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炎症反应inflammation 陆丽广州医学院病理生理教研室 2012 11 第一节概述 炎症反应 具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应 机体组织受损伤时所发生的一系列保护性应答 以局部血管为中心 典型特征是红 肿 热 痛和功能障碍作用 有利用局限 消除致炎因子和清除坏死组织 促进炎症局部组织修复 Inflammation 是机体对组织损伤所产生的以防御为主的病理过程 机体受到损伤或病原体侵入时 免疫系统激活并招募大量炎症侵润 分泌多种细胞因子与细胞外基质一起构成新的微环境 形成急性炎症 以抗感染或组织修复为目的 有助于消除损伤因子和坏死组织 过强或发生在一些特殊的部位 将严重损伤机体 危及生命 炎症反应 炎症反应 多种细胞 多种因子 炎症介质 促炎和抗炎因子 参与的复杂反应 复杂的调控网络炎细胞包括 单核吞噬细胞 PMN 嗜酸性粒细胞 参与炎症反应的血小板和内皮细胞 成纤维细胞 岗哨细胞 表现在 一方面激活单核 巨噬细胞 促使其合成释放炎症细胞因子和炎症介质 另一方面激活吞噬细胞 中性粒细胞和单核 巨噬细胞 使其迁移至炎症部位 吞噬和杀灭细菌或清除异物 根据持续时间不同分为急性和慢性 急性炎症以发红 肿胀 疼痛等为主要征候 局部血管扩张 血液缓慢 血浆及中性白细胞等血液成分渗出到组织内 渗出主要是以静脉为中心 能够增强血管透性的种种物质的作用受到重视 这种物质主要有 1 组织胺 5 羟色胺等胺类物质可导致炎症刺激后所出现的即时反应 2 以舒缓激肽 赖氨酰舒缓激肽 甲硫氨酰 赖氨酰 舒缓激肽为代表的多肽类 其共同的特征是可使血管透性亢进 平滑肌收缩 血管扩张 促进白细胞游走 3 血纤维溶解酶 激肽释放酶 球蛋白透性因子等蛋白酶 其本身并不能成为血管透性的作用物质 但可使激肽原变为激肽而发挥作用 在组织学上可以看到发生急性炎症时出现的血管渗出反应和修复过程混杂在一起的反应 从炎症的主要组织变化可分 1 变质性炎症 2 渗出性炎症 浆液性炎 纤维素性炎 化脓性炎 出血性炎 坏死性炎 卡他性炎 3 增生性炎症 4 特异性炎症 结核 梅毒 麻疯 淋巴肉芽肿等 分类 Comparisonbetweenacuteandchronicinflammation 急性炎症过程 血管的改变 反应性改变 管径和血流的变化 血管壁通透性增加 液体和蛋白渗出 白细胞游出 聚集和吞噬作用炎症介质的释放 血管反应性改变 细动脉收缩 随后扩张毛细血管床开放 炎性充血扩张初期通过神经轴突反射引起 整个过程主要是化学介质 前列腺素 组胺 NO等其作用白细胞边聚 为游走创造条件 血管壁通透性增加 小静脉内皮间隙形成 可逆的 内皮细胞收缩 速发短暂反应 30min 在组胺 缓激肽 白三烯等作用下 主要发生在微静脉 细胞骨架重排 迟发反应 细胞因子IL 1 TNF IFN等作用下 还主要发生在毛细血管 穿胞作用 小囊泡连接内皮细胞损伤 直接损伤 速发持续反应 迟发延续反应 白细胞介导 新生毛细血管的高通透性 细胞间连接 VEGF 血管内皮收缩 紧密连接开放示意图 动态调节 内皮细胞收缩蛋白 扩大细胞间隙 内皮细胞间和基底膜间的连接和黏附增加细胞接触的力 VEC激活与损伤的表现 界突 白细胞游出 聚集和吞噬作用 白细胞的黏附与游走 magination rolling adhesion transmigration shearstress 黏附分子白细胞 N M L EB 在损伤部位聚集 趋化作用吞噬作用 嗜中性粒细胞和巨噬细胞 分 识别和粘着 吞入 杀伤和降解3个步骤 杀伤和降解主要依赖活性氧和溶酶体成分 Neutrophilsmigratefrombloodvesselstotheinflamedtissueviachemotaxis wheretheyremovepathogensthroughphagocytosisanddegranulation shearstress Figure1 Multistepparadigmforleukocyterecruitment a Modelofapost capillaryvenuleillustratingthefourstepsofleukocyterecruitment Theseare 1 initialattachment 2 low velocityrolling 3 arrestandactivationofleukocyteintegrinvialocallyexpressedchemokinesand 4 transmigration b Fluidshearstress Insmallvenules flowhasbeencalculatedaslaminarshearstresswithaparabolicvelocityprofile minimumvelocityatthevesselwall maximumatthecenterlineofthevessel FluidshearstressalsocanactdirectlyonendothelialcellsandTcells EC endothelialcell BM basementmembrane ReprintedwithpermissionfromAlper J Searchingformedicine ssweetspot Science291 2338 2243 2001 OriginalillustrationbyC Cain redrawnbyB Crimi 慢性炎症的分子病理 部分是由急性转化 大部分是独立地隐匿性发生和发展原因 持续的低毒力感染机体长期暴露于内源性和外源性的低毒力损伤因子 AS 硅肺自身组织引发多态性 慢性炎症 巨噬细胞 是慢性炎症的主要细胞 淋巴细胞 肥大细胞 嗜酸性细胞 和巨噬细胞相互作用密切 被激活的L释放淋巴因子 其中IFN 是巨噬细胞的主要激活物 巨噬细胞释放的CK又可活化L 慢性炎症 巨噬细胞的生物学功能 可产生多种酶类 产生和分泌多种生物活性物质 起到吞噬杀灭降解微生物 参与免疫应答和免疫调节的作用 细胞因子IL 1 TNF IFN PDGF FGF等神经递质ACTH 内啡肽补体成分C1 C2 C3 C4 C5 B因子等凝血因子凝血酶原 凝血因子 纤溶酶原及其激活物其他酶类胶原酶 蛋白酶 ACEI PLA2基质蛋白纤维连接蛋白 明胶结合蛋白生物活性酯PGE2 PGF2 前列环素 白三烯 PAF活性氧NO O2 对组织和细胞具有毒性成分 活性氧 破坏细胞外基质 蛋白酶 趋化淋巴细胞和嗜中性粒细胞 细胞因子和趋化因子 纤维母细胞增生 血管发生 生长因子 第二节炎细胞对致炎因子的识别和炎症细胞的启动 炎症反应的原因 任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因 即致炎因子 inflammatoryagent 一 生物性因子细菌 病毒 立克次体 支原体 真菌 螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因 由生物病原体引起的炎症又称感染 infection 二 物理性因子高温 低温 放射性物质及紫外线等和机械损伤 三 化学性因子外源性化学物质如强酸 强碱及松节油 芥子气等 内源性毒性物质如坏死组织的分解产物及在某些病理条件下堆积于体内的代谢产物如尿素等 四 异物通过各种途径进入人体的异物 如各种金属 木材碎屑 尘埃颗粒及手术缝线等 五 坏死组织在新鲜梗死灶边缘所出现的充血出血带和炎性细胞的浸润都是炎症的表现 六 变态反应 炎症反应的启动 识别 病原相关分子模式 Pathogenassociatedmolecularpatterns PAMPs 损伤相关分子模式 Dangerassociatedmolecularpatterns DAMPs PAMPs 广泛存在病原体表面 如细胞胞壁成分 脂多糖 多肽糖 胞壁酸 细菌鞭毛蛋白 酵母细胞壁的甘露糖等受体 TLR Toll likereceptors 清道夫受体NOD nucleotide bindingoligomerization likereceptors NLRs TLR Toll likereceptors 最先被鉴定且研究最深入的PAMP受体 在哺乳动物细胞中现已发现13种TLR 均为跨膜蛋白 TLR位于胞质内的结构域与白细胞介素1受体的胞质区十分相似 并因此并成为TLR IL1受体域 Toll IL1receptordomain TIR 但它们的胞外域却相差很远 TIR可介导蛋白质之间的相互作用 也就是说 来自不同蛋白质的TIR常可相互结合 各种不同的TLR各司其职 分别识别不同的PAMP 例如TLR4主要识别细菌脂多糖 而TLR9的识别对象是未甲基化的细菌CpGDNA 与病毒感染及干扰素诱生有关的主要是TLR3 TLR7和TLR8 除此以外TLR4和TLR9也有一定的作用 TLR3 TLR7 TLR8和TLR9位于内体膜上 负责识别病毒核酸 而TLR4位于细胞膜上 其识别对象是位于细胞外或细胞表面的病毒蛋白 例如呼吸道合胞病毒的F蛋白 Fig1SchematicstructureofTollandToll likereceptors fromRockFL etal ProcNatlAcadSciUSA 1998 95 588withsomemodification Toll及Toll样受体的基本结构如图1所示 Toll属于I型跨膜受体蛋白 其细胞外区段由富含亮氨酸的重复序列和半胱氨酸结 半胱氨酸残基形成链内二硫键袢 所组成 果蝇Toll含2个半胱氨酸结 使其细胞外区段被第二个半胱氨酸结分隔成2个节段 而人Tlrs的细胞外区段仅含1个半胱氨酸结 紧邻细胞外膜 其细胞内胞浆区段与哺乳动物IL 1受体的胞浆区段具同源性 果蝇Toll蛋白的胞浆区段的氨基酸序列与哺乳动物IL 1受体分子胞浆序列的同一性为26 其相似性为43 然而 Toll蛋白的细胞外区段显然与IL 1受体相异 后者在结构上属Ig超家族 细胞膜CD14是一富含亮氨酸重复序列的糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白 虽然与Toll蛋白细胞外区段在结构上具某种相似性 但缺乏胞浆区段 不能向细胞内传递信息 因此 Toll蛋白应为一类新的信号受体蛋白 ActivationofToll likereceptorsandtypeIIL 1receptorinducesinflammationinimmunecellsviasharedsignalingcascades TIR Toll IL 1receptorhomologousregion 图2 1 干扰素的诱生和作用机制 病毒的各种PAMP ViralPAMPs 被细胞受体 Receptors 所识别 经过不同的信号衔接蛋白 Adaptors 激活多种蛋白激酶 Kinases 对特定的转录因子 TranscriptionFactors 或其调节蛋白进行磷酸化修饰 导致转录因子从细胞质进入细胞核内 结合于启动子上的相关效应元件 最终激活干扰素基因或干扰素效应基因的转录 引自FieldsVirology第五版251页 LippincottWilliams Wilkins Philadelphia USA 2007 通过MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路促进炎症介质和1型干扰素表达 IRF3 干扰素调控因子3 TheextracellulardomainsofToll likereceptors TLRs includemultipleleucine richrepeats TLRcytoplasmicdomainsaresimilartothecytoplasmicportionoftheinterleukin1 IL 1 receptor IL 1R TLR2recognizesthepathogen associatedmolecularpatternsthatareproducedbyGram positive Gram bacterialcellwallcomponents TLR4 inassociationwithCD14andamoleculeknownasMD 2 iscrucialfortherecognitionoflipopolysaccharide LPS fromGram negative Gram bacteria Flagellin theprincipalelementofbacterialflagella isahighlyvirulentmoleculethatisrecognizedbyTLR5 TLR9isrequiredfortheinflammatoryresponsethatistriggeredbybacterialDNA TLR3engagestheinnateimmuneresponseinthepresenceofvirusesthatproducedouble strandedRNA dsRNA ThebroadspectrumofcomponentsrecognizedbythesereceptorsindicatesthatTLRsformheteromericcomplexes ThecytoplasmicdomainofTLR2canformfunctionalpairswithTLR6andTLR1 leadingtosignaltransductionandcytokinegeneexpression AllTLRsactivatesignallingpathwaysthataresimilartothoseactivatedbyIL 1 becausetheyshareaToll IL 1RhomologydomainthatcaninteractwiththeadaptorproteinMyD88 p50andp65arethetwomostcommonDNA bindingsubunitsofthenuclearfactorB NFB dimer andhavetheabilitytotriggerthetranscriptionoftargetgenesthatencodecytokines chemokines proteinsofthecomplementsystem enzymes adhesionmolecules immunereceptorsandothers SeemaintextfordetailsofthekinasesinvolvedintheNFBnucleartranslocation ACP1 accessoryprotein1 IKAP IBkinasecomplex IKK associatedprotein IB inhibitorofNFB IRAK IL 1R associatedkinase LTA lipoteichoicacid NIK NFB inducingkinase PGN peptidoglycan RIP receptor interactingprotein TNF tumournecrosisfactor TNFR TNFreceptor TRADD TNFR1 associatedproteinwithdeathdomain TRAF TNFR associatedfactor Ub ubiquitin DAMPs 组织细胞会主动分泌或被动释放 包括HMGB1 S100蛋白家族 HSP等 高迁移率族蛋白B1 high mobilitygroupbox B1 HMGB1 高迁移率族蛋白B1 high mobilitygroupbox B1 HMGB1 是高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白 哺乳动物中HMGB1具有99 的同源性质 HMGB1作为一种核蛋白 在DNA结构 基因转录 重组 细胞存活等方面发挥重要的调控作用 分布广泛 细胞核 细胞质和细胞外 是HMGB家族中唯一可分泌到细胞外并具有细胞因子活性的蛋白质来源 细胞内释放 免疫细胞主动分泌 作用活化巨噬细胞 促进促炎介质和趋化因子的释放促进中性粒细胞表达促炎因子促进内皮细胞表达黏附因子 炎症介质等促进白细胞跨内皮迁移 高迁移率族蛋白B1 high mobilitygroupbox B1 HMGB1 第三节炎症介质的生成和释放 炎症介质的一般特点 来自细胞和血浆 存在时间短暂大多数通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥生物学效应 但也有些本身具有酶活性或能介导活性氧造成组织损伤作用于靶细胞可使其产生次级炎症介质 其作用可与原介质相同或相似 也可截然相反 产生放大或拮抗效应 产生炎症瀑布反应一种介质可作用于一种或多种靶细胞 有时可产生不同的效应 取决于细胞和组织本身具有潜在致损伤能力 在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的 参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质 inflammatorymediators 主要的炎症介质及其作用机制 炎症介质 促炎介质 炎症介质 抗炎介质炎症介质的作用 激活炎细胞 再产生炎症介质 收缩血管内皮细胞 血管壁通透性升高 血管和其他部位的平滑肌收缩 诱导细胞黏附分子的表达 产生炎症瀑布反应 炎症介质的种类 按其作用的靶细胞和功能分类 介导天然免疫的CK TNF IL 1 IL 6 8 IFN 等 介导特异性免疫的CK IL 2 4 5 激活炎症细胞的CK IFN MAF IL 8 10 12等 趋化因子 细胞因子 细胞因子 cytokine 是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化 调节免疫功能 参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称 monokine lymphokine 促炎细胞因子TNF 重点讲解 interleukin1 IL 1 主要的炎症介质 Interleukin 1 IL 1产生细胞 活化的单核巨噬细胞 PMN和T淋巴细胞 EC 生物效应 体内作用最强的促炎因子之一 作用与TNF 基本相同 促进炎症细胞的渗出与趋化 上调VEC和WBC黏附分子的表达 激活炎性细胞 释放其它炎症介质 引起发热和参与组织损伤 不同点 主要活化巨噬细胞和内皮细胞 不直接活化PMN 稳定多种细胞因子的转录 稳定mRNA 受体 型 型 信号转导通路 IL 1与 型受体结合后 通过IRAK TRAF6 NIK IKK NF B激活 AP 1 JNK IL 1主要信号转导途径 JNK c Jun氨基末端激酶 AP 1 activatorprotein1 IL 1的生物学效应 对基因表达的影响 提高起始转录 IL 1ra TNF IL 2 稳定mRNA IL 3 IL 12 GM CSF 粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 既提高又稳定 IL 6 TGF G CSF M CSF IFN IL 8 COX 2对受体表达的影响 改变受体表达数量 诱导配体与受体结合等调节细胞因子受体 非细胞因子受体及黏附分子的表达 AlthoughtherearemanyinteractionsofIL 1 withothercytokines themostconsistentandmostclinicallyrelevantisitssynergismwithTNF IL 1 andTNFarebothacutephasecytokineswhichacttopromotefeverandinflammation Thereare infact fewexamplesinwhichthesynergismbetweenIL 1 andTNF hasnotbeendemonstrated Theseincluderadioprotection theShwartzmanreaction PGE2synthesis sicknessbehavior nitricoxideproduction nervegrowthfactorsynthesis insulinresistance lossofmeanbodymass andIL 8andchemokinesynthesis 其他促炎细胞因子 趋化因子 炎症介质中有一大类能促使细胞定向运动和 或 迁移的化学物质 即他们对白细胞等细胞具有趋化作用 经典 细菌趋化性肽 PAF LTB4和活化的补体成分具有趋化作用的细胞因子 IL 8 趋化因子 DAG和激活的PLA诱导AA代谢产物的形成 DAG介导的PC活化 促进WBC脱颗粒和溶酶体释放某些趋化因子可增加WBC表面AM的表达当WBC游走时 可促使L selectine脱落 不仅诱导WBC运动 同时参与WBC的激活 脂质炎症介质产生 磷脂酶A2 PLA2 作用于细胞膜磷脂种类 AA衍生物 前列腺素 PGs 白三烯类 LTs TXA2和血小板活化因子 PAF 环加氧酶产物 TXA2 PGE2 PGI2 脂加氧酶产物 LTs脂毒素 lipoxins 抗炎因子 血小板 VC 脂质炎症介质效应环加氧酶产物 TXA2 PGE2 PGI2 TXA2 使血小板聚集 肺小动脉和支气管收缩 PGE2 PGI2 扩张血管 血管壁通透性升高 PGE2 抑制巨噬细胞的功能 也是重要的抗炎介质 但增加痛觉 脂加氧酶产物 LTs 很强的化学趋化因子和活化因子 促使PMN表达黏附因子 增强其与血管内皮细胞的黏附 收缩血管和支气管 脂氧 毒 素 lipoxins 在WBC与血小板接触后PMN有中间介质转入后才能形成 拮抗LTs 抑制PMN的黏附和趋化 Cyclooxygenase COX 环氧合酶 COX 1 生理条件下 多种组织和细胞合成 胃肠道 肾 血小板等 COX 2 由NO IL 1 TNF等诱导巨嗜等炎症细胞合成 COX 3 possibly non steroidalanti inflammatorydrugs Aspirin mainCOXinhibitors解热 镇痛 抗炎 防治肿瘤 预防心血管疾病 脂质炎症介质plateletactivatingfactor PAF 磷脂产生细胞 单核巨噬细胞 PMN 内皮细胞 血小板 型肺泡上皮细胞等在内毒素 凝血酶 TNF LTs PAF本身等刺激下产生 作用 a活化血小板 黏附 聚集 释放组胺等 b活化PMN和单核巨噬细胞 分泌细胞因子 c活化内皮细胞 表达黏附因子 d增加血管的通透性 作用比组胺强100 1000倍 黏附分子 粘附分子 adhesionmolecule 是一类介导细胞与细胞 细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白或糖脂 粘附分子之间的作用以受体与配体的形式进行 结合是可逆的 不具高度特异性 在介导粘附的同时启动信号转导 同一种属同类粘附分子基本相同 粘附分子的种类及性质 免疫球蛋白超家族 整合素超家族选择素超家族钙依赖粘附因子超家族 H 细胞粘附分子超家族 能介导钙非依赖性同种和异种细胞黏附结构 由1或2条同源或异源的肽链构成 细胞外片段含有1至数个Ig样功能区 由易变区和恒定区构成 跨膜片段 细胞内片段 传递信息 主要成员 ICAM 1 2 3 VCAM PECAM 1 NCAM CD44 免疫球蛋白超家族 immunoglobulinsuperfamily ICAM 1分子的结构 模式图 配体主要是整合素或免疫球蛋白 CD2 LFA 2 LFA 3 CD58 ICAM 1LFA 1 Mac 1 p150 95ICAM 2 3LFA 1VCAM 1VLA 4NCAM D56 NCAMPECAM 1 CD31 PECAM 1CD44透明质酸 ICAMs ICAM 1 分布 广泛 激活的EC 上皮 M L 功能 是LFA 1的配体 参与炎症WBC粘附 协同激活T细胞 ICAM 2 分布 PMN以为外的WBC 所有的静止内皮细胞 与LFA 1粘附依赖Ca2 不受CK影响 功能 炎症细胞粘附 L再循环 ICAM 3 分布 白细胞 B T最高 内皮不表达 功能 介导WBC间粘附 T细胞的激活 VCAM 1 血管细胞黏附分子 配体 与整合素家族VLA4结合TheVCAM 1genecontainssixorsevenimmunoglobulindomains andisexpressedonbothlargeandsmallbloodvesselsonlyaftertheendothelialcellsarestimulatedbycytokines 分布 VEC 上皮 M等 IL 1 TNF诱导增多 功能 参与炎症细胞粘附 迁移 Eos M L 不参与中性白细胞的粘附 参与造血细胞生长 发育 定位 细胞与基质形成的聚集体 归巢和迁移 肿瘤细胞迁移等 PECAM 1 分布 血管壁各细胞 EC连接 单核 中性等WBC 配体 同种亲和性粘附 PECAM 1 异种亲和性粘附 非PECAM 1 功能 炎症细胞粘附 通过基底膜 血管的形成 嗜同粘附 心脏的发育等 嗜同粘附 整合素超家族 integrinsuperfamily 整合素家族 20多种 分布广泛 也表现出组织特异性 14种 和 11种 链 二聚体 性质 糖蛋白 配体为细胞外基质成分 大多有RGD 精 甘 天冬 序列 介导细胞与ECM 白细胞与EC的粘附 根据 链的结构 整合素主要有3类 VLA verylateantigen 亚家族 1亚家族 有6个成员 白细胞亚家族 2亚家族 细胞粘附素 3亚家族 1整合素 gp a 为CD29迟现抗原 varylateappearingantigen VLA 成员 亚单位结构分布配体 VLA 1CD49a CD29 1 1M T NK NCO LN平滑肌VLA 2CD49b CD29 2 1L M Pt EnCO LNVLA 3CD49c CD29 3 1M T BFN LN CO EPVLA 4CD49d CD29 4 1L Thy 嗜酸FN VCAM 1肌细胞MadCAM 1VLA 5CD49e CD29 5 1Thy T M PtFNVLA 6CD49f CD29 6 1Thy T M PtLN FN 2整合素只分布在白细胞 包括3种糖蛋白 与白细胞黏附和游走关系密切 识别ICAM 1 2 3 FN Fg等ICAM 1 C3bi X因子ICAM 1 参与M PMN与内皮细胞 纤维蛋白原的粘附 LFA 1 lymphocytefunctionassociatedantigen 1 CD11a CD18 MAC 1 CD11b CD18 P15095 CD11c CD18 介导白细胞的定位 渗出和迁移 淋巴 髓样细胞髓样细胞 血小板同左 3整合素 CD61 GP a表达于血小板 巨核 单核 巨噬 内皮细胞等 成员 亚单位结构分布配体 CD41CD41 CD61 b 3Pt EC M MacFg FN vWF gp b a PMN TSP CD51CD51 CD61 v 3Pt En M MacVN Fg FN VNR 3 NK PMN vWF TSP等平滑肌 破骨 1 3整合素都是ECM的受体 协同活化T细胞 选择素超家族 selectinsuperfamily 表达于WBC EC和血小板表面的糖蛋白 3个成员 A lectin样功能区 B EGF样功能区 C 跨膜功能区 D 胞浆尾部 数字 补体调节蛋白样功能区 选择素P活化EC 介导N M滚动 活化血小板单核 L血小板定位 血栓 选择素LPMN 淋巴结内 介导WBC滚动 小静脉 活化 2整合素 单核 持续渗出 淋巴细胞活化EC L归巢 信息转导 选择素家族的组成 选择素E活化的EC同上介导WBC粘附 功能 E L 选择素在normalEC上缺乏 WBC滚动 P L 选择素 淋巴细胞归巢 L 选择素 血栓形成 P 选择素 信号传导等 钙依赖粘附因子超家族 cadherinsuperfamily 属于Ca2 依赖的粘附因子 参与同种细胞间的粘附 Ca2 缺乏时 容易被蛋白水解酶分解 目前已鉴定有20种分子 重要的有3种 细胞外区有粘附识别位点 Ca2 结合位点 糖基化位点和蛋白酶切位点 识别位点上有组 丙 缬 HAV 序列 介导钙粘附素同种细胞间的粘附 功能 钙粘附素 连环素 肌动蛋白丝的结构维持了胞膜的机械支持 通过同种亲和性介导同种细胞之间的粘附连接 维持组织器官的形态 参与信号传导 调节基因表达和细胞生长 配体 与自身钙粘附素相同的分子 血管内皮钙粘附素 VE cadherin VE CD 存在于不同类型VEC 形成VE CD 连环蛋白复合体 介导VEC的粘附连接 adhesionjunction AJ AJ是VEC连接的4个类型之一 AJ 紧密连接 缝隙连接 粘合体 炎症时 PMN与EC粘附 诱导VE CD 连环蛋白复合体解体 VE CD脱落和连环蛋白断裂 使通透性升高 H 细胞粘附分子超家族 H CAMsuperfamily H CAM 存在于多种类型细胞内 包括各种上皮和胶质细胞内 H CAM分子为单向跨膜蛋白 CD44是H CAM家族成员 在EC 上皮细胞 WBC等均有表达 参与WBC与EC粘附的粘附分子 LFA 1N L MICAM 1 2 3 Mac 1N L MICAM 1 P15095N L MICAM 1 VLA 4L MVCAM 1 L selectinN L ME selectin P selectin LEUKOCYTETRAFFICKINGANDADHESIONMOLECULES 血管内皮细胞和白细胞的活化 巨噬细胞或肥大细胞聚集到炎症部位并释放IL 1 TNF 组胺和TGF等活性物质激活内皮细胞 细菌感染 内毒素和趋化因子损伤 表达E P 选择素 ICAM 1和VCAM 1等 白细胞表达整合素和ICAM 1 选择素介导的起始黏附 白细胞的边集和滚动 L selectin 静止WBC 与E P selectin 活化EC 相互作用稳定的黏附 LFA 表达上调 通过LFA 1 ICAM 1 LFA 1 ICAM 2 Mac 1 ICAM 1介导白细胞的游走 L selectin脱落 分泌胶原酶降解基底膜 LFA 1 ICAM 1使白细胞内骨架蛋白重排 伸出伪足 白细胞向炎性部位的浸润和吞噬杀菌作用 黏附分子介导的白细胞与内皮细胞的黏附炎症初期 血管扩张 血流缓慢 白细胞着边 PMN膜表面的黏附受体Mac 1迅速增多 P 选择素迅速转移到内皮细胞膜表面 捕获PMNPMN表面的L 选择素与内皮细胞黏附 但不牢固 在内皮细胞激活后脱落 使PMN沿着内皮细胞表面滚动 内皮细胞和PMN进一步激活 各种黏附分子表达增加 整合素构象改变 亲和力增高 PMN与内皮细胞牢固黏附 钙内流 PMN骨架蛋白收缩 形成伪足 穿过内皮 向炎症部位游走 PMN再表达整合素 定向转移到炎症灶 黏附分子介导的白细胞与内皮细胞的黏附游走过程相同 但分子机制不同 在不同阶段出现的细胞类型不同 原因在于激活的黏附因子及激活过中的因素 细胞因子 化学介质 的差异 而不同类型的炎症因致炎因子及诱导 参与黏附和游走过程的分子不同 侵润的白细胞类型也不同 活性氧 ROS O2O2 OH H2O2 类型 活性氧 一氧化氮 过氧亚硝酸 炎症和损伤时 如缺血 再灌注损伤 内皮细胞功能障碍 导致NO生成减少 而单核巨噬细胞 PMN以及血管平滑肌细胞等在LPS TNF IFN 等作用下可大量生成NO 活性氧 H2O2 MPO和卤化物 共同构成了PMN内最有效的杀菌系统作用 杀菌 Damageofoxygen derivedfreeradicals lipidperoxidation attackmembranephospholipids decreasemembranefluidity increasepermeability andlossofmembraneintegrity Ca2 i depressNa pump Ca2 pump Na i Ca2 i interruptsingaltranduction seriouslydamagetomito SRandlysosome Damageofoxygen derivedfreeradicals Protein directinjury oxidation causedimerindirectinjury reactionoftroponintoCa2 DNAbasehydroxylation breakdownofDNAagingandcongenitaldisease OH ROS 活性氧来源 吞噬细胞 respiratorybrust种类氧自由基 羟自由基 H2O2一氧化氮 过氧亚硝酸次氯酸 羟自由基 Oxygen dependentmechanisms 吞噬细胞 呼吸爆发respiratoryburst NADPH氧化酶 PMN激活 NADPH氧化酶 NADPH 2O2 H NADP 2O2 2H H2O2在卤化物的存在下 被PMN内髓过氧化物酶 MPO 还原成次氯酸 强氧化剂和杀菌因子 O2 H2O2 静息状态下 蛋白成分置于吞噬体膜和胞浆内 活化过程中 胞浆蛋白移位至吞噬体膜 与膜上蛋白聚合形成功能性酶复合物 多成分 至少7proteins 黄素蛋白 细胞色素b558和辅酶Q等 以无活性形式存在 只有在某些活化物的作用下或在特定的反应表面才依次被激活 细胞因子泛滥的机制 白细胞在损伤部位聚集 外源性 可溶性细菌产物内源性 补体成分 趋化性CK IL 8 N 单核细胞趋化蛋白 MCP M lymphotactin LCP L 白细胞的运动方向取决于其表达的趋化因子受体类型及所处趋化因子浓度梯度顺序 炎症反应的关键性功能是将白细胞输送到损伤部位 趋化作用 趋化因子 白细胞的聚集机制 白细胞依靠膜上特异性受体识别趋化因子激活PLC 使PIP2水解 生成IP3和DAG 并释放钙离子钙来源 细胞内钙动员 细胞外钙内流白细胞朝向趋化因子的一侧渗出伪足 伪足内有actinandmyosin 在钙和某些调节蛋白的作用下磷酸肌酸发生收缩 白细胞向炎性部位的浸润和吞噬杀菌作用 趋化因子调节的白细胞的趋化性产生细胞 单核巨噬细胞 内皮细胞 血小板和成纤维细胞分类与作用 CXC CC C CX3C4个亚族 CXC 吸引PMN表达整合素 与内皮细胞间的稳定黏附和之后的趋化运动 CC 刺激单核和淋巴的趋化性 C 诱导淋巴细胞的趋化 IL 8 属CXC亚族 受体 CXCR1 CXCR2 G蛋白偶联受体 位于PMN膜 可和EC表面的硫酸肝素GP结合 IL 8 受体 PLC 分解PIP2 生成IP3 DAG IP3 胞内钙水平升高 呼吸爆发 脱颗粒 DAG 激活PKC 骨架蛋白装配 PMN游走 吞噬作用 识别和黏着吞入杀灭或降解 识别和黏着 调理素 一类自然产生 存在于血清 增强吞噬细胞吞噬作用的蛋白质包括 IgG的Fc片断 C3b片断 结合素 凝集素 吞入 吞噬作用 通过膜的多层次的融合和分裂 进行胞吞和胞吐 形成吞噬体与溶酶体结合 机制 与趋化作用类似PLC的活化 IP3andDAG的产生 PKC的活化及胞内钙聚集 Oxygen dependentmechanisms respiratorybrust ROSreleasingOxygen independentmechanisms WBC颗粒中的某些成分 溶酶体 白细胞产物的释放及组织损伤apoptosis Killingordegradation 第四节机体对炎症反应的调控 抗炎的细胞因子IL 4 强的抗炎因子 作用 抑制NF B的核转位 进而抑制单核巨噬细胞生成促炎因子 抑制IL 1受体的表达 IL 10 很强的抗炎因子 又称细胞因子合成抑制因子 作用 抑制炎细胞的细胞因子的分泌 如 抑制单核巨噬细胞和PMN分泌TNF IL 1 IL 12 趋化因子等 抑制组织因子的表达 IL 10基因敲除的小鼠易患各种炎症 其他 转化生长因子 TGF IL 1受体拮抗剂等 机体对炎症反应的调控 类十二烷酸PGE2 作用 抑制单核巨噬细胞和TH淋巴细胞的功能 抑制炎症反应和特异性免疫反应 机体对炎症反应的调控 受体水平的抑制作用可溶性受体 TNF 受体和IL 1受体的胞外区域脱落至细胞外液 以溶解或循环的形式存在于血清或其他体液中 即可溶性受体 炎症等病理反应时明显增多 作用 与膜受体竞争与细胞因子结合 阻断这些因子的信号转导 拮抗其作用 机体对炎症反应的调控 受体水平的抑制作用诱饵受体 decoyreceptor 膜受体缺乏胞内区中具有信号转导作用的区段 只能结合配体 无信号转导作用 IL 1的 型受体是第一个被纯化的诱饵受体 作用 钝化IL 1的的生物学功能 保护组织免受过度的损害 此受体还可以脱落 可溶性受体 IL 1的作用调控 与受体结合前 受到可溶性受体的拦截和封阻 到达靶细胞 受到诱饵受体的干扰 目的 防止炎症时过度增高的IL 1造成组织损伤 机体对炎症反应的调控 糖皮质激素 GC 的抗炎作用GC 体内调制炎症的总开关 强大的抗炎作用通过其受体GR介导GC GR 促进IL 1受体拮抗剂 型IL 1受体等抗炎物质表达 与转录因子KF B拮抗 抑制多种炎症介质 细胞因子 趋化因子以及NO等的生成 机体对炎症反应的调控 机体对炎症反应的调控 1 类十二烷酸 2 抗炎的细胞因子 3 受体水平的抑制作用 4 糖皮质激素 第五节炎症反应与疾病 炎症相关性疾病 冠心病 粥样硬化 高血压肿瘤休克 MODS气道炎症性疾病 哮喘 COPD tumormicroenvironment TheTumoranditsMicroenvironment Howtheycommunicate andwhyit simportant normalcell benigngrowth malignantgrowth invadeandmetastasize Tumormicroenvironment thenormalcellsandmoleculesthatsurroundatumorcell Madeupnotonlyoftumorcells butofothercellsthataretheretosupportit tumor Theyincludesustainingproliferativesignaling evadinggrowthsuppressors resistingcelldeath enablingreplicativeimmortality inducingangiogenesis andactivatinginvasionandmetastasis TheTumoranditsMicroenvironment Howtheycommunicate andwhyit simportant Forexample ontheoutsideofyourskinareepithelialcells Underneaththeepithelialcellsthereissupportingtissue calledconnectivetissue Sowhathappenswhenyougetskincancer Well theseepithelialcellsgocrazy Theygrow starttoaccumulatemutationsanddeveloptheirowngrowthsignals Astheydothistheytakealongthesupportingstructure calledstroma Asaresult atumorcontainsbothstromaandthemalignanttumorcellsthemselves Withinthestromatherearethingslikebloodvessels whichbringthenutrientsthatthetumorcellneedstogrow andimmuneorinflammatorycellsthatcomefromthebloodstreamandgetintothetumor Soatumorisreallyanorgan notjustasinglecelltype asitcontainsmultiplecelltypesandmultipledifferentcomponents Thisincreasesatumor scomplexity AtalkbyDr LynnMatrisian Sowhatisinthetumorandmicroenvironment normalepithelialcells thosethatarenotcanceryet Fibroblaststhecellsthatmakeupthebloodvessels theinfiltratingimmunecellsthatcomefromthebloodstream Thestructuralcomponentscomprisedofproteins littlestrandsoffibersthatholdourcellstogether whichwecallthebecauseit soutsideofthecell Thentherearelotsofmolecules Someofthemoleculesarespecialkindsofgrowthfactorscalledchemokinesandcytokines whicharechemicalactivatorsandcellularactivators Therearealsochemicals likeoxygen andchemicalsthatcanchangetheacidityorthealkalinityofthetissue Adiagramdepictingthetumormicroenvironment TAM tumor associatedmacrophages DC dendriticcells EL effectorlymphocytes Treg regulatoryTcells TA tumor derivedantigens ROS reactiveoxygenspecies PGE2 prostaglandinE2 肿瘤微环境 肿瘤所处的内环境包括 肿瘤细胞本身 肿瘤周围的间质细胞 包括纤维母细胞 免疫性细胞 如肥大细胞 巨噬细胞 炎症细胞 如淋巴细胞 中性粒细胞 酸性粒细胞等 脂肪细胞 平滑肌细胞 微血管或内皮细胞及细胞外基质等 这些不同的细胞类型 分泌各种生长因子 细胞因子 化学激活因子 蛋白酶及脂质酶等 不断地对组织进行改建 其结构与创伤愈合时的肉芽组织很相似 Dvorak 1986 曾形容肿瘤为不会愈合的外伤 woundthatneverheals 肿瘤微环境和炎症 突出的特点 大量炎症细胞募集 叫做肿瘤相关性的炎症 一方面是由于感染等所致 主要表现在慢性炎症相关性肿瘤中 另一方面肿瘤细胞的凋亡 坏死释放出许多炎症介质 募集炎症细胞 故实体性肿瘤中几乎均可见到不同程度的炎症细胞浸润 多种炎症介质产生 这些炎症介质首先是通过其生长