2、药物对肝脏的毒性作用(Toxic effects of drugs on liver).doc

2、药物对肝脏的毒性作用(Toxic effects of drugs on liver)肝脏特点1、肝脏可看成是肝细胞围绕动静脉血管树形成的大团块。2、肝脏是外源性物质代谢的中心器官,极易受到损害。肝脏毒物的分类1、真性肝脏毒物(药物)真性肝脏毒物，接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。对于药物的肝脏毒物来说，真性肝脏毒物对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。 2、体质依赖性性肝脏毒物(药物)它们的肝脏毒性主要决定于病人的性状（遗传、生理和病理变化），表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。这类肝脏毒物的肝损害主要表现为胆汁淤积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期和长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性 肝脏毒物的性质与特点 药物性肝损害类型及常见的诱发药物 药物性肝损害机理 1、肝细胞毒作用 药物肝细胞毒作用，是指 某些药物本身具有原浆毒性质，通过干扰肝细胞正常代谢，或抑制酶的活性，或阻滞胆汁分泌，损害肝脏。其肝损害严重程度与用药量有关，且潜伏期短，发病率高。 /2、特异体质性反应 特异体质性反应，包括药物过敏反应引起的肝损害和机体对药物异常代谢引起的肝损害，其病变程度与用药量无关，潜伏期长，发病率低。 肝损害的类型 肝坏死 脂肪肝 胆汁淤积 纤维化及肝硬变 慢性坏死性肝炎 （一）肝坏死 坏死（necrosis）是指一个或多个细胞或组织器官的一部分由于不可逆的损害引起的病理性死亡。许多肝脏毒物能引起肝坏死，根据其范围及严重程度可分为局部性和弥漫性，局部性多见。n 多数引起肝小叶中央区坏死，如对乙酰氨基酚（扑热息痛）即可引起；n 有些也可出现在中间区，如大剂量利尿药呋噻米可引起大鼠肝小叶中间区坏死；n 少数可引起周边区坏死，如硫酸亚铁。n 体质依赖性肝脏毒物一般引起多灶性弥漫性肝坏死，如半乳糖胺中毒。 n 肝细胞坏死的早期病理改变包括胞浆水肿，内质网扩张，多聚核糖体解聚，脂滴沉着等。晚期改变则表现为线粒体的进行性肿胀，伴有脊的缩短，数量减少，胞体肿胀，细胞器和核消失；质膜破裂等。 肝坏死的机理 n 1自由基形成学说：如四氯化碳在肝P450作用下，产生三氯甲烷自由基。 n 2活性氧形成学说：肝毒物经P450代谢产生活性氧。 n 3共价结合学说：如对乙酰氨基酚经肝代谢活性物质与DNA或RNA或蛋白质形成共价键结合。 （二）脂肪肝 肝内脂肪来源有三方面：n 一是小肠吸收。膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式进入肝脏。n 二是脂库动员，脂肪组织中甘油三脂在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸入血，进入肝内；n 三是肝细胞自身合成。肝细胞脂肪去路也有三条：n 一是与类脂、蛋白相结合，成为结构脂质，留在肝内；n 二是氧化供能；n 三是与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。 肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5%或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现(脂肪能够被苏丹等染料着色)，称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。 n 在正常情况下，肝脏中的甘油三酯是在外源性供给、内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质或形成脂蛋白输出之间的产生平衡。当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性： 游离脂肪酸供应过多 甘油三脂合成增加 脂蛋白合成障碍 脂肪酸氧化减少 （三）胆汁淤积 胆汁淤积通常较脂肪肝和肝坏死少见，可伴有轻微的炎症或肝细胞损害。引起这种损害的肝脏毒物，多为药物所致，如红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。某些次级胆汁酸如牛磺胆酸，石胆酸也能引起胆汁淤积。但这些肝损害往往难以在动物中复制。 正常情况下，胆红素在血浆中与血清白蛋白结合才能进入肝脏，到达肝脏后与白蛋白解离并附在肝内的载体蛋白转运至内质网，经过与葡萄糖醛酸结合成为水溶性较强的葡萄糖醛酸胆红素，由肝脏随同胆汁排出。肝脏毒物对胆红素正常代谢过程的干扰或阻断即可产生胆汁淤积性损害。 引起胆汁淤积的作用机理可能有以下几方面：n 一是毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸排泌功能障碍；n 二是胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍；n 三是胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成。 黄疸和瘙痒是胆汁淤积的典型症状。此外，血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶和-谷氨酰转肽酶都显著升高，而（AST）谷草转氨酶或（ALT）谷丙转氨酶正常或仅轻度增高。慢性胆汁淤积性肝炎可以发展成为胆汁性肝硬化。 （四）纤维化及肝硬变慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节（假小叶），引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。 尽管形成机理尚未完全了解，但大多数情况下，肝硬变似乎起源于单个细胞 的坏死，伴有修复机能缺陷，引起成纤维细胞活化和瘢痕形成。肝供血不足也许是一个促进因素。 肝硬化过程：n 异烟肼、-甲基多巴等通过引起肝坏死而最终形成肝硬化，其坏死表现与亚急性肝坏死相似，或表现得像慢性坏死性炎性损伤，如慢性活动性肝炎。n 乙醇引起肝硬变的特点是早期出现脂肪变和肝肿大，然后随着病理过程的发展，肝脏逐渐缩小。n 各种原因引起的肝脏坏死和胆汁淤积性肝损害都可发展为肝硬变，如睾酮或氯丙嗪可通过长期胆汁淤积性肝损害造成肝硬变。如曾用过的无机砷药物和氨甲喋呤等药物也可导致肝硬变（五）慢性坏死性肝炎 n 这种肝损害往往由药物引起，但不同病人之间个体差异较大，被认为是药物过敏所致。n 麻醉剂氟烷、左旋多巴、异烟肼、磺胺药、氯丙嗪、呋喃妥因等可引起的慢性坏死性肝炎，最后常导致肝硬化。n 这类肝损害的特征符合体质依赖性肝脏毒物引起肝损害的特点：不能在动物中证明（复制）；反应与剂量无关；潜伏期长短不一；仅在少数敏感者才有毒性。肝脏损伤类型和引起的药物肝脏损伤类型 引起损伤的药物或毒物肝细胞死亡脂肪肝胆汁淤积肝硬化血管损伤肿瘤对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷四环素、水杨酸盐、丙戊酸、乙醇、CCl4氯丙嗪、环孢素A、红霉素、乙醇、头孢甲氨蝶呤、维生素A、乙醇、砷口服避孕药、同化激素苯巴比妥、亚硝酸盐、黄曲霉素肝脏毒理学实验方法 （一）整体实验 n 组织学检查 n 用肉眼进行一般检查，可观察肝脏颜色和外观，可发现脂肪肝、肝硬化等改变。肝脏器官重量也是常用的指标（如染毒时肝脏的绝对重量和相对重量脏器系数）。n 用光镜观察虽是确定肝损害的传统方法，但可发现许多病理改变，如脂肪变性，坏死，硬化增生结节，肿瘤等。因此它仍是肝脏毒理学实验研究中的最重要观察手段之一。 n 生化检查1、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤2、天冬氨酸氨基转移酶（AST） 对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤3、碱性磷酸激酶（ALP） 升高主要反映胆汁瘀积等损伤4、-谷氨酰转肽酶(GGT) 升高