抗心律失常药.ppt

AntiarrhythmicDrugs 抗心律失常药 赣南医学院药理学教研室何蔚 目的要求掌握 抗心律失常药物的分类 常用的抗心律失常药物 各代表药物的药理作用及应用 快速型心律失常的药物选用 熟悉 各类抗心律失常药的基本电生理作用 熟悉心律失常发生的电生理学机制 了解 正常心肌电生理和抗心律失常药的致心律失常作用 教学内容 正常心肌电生理及心律失常的发生机制 抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类 常用抗心律失常药物的药理作用 临床用途与不良反应 快速型心律失常的药物治疗原则 缓慢型 心动过缓 传导阻滞等 快速型 房性早搏 房性心动过速 心房纤颤 心房扑动 陈发性室上性心动过速 室性早搏 心室颤动等 心律失常 arrhythmia 心动节律和频率异常 一 正常心肌电生理1 心肌细胞膜电位静息电位 90mv 心室肌 普肯野 动作电位 0相 快速除极 Na 内流1相 快速复极期 K 短暂外流2相 缓慢复极 Ca2 和Na 少量 内流 K 外流3相 快速复极末期 K 外流4相 静息期 非自律细胞 静息电位 自律细胞 4相自动去极化 第一节心律失常的电生理学基础 离子通道 Na Ca2 K 通道 心脏正常电活动 andnormalcardiacelectricalactivity Schematicrepresentationoftheheart 普肯耶细胞动作电位时程中的主要参与电流 ThetimecourseofthecurrentsintheactionpotentialofHis Purkinjecells 2 快 慢反应电活动 根据0相除极速度 幅度和传导速度 分为 1 快反应电活动 2 慢反应电活动 窦房结 房室结细胞 心脏工作肌 心房肌 心室肌 传导系统细胞 希 普细胞 Na 电流 Ca2 电流 CurrentsunderlyingdepolarizationinSAnodalcells 窦房结细胞动作电位时程中的参与电流 3 膜反应性 膜对离子的通透性指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系 反映传导速度膜电位与传导速度的关系膜电位0相上升速度动作电位振幅传导速度高快大快低慢小慢药物降低膜反应性 减慢传导速度 4 动作电位时程 APD 指0相到3相末的时间 为膜电位恢复所需时间 5 有效不应期 ERP 从动作电位0相到细胞接受刺激能够再一次产生可扩布的动作电位的时间 即指接受刺激而不能产生全面除极化的动作电位的这段时间 反映了 膜反应性恢复时间 与膜对Na 通道的状态及通透性有关 有效不应期 ERP 0相 60mv绝对不应期 ARP 0相 55mv 二 药物 静息膜电位对动作电位的影响 静息膜电位水平的改变影响钠通道的功能状态 从而影响动作电位的发生 当静息膜电位绝对值高于80mv时 所有钠通道处于开放状态 接受刺激可产生动作电位 当静息膜电位为 60mv时 能开放钠通道较少 动作电位0相除极速度减慢 动作电位幅度减小 兴奋性下降 传导速度减慢 第二节心律失常发生的电生理学机制 1 冲动形成障碍 决定自律性的因素 1 自律性异常 窦房结功能降低或潜在起搏点自律性增高 非自律细胞 膜电位减小至 60mv以下 出现律性 最大舒张电位变小 阈电位水平下移 4相自发性除极速率加快 2 后除极和触发活动 后除极 动作电位中继0相除极后发生的除极 特点 频率快 振幅较小 膜电位不稳定 呈振荡性波动 引起触发活动 早后除极 2相 3相中 为异常性动作电位显著延长所致 Ca2 Na 内流 迟后除极 4相中 Ca2 超载诱发Na 内流 触发活动 由后除极所导致的异常冲动的发放 由前一个冲动所触发 Twoformsofabnormalactivity earlyanddelayedafterdepolarizations 心肌细胞的早后除极和迟后除极 2 冲动传导障碍 1 传导障碍 传导减慢 传导阻滞 2 折返激动 一次冲动下传后 又可沿环行通路返回到起源的部位 并再次激动原已兴奋的心肌 单次折返 期前收缩连续折返 心动过速 扑动或颤动 产生折返条件 解剖或生理学环形通路单向传导阻滞回路传导的时间足够长 折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外相邻细胞ERP不均一 环形通路包括 解剖性 窦房结附近的心房肌 围绕腔静脉构成环路房室结附近有异常的侧支返回心房心室壁浦肯野纤维末稍穿入心内膜 再伸向外膜发生二支与心肌形成环路 功能性 心肌缺血传导阻滞 相邻心肌ERP长短不一环路中有传导性下降的部位 折返形成机制 Unidirectionalblockandreentry AtrioventricularreentryintheWolff Parkinson Whitesyndrome 预激综合征中房室折返环路的形成 1 基因缺陷 Q T间期延长综合征 LQTS 是第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常疾病 表现为Q T间期延长 出现尖端扭转型心动过速并发生晕厥及猝死 已发现7个基因同LQTS有关 其中 主要的基因型为lqt1 lqt2和lqt3 3 其它因素 2 心律失常发生的离子靶点假说 第三节抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类 减慢4相自动除极速率 降低动作电位4相斜率 上移阈电位 阻Na 或Ca2 通道 增加静息膜电位绝对值 增大最大舒张期电位 延长APD 一 抗心律失常药的基本电生理作用 一 降低自律性 降低自律性的四种方式Fourwaystoreducetherateofspontaneousdischargeinautomatictissues 二 减少后除极和触发活动1 减少早后除极 抑制Ca2 内流 加速复极 缩短APD 上移阈电位水平增加最大舒张电位2 减少迟后除极 抑制Ca2 Na 内流 三 改变膜反应性 传导 1 增加膜反应性加快传导 取消单向传导阻滞 终止折返激动2 降低膜反应性单向传导阻滞变为双向传导阻滞 终止折返激动 延长APD 绝对延长ERP缩短APD ERP 相对延长ERP邻近细胞ERP趋向均一 四 延长不应期 终止折返 药物抗心律失常机制自律性或传导延长ERP或使相邻细胞ERP均一减少后除极和触发活动 二 抗心律失常药的分类 类钠通道阻滞药 阻滞钠通道程度分 a b c三个亚类 a类适度阻钠 减慢传导 轻度阻钾延长复极奎尼丁 普鲁卡因胺 b类轻度阻钠 传导略减慢或不变 加速复极利多卡因 苯妥英钠 c类重度阻钠 明显减慢传导 对复极影响小氟卡尼 普罗帕酮 类 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 美托洛尔 类延长 的药物 胺碘酮 索他洛尔 类钙拮抗药 维拉帕米其他类腺苷 第四节常用的抗心律失常药 阻断心肌和心脏传导系统的钠通道 具有膜稳定作用 降低动作电位0相除极上升速率和幅度 减慢传导速度 延长APD和ERP 对静息膜电位无影响 根据药物对钠通道阻滞作用的不同 又分为三个亚类 即 a b c 一 类抗心律失常药物 一 a类药抗心律失常药 奎尼丁 quinidine 生物碱 金鸡纳树皮 1 奎尼丁阻滞Na 内流 降低自律性 4相除极速度 减慢传导 0相Na 内流 0相上升速度 幅度 延长ERP 2 抑制Ca2 内流 负性肌力作用 3 阻滞K 通道 减少K 外流 延长APD和ERP 4 阻断 受体和M受体 静注引起低血压和心动过速 1 药理作用 吸收 口服吸收较好 生物利用度70 80 分布 血浆蛋白结合率80 心肌浓度高代谢 肝内羟化排泄 羟化产物及20 左右的原形药经肾排泄 2 体内过程 奎尼丁为广谱抗心律失常药 1 预防和转复心律 心房颤动 心房扑动 室上性和室性心动过速 2 治疗频发性室上性和室性早博 3 临床应用 安全范围小 个体差异大 不良反应多 1 金鸡钠反应 恶心 呕吐 耳鸣 头昏 2 心血管 血管扩张 心肌收缩力减弱 低血压 Q T间期延长和尖端扭转型心动过速 3 少数有过敏反应 4 不良反应 5 药物相互作用苯巴比妥 苯妥英钠 药酶诱导 加速奎尼丁代谢地高辛合用 降低地高辛清除率 双香豆素 华法林 竞争与血浆蛋白结合 增加血药浓度 普鲁卡因胺 procainamide 1 药理作用特点 作用弱于奎尼丁电生理同奎尼丁 降低自律性 减慢传导 相对延长ERP 2 临床应用对房性 室性心律失常 如早搏 心动过速等 均有效 静脉给药用于危急病例 3 不良反应 1 心脏 大剂量致窦性心动过缓 房室传导阻滞 2 胃肠道 恶心 厌食 3 过敏反应 皮疹 药热 WBC 4 系统性红斑狼疮综合征 长期 出现关节痛 肌肉痛 胸膜炎 发热等 5 心衰 低血压 肝肾功能不全 慎用 二 Ib类抗心律失常药 药物 利多卡因 苯妥英钠 美西律 电生理特点 1 轻度阻Na 促K 外流2 缩短APD 相对延长ERP3 选择作用希 普纤维和心室肌用于室性心律失常 窄谱 利多卡因 lidocaine 3 缩短APD和相对延长ERP 抑制2相少量Na 内流 1 药理作用 1 降低自律性 减少4相Na 内流及促K 外流 降低4相除极斜率 提高室颤阈值 2 传导性 改变病变区传导 治疗量对心室传导无影响 高浓度或细胞外高K 时减慢传导 细胞外K 降低时促K 外流致最大舒张电位加大 0相除极的速度和幅度增加而加快传导 消除折返 心肌缺血区由于抑制0相Na 内流而减慢传导消除折返 吸收 利多卡因口服有首过效应 故口服无效 常静脉给药 分布 广泛 70 与血浆蛋白结合 心肌中的浓度为血药浓度的3倍 代谢 主要在肝中代谢 排泄 主要经肾 10 左右原形排泄 2 体内过程 3 临床应用利多卡因为窄谱抗心律失常药室性心律失常 室早 室速 室颤急性心梗致室性心律失常强心苷中毒所致的心律失常4 不良反应嗜睡 眩晕 或感觉异常 剂量较大时 可引起心率减慢 房室传导阻滞和血压下降 1 药理作用轻度抑制Na 内流 促K 外流降低自律性 增加最大舒张电位 降低4相自发除极速率 相对延长ERP 缩短APD的幅度 ERP 传导 加快房室结传导 对抗强心苷中毒传导阻滞 苯妥英钠 PhenytoinSodium 1 室性心律失常 2 临床应用 2 其它 抗癫痫 治疗外周神经痛 心肌梗死 心脏手术 麻醉 电复律等引起的室性心律失常强心苷中毒心律失常 竞争Na K ATP酶 改善房室传导 美西律 mexiletine 1 为利多卡因的衍生物 应用同利多卡因2 可口服 无明显首关消除3 t1 2 8h4 常用于维持利多卡因疗效 一 药理作用 阻滞Na 通道减慢传导 心房 心室 浦肯野纤维 降低自律性 浦肯野纤维 延长ERP 阻断 受体和Ca2 通道 轻度 可致哮喘 心动过缓和负性肌力作用 c类药 明显阻滞钠通道 普罗帕酮 propafenone 二 临床应用 广谱 室性和室上性心律失常 早搏 心动过速 三 不良反应及注意事项1 消化道 恶心 呕吐 味觉改变2 心血管 窦性心动过缓 房室传导阻滞 低血压 心衰3 肝肾功能不全减量 病态窦房结综合征 房室传导阻滞 支气管哮喘或慢性肺部疾病禁用 降低自律性 窦房结 心房传导纤维 浦肯野纤维 降低儿茶酚胺所致迟后除极 二 II类 受体阻断药 普萘洛尔 儿茶酚胺 4相Na 内流自律性0相Ca2 内流 慢反应细胞 传导 一 药理作用 治疗量 无作用高浓度 减慢房室结及浦肯野纤维传导 膜稳定 ERP 传导性 浦肯野纤维 治疗量不影响APD和ERP 高浓度则延长 房室结 延长 1 窦性心动过速 运动 情绪激动 甲亢 受体亢进 2 室上性心律失常 房扑 房颤 阵发性室上性心动过速 3 心肌梗死 减少心律失常发生 缩小梗死范围 二 临床应用 抑制多种离子通道 K 主要 Na Ca2 通道阻断 受体 三 III类延长动作电位时程药 胺碘酮 amiodarone 降低自律性 窦房结 浦肯野纤维减慢传导 房室结 浦肯野纤维延长APD和ERP 阻断 受体 非竞争性 松弛血管平滑肌 扩冠脉 减少心肌耗氧量 一 药理作用 二 体内过程1 口服吸收慢 6 8h达峰 生物利用度30 40 2 与血浆蛋白结合率95 3 代谢排泄慢 t 数周 停药可维持4 6周 三 临床应用广谱 室性 室上性 房颤 房扑 室上性 室性心动过速 由于其不良反应 仅用于顽固性心律失常 四 不良反应与注意事项 静注过快 心动过缓 房室传导阻滞 Q T间期延长 偶见尖端扭转型室性心律失常 角膜微粒沉着 停药可恢复 甲状腺功能亢进或低下 含碘 间质性肺炎 肺纤维化 碘过敏 房室传导阻滞禁用 降低自律性 4相除期 窦房结 房室结减慢传导 0相上升速率和振幅 窦房结 房室结延长APD和ERP 延长 相末段Ca2 通道恢复开放时间 消除后除极与触发活动 四 类钙通道阻滞药 维拉帕米 verapamil 一 药理作用 二 临床用途 三 慎用或禁用 阵发性室上性心动过速 减慢房颤 房扑的心室率 心肌梗死 心肌缺血 强心苷中毒室性早博 病态窦房结综合征 度房室传导阻滞 心衰 心源性休克禁用 老年人 肾功能不良慎用 延长AV结的ERP 减慢传导 抑制交感神经的兴奋性 1 作用 激活腺苷受体 激活Ach敏感K 通道K 外流膜超极化自律性 抑制Ca2 内流 2 应用 室上性心律失常 五 其它类 腺苷 Adenosine 附 抗心律失常药物的选择1 窦性心动过速 受体阻断或维拉帕米2 房性早搏 受体阻断药 维拉帕米 地尔硫卓 I类3 心房扑动 心房颤动 转律用奎尼丁 宜先用强心苷 胺碘酮 减慢心室率用 受体阻断药 维拉帕米 强心苷4 阵发性室上性心