2 174 181 随着万古霉素MIC的逐渐 爬升 其敏感性折点也在变迁 2006年更新CLSI M100 S16纸片扩散法金黄色葡萄球菌敏感性折点 2006年万古霉素敏感性折点MIC值由原来的 4 16 g mL下调至 2 8 g mL CLSI CLSIapprovedstandardM100 S16 Wayne PA CLSI 2006 Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting 随着MIC增加 万古霉素AUC MIC值逐渐降低 1 张婴元等 中国抗感染化疗杂志 2003 3 138 142 MIC增加时 静脉滴注1g万古霉素AUC MIC值远低于目标靶位 一项对男性老年健康志愿者 p平均年龄71岁 及男性年轻健康志愿者 平均年龄23岁 静脉滴注1g万古霉素后 测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数 MIC增高使得需要高剂量万古霉素以达到有效治疗PK PD目标 AUC MIC 400 P 001 JeffresMN Chest 2006 130 947 955 MohrJF MurrayBEClinInfectDis 2007 44 1536 1542 MIC 1的情况下更需要高剂量的万古霉素 利奈唑胺 T MIC 82时临床疗效卓越 治疗感染时 利奈唑胺 T MIC 82时 起效更快 细菌清除率更高 AUC MIC 细菌根除率 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 20 30 10 T MIC 82 1 n 44 T MIC 82 1 n 25 P 0 0067 RaynerCRetal ClinPharmacokinet 2003 42 1411 23 利奈唑胺AUC MIC 100时 T MIC较高可接近或达到100 RaynerCRetal ClinPharmacokinet 2003 42 1411 23 利奈唑胺AUC24 MIC 100细菌清除率高 RaynerCRetal ClinPharmacokinet 2003 42 1411 23 细菌根除率 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 100 1000 治疗菌血症时 斯沃AUC24 MIC 100时 细菌清除率高 10 AUC MIC 利奈唑胺AUC24 MIC 100细菌清除率高 RaynerCRetal ClinPharmacokinet 2003 42 1411 23 细菌根除率 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 100 1000 治疗下呼吸道感染时 斯沃AUC24 MIC 100时 细菌清除率高 10 AUC MIC 利奈唑胺AUC24 MIC 100临床疗效卓越 治疗感染时 斯沃AUC24 MIC 100时 临床疗效更佳卓越 AUC MIC 临床治愈率 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 100 1000 10 RaynerCRetal ClinPharmacokinet 2003 42 1411 23 利奈唑胺AUC24 MIC 100临床疗效卓越 WhitehouseT etal JAntimicrobChemother 2005r 55 333 40 斯沃AUC24 MIC 100时 细菌清除率高达75 以上 一项随机 双盲 安慰剂对照性研究 比较利奈唑胺与替考拉宁治疗ICU患者的药代动力学 用法用量 斯沃600mgivq12h 替考拉宁安慰剂400mgivq12h 给药3次后400mgq24h 替考拉宁400mgivq12h 给药3次后400mgq24h CoNS 凝固酶阴性葡萄球菌 利奈唑胺在血浆中具有较高的AUC值有效保证AUC MIC达标 BoselliEetal CritCareMed 2005Jul 33 7 1529 33 一项由16例危急呼吸机相关肺炎患者参加的前瞻性 开放性研究单中心研究 静脉滴注斯沃600mgBid 治疗2天后 利用高效液相色谱法对达到稳态的利奈唑胺在ELF中浓度进行检测 多次静脉滴注斯沃600mgbid后药代动力学结果显示 利奈唑胺在不同患者群中均具有较高的AUC值 MeagherAKetal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 548 53 一项对318例成年患者使用斯沃 静脉或口服 治疗后测定斯沃在患者体内药代动力学数据 利奈唑胺AUC24 MIC均能达到目标范围 KutiJLetal ClinMicrobiolInfect 2008 14 116 23 斯沃600mgq12hiv AUC24 220 2mgh L MIC mg L 达到目标 百分比 0 20 40 60 80 100 0 25 0 5 1 2 4 6 8 10 一项采用蒙特卡罗模拟法 测量采用不同剂量及给药方法时 利奈唑胺 替考拉宁及万古霉素对119株金黄色葡萄球菌和82株凝固酶阴性葡萄球菌的药效学暴露数据 如药时曲线下面积与MIC比值 AUC MIC 分离菌株来自于2003年 2005年巴西某医院 100 药物的组织浓度 药物的靶组织浓度药物的组织浓度 药物的总组织浓度药物的总组织浓度可能高估或低估药物的组织浓度药物的总组织浓度通过研磨组织或溶解组织获得由于不同组织是不同的分布室 胞间液 细胞 细胞内各种细胞器 药物不是以均质的方式分布的 正确认识药物组织浓度的概念 正确理解药物的组织浓度组织浓度 是指组织间隙中游离的药物浓度它是一个重要的药动学 药效学模型参数 能够更好地说明抗菌药物的临床疗效 MoutonJW etal J AntimicrobChemother 2008Feb 61 2 235 7 胡晋红等 药学服务与研究 2005 5 4 321 324 药物组织浓度的认识误区 药物组织分布过程 P Liuetal InfectDisClinNAm17 2003 599 613 血管腔 血管腔外 血浆蛋白结合 血细胞结合扩散入血细胞与细胞内生物物质结合 药物 药物 与细胞外生物物质结合 组织细胞结合扩散入组织细胞与细胞内生物物质结合 药物的分子大小 分子量大导致穿透率低表观分布容积 Vd 受到药物的脂溶性 蛋白结合率影响 药物的脂溶性越低 蛋白结合率愈高 易保留于血浆 Vd相对较小 影响药物组织浓度的主要因素 王睿 临床抗感染药物治疗学 2006版 血浆蛋白 药物的脂溶性越低 越不易穿过各种质膜 药物与血浆蛋白结合其药理活性暂时消失 药物 脂溶性高药物 脂溶性低药物 小分子药物 大分子药物 利奈唑胺的药物结构和药理学特性决定其良好的组织穿透性 ICU的VAP患者 给予替考拉宁12mg kg 1次 日数据 无健康人数据 Oliveretal IntensiveCareMed 2006 32 775 779 综合各项影响因素 利奈唑胺对肺组织穿透性强于万古霉素和替考拉宁 利奈唑胺 万古霉素 替考拉宁 常用抗G 球菌药物的组织分布浓度 1 Graziani1988 2 Matzke1986 3 Albanese2000 4 Georges1997 5 Lamer1993 6 Daschner1987 7 Blevins1984 8 Wilson2000 9 Stahl1987 10 Wise1986 11 Frank1997 12 Lovering2002 13 SmPC 14 Gee2001 15 Gendjar2001 利奈唑胺可快速分布与灌注良好的组织 万古霉素穿透性差肺组织浓度低于血浆浓度 万古霉素治疗失败率增加与多种因素相关 其中万古霉素固有的缺陷 组织穿透性差 是原因之一10 万古霉素在血浆和肺组织浓度11 只有肺组织中检测到万古霉素的患者被记录 6h时 6个病人中有1人 12h时7个病人中3人未在肺组织中测到万古霉素 10 M Crucianietal JournalofAntimicrobialChemotherapy 1996 38 865 86911 MarinH Kollefetal ClinicalInfectiousDiseases 2007 45 3 S191 5 一项纳入30例患者的研究 给予万古霉素单剂1gIV1小时以上 在1 12小时测定万古霉素血浆及肺组织浓度 目的是评估万古霉素肺组织穿透性结果显示 平均肺万古霉素浓度迅速下降 肺 血浆浓度比低 利奈唑胺在肺组织中快速达到并维持较高的浓度 在12h给药期间 利奈唑胺在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90 一项由25名健康志愿者参加的前瞻性 开放性研究 给予斯沃600mg po q12h 给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度 ConteJEJretal AntimicrobAgentsChemother 2002 46 1475 1480 利奈唑胺在炎性水泡液中快速达到并维持较高的浓度 GeeTetal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 1843 1846 给药后时间 小时 平均浓度 ug mL 4ug mL 金葡菌MIC90 一项对8例健康志愿者 口服斯沃600mg 共5剂 利用高效液相色谱法对斯沃在血浆和炎性水泡液中浓度进行检测 在12h给药期间 斯沃在炎性水泡液中浓度始终高于对金葡菌MIC90 利奈唑胺在脑脊液中快速达到并维持较高的浓度 项在希腊进行的前瞻性 开放性 非对照研究 纳入14例CNS感染成年患者 患者均接受斯沃 600mgq12h治疗 收集患者的脑脊液标本 分析斯沃 的药代动力学特点 结果发现 斯沃 快速在脑脊液中达到并维持较高浓度 远高于常见G 菌MIC值 0 5 10 15 0 5 10 15 20 25 平均浓度 g mL 给药后时间 小时 MyrianthefsP etal AntimicrobAgentsChemother 2006 50 12 3971 3976