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湿性老年性黄斑变性治疗药物研究进展陆志城老年性黄斑变性也称年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD），是一种随年龄增长而发病率上升并导致视力明显下降的疾病。AMD发生于眼底视网膜黄斑部，通常一眼先发病，最终双眼受累。AMD的确切发病机理尚不清楚，有人认为可能与视网膜色素上皮的代谢功能衰退有关。AMD可分为干性（萎缩性）和湿性（渗出性）两种类型。其中，湿性AMD约占AMD总病例数的20%，不过，在西方国家，湿性AMD却是老年人失明的首要原因，60岁以上AMD患者中绝大多数（80-90%）严重不可逆性中心视力丧失都是由湿性AMD所引起，其主要表现为黄斑下增生的异常血管发生渗漏或出血，导致疤痕组织生成，破坏中心部视网膜，结果导致视力在两个月至三年内下降。据统计，单单在美国，50岁以上湿性AMD患者人数已经达到160万左右，每年新增病例数约为20万；而全球每年新增湿性AMD患者人数则在50万以上。目前干性AMD尚无有效治疗方法。对于湿性AMD，则可采用激光光凝法、放射治疗、手术、经瞳温热疗法、光动力疗法和抗新生血管生长类药物等手段进行治疗。迄今为止，正式经美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗湿性AMD的药物仅仅只有2种。随着世界老龄人口数目的迅速增长，目前刚刚处于起步阶段的湿性AMD治疗药物市场必然会受到医药厂商的逐渐重视，越来越多的新药也将会陆续登场亮相。标准治疗方案自从来源于卟啉的第二代光敏剂维替泊芬（维速达尔，QLT/诺华）于2000年在美国上市以来，光动力疗法（PDT）已经被公认为湿性AMD的标准治疗方案。不过，正如人们所知，目前的PDT还只是一种姑息性治疗手段，它只能暂时性地对眼内已经存在的易渗漏血管加以稳定，而无法阻止新的异常血管的生成，也就是说，PDT并不能最终解决湿性AMD患者眼内异常血管渗漏问题，也无法阻止疾病的进程。尽管如此，临床医生还是认为PDT是湿性AMD的一种重要治疗手段，它有望与今后面世的其他新型药物合并应用，共同发挥作用。阻断血管生成眼内异常血管增生是湿性AMD发生和发展的主要原因之一，阻断异常血管增生是湿性AMD的治疗基础，它有可能减缓甚至阻止疾病的进程。血管内皮生长因子（VEGF）是一种分泌性蛋白质，它可诱发血管生成，增加血管渗透性，引发炎症，而这些因素又与湿性AMD的发展进程密切相关。因此，一直以来，科学家们在开发湿性AMD治疗药物时，都将VEGF当作潜在的治疗靶标。2004年12月，FDA正式批准选择性VEGF拮抗剂哌格太尼（pegaptanib，商品名为Macugen，Eyetech Pharmaceuticals/辉瑞）用于治疗湿性AMD。哌格太尼是一种适配子（aptamer），具有特殊的三维构象，可与细胞外的VEGF相结合。据Eyetech公司介绍，哌格太尼上市后的销售情况令人振奋，其2005年销售额预计将达到1.75-1.9亿美元。不过，有专家认为，尽管哌格太尼目前的销售势头良好，但随着另一种抗VEGF药物兰尼单抗（ranibizumab，商品名为Lucentis，基因泰克/诺华）的上市，其销售额必然会显著下跌。兰尼单抗是一种正在开发的用于治疗湿性AMD的抗VEGF抗体片断，它可单药治疗，又可与PDT合用。虽然在临床试验中，哌格太尼的临床数据要明显优于安慰剂，但绝大多数经哌格太尼治疗的患者的视力仍然呈下降趋势。与之相反，今年7月美国视网膜专家学会（ASRS）年会上公布的兰尼单抗III期临床试验（MARINA研究）显示，经治疗剂量兰尼单抗治疗后，有25-35%的患者视力出现明显改善。因此，行业人士认为，一旦兰尼单抗如期于2006年下半年获准上市，它将很快成为湿性AMD的一线治疗药物。与此同时，兰尼单抗在临床试验中取得的高达95%的总有效率及其极好的安全性，也许会在其他在研同类产品面前设置一道难以逾越的障碍。正在研制中的新药品种近年来的研究发现，通过抑制相关蛋白因子的生成也许可以更为有效地阻断眼内异常血管的增生，为此，一些制药公司开始致力于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型治疗药物。RNAi技术能够通过激活内源性机制，促使细胞内特定蛋白质的信使RNA（mRNA）前体降解，从而达到阻断该蛋白质生物合成的目的。Acuity 制药公司、Alnylam制药公司、Sirna公司和Atugen AG公司（最近被SR Pharma公司收购）都是这一研究领域的有力竞争者。其中，Acuity 制药公司研制的Cand5（作用于VEGF的mRNA）已经于2004年10月获准开展人体临床试验，从而成为首个进入临床研究阶段、用于治疗湿性AMD的RNAi类药物。Sirna公司则紧随其后，该公司研制的Sirna-027（作用于VEGF受体的mRNA）也于2004年11月启动了I期临床试验。到目前为止，上述两种药物在临床试验中都表现出一定的安全性，患者耐受良好。尽管现在就评价RNAi类药物的疗效还为时过早，但根据Sirna公司在今年5月公布的I期临床试验中期数据来看，经Sirna-027治疗的患者的视力已经表现出有所改善的趋势。上述试验结果无疑令人鼓舞，因为它们不但证实AMD患者可以因此而得益，而且它们还提供了RNAi类药物可以有效应用于人体的初步证据。不过，RNAi类药物的治疗效果能否达到甚至超过传统治疗药物还有待作进一步的观察。RNAi类药物的研发厂商希望，他们开发的新药至少在给药次数上应该会少于现有治疗药物。目前，哌格太尼、兰尼单抗以及正在研发的RNAi类药物都是通过玻璃体内注射方式给药，这给患者带来了很大的不便和安全隐患。如果能够减少给药次数，那么无疑会符合患者的利益，同时也有助于提高患者的依从性。如果临床试验进展顺利，RNAi类药物预计将在2008-2010年左右面世。未来展望随着新型湿性AMD治疗药物的陆续上市，该市场的规模预计将会明显扩大。不过，与此同时，产品面临的竞争无疑也会大大增加，从而给那些研发品种尚处于早期开发阶段的制药公司带来明显的压力。当兰尼单抗等可有效治疗湿性AMD的新药上市之后，其它在研品种还能否在临床试验中设置安慰剂对照组将成为疑问。从伦理学角度来看，研究者也许可以尝试采取以下几种变通措施，比如，招募那些不愿意接受标准治疗药物或者标准治疗药物治疗无效的患者来参与只设置单一治疗组的临床试验，以及开发复方药物或者通过合并用药来追求最佳疗效等等。不管采取哪种措施，这些新药临床试验的规模和复杂性都将会大大增加，临床试验的时间延长，开发成本增高，从而使得部分专门从事新药（如RNAi类药物）开发的生物技术公司面临困境。为此，一些小型制药公司也许会考虑与资本雄厚的大制药公司共同开发或推广它们的新药产品，只有这样，它们才有可能与目前处于市场领先地位的辉瑞/Eyetech和基因泰克/诺华相抗衡。市场表现在西方国家，湿性AMD是60岁以上患者不可逆性失明的最常见原因，而且目前仍然缺乏真正有效的治疗手段，因此许多制药公司已经开始介入这一研发领域，正在开发的湿性AMD治疗药物品种逐渐增多（见表1和图1）。湿性AMD发病率随着世界老龄人口的增加而逐渐上升、患者对新型治疗药物的迫切渴望，以及公司可以为新药制定较高的溢价价格，这些因素都为介入其中的制药公司提供了一个不错的市场机会。据统计，湿性AMD治疗药物的销售总额预计将从2003年的3.57亿美元上升到2008年的16亿多美元（图2）。此外，部分湿性AMD治疗药物还可以用于治疗其他眼科疾病，如糖尿病性视网膜病和视网膜中央静脉阻塞等，因此，这些药物的销售额还有望进一步增加。图1部分湿性AMD治疗药物作用机制表1部分湿性AMD治疗药物研究状况药物公司研发阶段靶标/作用机制采用技术给药途径/剂量哌格太尼，（Macugen）Eyetech/辉瑞已上市VEGF蛋白适配子玻璃体内注射，每6周给药1次兰尼单抗（Lucentis）基因泰克/诺华III期临床VEGF蛋白单克隆抗体片断玻璃体内注射，每4周给药1次阿奈可他(Retaane)AlconIII期临床，今年5月收到可批准函抗新血管生成小分子药物眼外（通过套管在眼球后部）给药，每6月给药1次Squalamine(Evizon)GenaeraIII期临床抗新血管生成小分子药物静脉给药，头1个月每周给药1次，以后每4周给药1次贝伐单抗（Avastin）基因泰克I期临床VEGF蛋白单克隆抗体玻璃体内注射，TBDVEGF TrapRegeneronI期临床VEGF蛋白重组蛋白，诱骗受体（decoy receptor）玻璃体内注射，TBDCand5AcuityI期临床/IIVEGF mRNAsiRNA玻璃体内注射，TBDSirna-027SirnaI期临床VEGFR1 mRNAsiRNA玻璃体内注射，TBDALN-VEG01Alnylam/默克临床前，已递交新药临床研究申请VEGF mRNAsiRNA玻璃体内注射，TBDRTP801iAtugen AG(已被S