第14章 镇静催眠药.ppt

镇静催眠药sedative hypnotics 天津医科大学药理教研室孟林 学习要点 了解镇静催眠药包括苯二氮卓类 巴比妥类以及其他 常用药药名 了解生理睡眠过程 特别是REMS与镇静催眠药的关系 掌握苯二氮卓类作用 机制 临床应用及不良反应 掌握巴比妥类药物的作用 机制 应用 不良反应及解救 镇静催眠药sedative hypnotics 定义是指能引起镇静和近似生理性睡眠的药物 它们对中枢神经系统具有普遍的抑制作用 常用的镇静催眠药分类及代表药 苯二氮卓类 如地西泮 安定 氯氮卓 硝西泮 艾司唑仑 舒乐安定 等 巴比妥类 苯巴比妥 戊巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 硫喷妥 其他类 水合氯醛 甲丙氨酯 丁螺环酮 褪黑素 镇静催眠药作用特点 正常生理性睡眠 非快动眼睡眠 non rapid eyemovementsleep NREMS 分为1 2 3 4期 其中3 4期又合称慢波睡眠 slowwavesleep SWS 期 慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除快动眼睡眠 rapid eyemovementsleep REMS 快动眼睡眠对脑和智力的发育起着重要作用 药物对睡眠时相的影响 巴比妥类显著缩短REMS和SWS 长期用药骤停可引起REMS反跳 出现焦虑不安 失眠和多梦 苯二氮卓类则延长非快动眼睡眠第2期 而缩短慢波睡眠期 格鲁米特则抑制REMS 苯二氮卓类benzodiazepines BZ或BDZ 苯二氮卓类药物的化学结构 体内过程 口服后吸收迅速而完全 脂溶性高 易透过血脑屏障和胎盘屏障 与血浆蛋白结合率高肝脏代谢 代谢物的半衰期较长地西泮可通过胎盘亦可自乳汁排出 故临产前应用时新生儿可出现肌无力 低血压 低体温及轻度呼吸抑制 故产前及哺乳妇女忌用这类药物 药理作用及临床应用 抗焦虑镇静催眠抗惊厥 抗癫痫中枢性肌肉松弛 1 抗焦虑 抗焦虑的作用小剂量即可明显改善焦虑症患者的恐惧 紧张 忧虑 失眠及伴发的心悸 出汗 震颤等症状 抗焦虑作用部位主要在调节情绪反应的边缘系统 可能是通过对边缘系统中的BDZ受体的作用而实现的 应用焦虑症的首选药 2 镇静催眠 镇静催眠作用明显缩短入睡时间 显著延长睡眠持续时间 减少觉醒次数 可明显缩短或取消NREM睡眠第4相 因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症应用失眠症的首选药 麻醉前给药作为催眠药的优点 治疗指数高 对呼吸影响小 加大剂量也无麻醉作用 对快动眼睡眠的影响较小 停药后反跳性REM睡眠延长较轻 对肝药酶几无诱导作用 不影响其他药物的代谢 依赖性 戒断症状较轻 思睡 运动失调等一般副作用较轻 3 抗惊厥 抗癫痫 具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用 机制 目前认为抗惊厥 抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关 临床应用 用于癫痫大发作 静脉注射则是临床治疗癫痫持续状态的首选药 辅助治疗破伤风 子痫 小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥 4 中枢性肌肉松弛作用 中枢性肌肉松弛有较强的肌肉松弛作用 发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动 机制 小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对 神经元的易化作用 较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制 抑制多突触反射 引起肌肉松弛 临床应用 治疗脑血管意外 脊髓损伤等引起的中枢性肌强直 缓解局部关节病变 腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛 作用机制BDZ类的中枢作用可能与作用于GABAA受体有关 作用机制 作用机制苯二氮卓类结合于脑内不同部位GABAA受体的BDZ结合部位 促进GABA与GABAA受体结合 易化GABA功能 使细胞膜对Cl 通透性增加 Cl 通道开放的频率增加 Cl 大量进入细胞内引起膜超极化 使神经兴奋性降低 显示中枢抑制效应 作用特点 BDZ作用依赖于GABA 单独不能发挥作用 增加Cl 通道开放的频率 但不影响其开放持续时间 不良反应 思睡 乏力 头昏 以长效药较明显大剂量引起共济失调 静脉给药引起心血管抑制中毒量也可引起昏迷和呼吸抑制 但后果严重者少 可用氟马西尼解救 BDZ R拮抗剂 偶见视力模糊 低血压 尿失禁 胃肠不适及过敏反应如皮疹 白细胞减少等 长期使用可产生耐受性 精神和躯体依赖性及戒断症状 巴比妥类barbiturates 巴比妥酸化学结构 巴比妥药物分类及药动学特点 药理作用 中枢神经系统的抑制作用随剂量由小 大 表现为 镇静催眠抗惊厥麻醉中枢麻痹死亡催眠特点 延长睡眠总时间 但明显缩短快波睡眠 缺点如下 治疗指数低 对呼吸影响大 加大剂量可有麻醉作用 明显缩短REM睡眠 常伴有噩梦 多梦现象 有明显肝药酶诱导作用 故影响其他药物的代谢 易产生耐受性和依赖性 可产生严重的戒断症状 思睡 运动失调等一般不良反应多见 过量可产生严重毒性 临床应用 抗惊厥用于破伤风 子痫 脑炎 中枢兴奋药中毒引起的惊厥 可苯巴比妥肌注 危重病历可用异戊巴比妥 后者安全性较小 抗癫痫苯巴比妥用于大发作麻醉硫喷妥钠可用于静脉麻醉或诱导麻醉增强中枢抑制药的作用 作用机制 增强GABA介导Cl 内流 认为在GABAA受体上也有巴比妥类的结合位点 亚基 结合后促使GABA与GABAA受体结合 通过延长Cl 通道的开放时间而使Cl 内流增加 导致神经细胞膜的超极化 出现抑制作用 与BDZ不同的是 本类药物有拟GABA作用 既在无GABA时也能使Cl 内流增加 故本药过量极易引起中毒死亡 后果严重 抑制谷氨酸介导的除极减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体后导致的兴奋性反应 高浓度时 抑制电位依赖性Ca2 通道和电压依赖性K 通道 不良反应 头昏 乏力 困倦等后遗现象 又称 宿醉 hangover 过敏反应 有的可引起剥脱性皮炎中等剂量引起呼吸抑制反复用药有耐受性和成瘾性 停药有明显的戒断症状 表现为激动 失眠 焦虑 甚至惊厥 为肝药酶诱导剂 影响其他药和自身的药效急性中毒 一次大量服用可引起血压降低 深度昏迷 呼吸抑制 反射减弱或消失 抢救 维持呼吸与循环功能 应用中枢兴奋药 可选贝美格 加速巴比妥类药物的排泄 用碳酸氢钠等碱性药物 严重中毒病例可采用透析疗法 其它镇静催眠药 水合氯醛chloralhydrate催眠起效快 15分钟起效 维持6 8小时 不缩短快波睡眠主要用于失眠症 效果可靠局部刺激性较大 口服引起恶心 呕吐 为减少刺激 可稀释后服用或直肠甲丙氨酯meprobamate有镇静 催眠 抗焦虑和弱的肌松作用 能明显缩短快波睡眠 但比巴比妥轻佐匹克隆zopiclone类似BDZs