2011肿瘤年会-陆舜.doc

NCCN非小细胞肺癌指南更新及治疗策略陆舜 上海市肺部肿瘤临床医学中心交通大学附属胸科医院2009年新版NSCLC肺癌分期标准TNM第6版 7版第 分期系统0期 TisN0M0 A T1N0M0I期B T2N0M0 T2aN0M0 A T1N1M0 T2bN0M0,T1N1M0,T2aN1M0II期B T2N1M0,T3N0M0 T2bN1M0，T3N0M0III期T3N1M0,T1N2MO,T2N2M0T3N1M0,T1N2MO,T2N2M0T3N2M0 T4N0M0,T4N1M0 ，AT3N2M0B anyT，N3,M0;T4,anyN,M0 anyT，N3,M0;T4,N2,M0IV期 anyT,anyN,M1新版IASLC分期的意义修改后的分期标准能更好的显示患者的预后此次修改主要是根据患者的5年生存率及中位生存期来制定的将T1分为T1aT1b,T2分为T2aT2b,将直径7cm由T2归为T3，细分后的不同期别患者具有不同的预后，并且在统计学上有意义。将同一肺叶内孤立癌结节归为T3，同侧不同肺叶内孤立癌结节归为T4,将T4N0-1M0归为IIIA期，使这两期患者重新纳入手术治疗的范围，改善预后M1a，M1b的不同分期更能反映出胸膜播散（恶性胸腔积液，心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现癌结节与肺胸膜外远处转移的患者有着不同的预后新版IASLC分期的意义对治疗有争论的分期进行了重新划定，值得引起注意将T2bN0M0由b期改为a期，纳入术后 辅助化疗的行列，引起重视将同侧不同肺叶内孤立癌结节归为T4，并将将T4N0-1M0归为A期，纳入可以手术切除的范围Version 1.2011PREV-1 第一条肺癌病例比例“90%”修订为“85%90%” 新增第二条 长期吸烟容易导致第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质量降低和生存期缩短。NSCL-1 “ ” “ 基线评估 建议戒烟 选项修订为 戒烟劝告、辅导要评估变量。和用药” (NSCL-12 ) 随诊所述也做了此修订 。NSCL-3 IIA/IIB期,切缘阴性不良因素不再作为辅助治疗的 划分依据。辅助治疗中删除了“化放疗 (3类) + 化疗”序贯方案，新增“放疗”并作为3类推荐。 新增脚注“i”：增加“肺神经内分泌瘤”作为高危因素， “肿瘤靠近切缘”不再作为高危因素。 新增脚注“l”：评估是否需辅助化疗时肿瘤增大应为重 新增脚注“c”：T3, N0指肿瘤7 cm或伴卫星结节(NSLC-2所述也做了此修订)。 新增脚注“e”：对胸腔 (心包) 积液细胞病理学检测进行说明。NSCL-2 MRI IB 2B 新增推荐脑 检查适用于 期肺癌，为 类推荐。NSCL-3 “ ” 淋巴结采样注明为 系统性 。NSCL-5 肺上沟瘤 (T4侵犯心脏等，N01)，不可切除 根治性同步化放疗之后新增辅助化疗 新增脚注“r”: “若初始同步化放疗中未使用足量化疗”(NSCL-8、9、10所述也做了此修订)。 删除脚注：有时很难区分T3和T4期肺上沟瘤。 IA期，切缘阳性辅助治疗中将化放疗方案删除。 IB/IIA期，切缘阳性再次手术切除列为“首选”，化放疗+化疗改为放疗+化疗。Version 1.2011 NSCL-11 肾上腺转移局部治疗由原来的3类推荐修订为2B类推荐。NSCL-12 局部复发，上腔静脉阻塞新增“同步化放疗”作为可选 删除了胸腔积液，因为将在NSCL-10中做阐述。 方案 (如未曾进行过)。NSCL-7 T13, N01：开胸手术改为“手术”。淋巴结取样注明为“系 统性”。NSCL-8 IIIA期 (T4, N01)，不可切除化放疗之后的化疗由3类推 荐修订为2A类推荐。NSCL-9 “巩固化疗”删除了“巩固”一词，修订为“化疗”，并由2B类推荐改为2A类推荐。NSCL-10 新增注明了相应T和N分期。 “巩固化疗”删除了“巩固”一词，修订为“化疗”，并由2B类推荐改为2A类推荐。Version 1.2011NSCL-13 新增脚注“w”：“对于鳞状细胞癌患者，观察到的EGFR突变发生率为2.7%，并可确定实际发生率低于3.6%。这一发生率不值得对所有肿瘤标本常规检测。Forbes SA,Bharma G, Bamford S, et al. The catalogue ofsomatic mutations in cancer (COSMIS). Curr ProtocHum Genet 2008;chapter 10: unit 10.11.” 新增脚注“y”：注明厄洛替尼适用于体力状态评分04的患者。 增脚注 “z”：在吉非替尼上市地区，可以吉非替尼代替厄洛替尼 (NSCL-16所述也做了此修订)。Version 1.2011NSCL-C 7-5 表2标题由“常规分割放疗的推荐剂量”修订为“常规分割放疗的常用剂量”。NSCL-C 7-6 表4标题由“肺部肿瘤SBRT方案和适应证” 修订为“常用SBRT方案”。NSCL-E 删除了多西他赛巩固方案。 修改脚注“*”：“随机研究资料支持”修订为“研究资料支持”。I、IIA、IIB及IIIA 期 (T3N1) NSCLC的治疗临床分期 治疗前评估IA期(周围型 T1ab, N0) 肺功能检查(如尚未检查) 纤维支气管镜 (首选术 中进行) 纵隔镜 (2B类) 如合适，行支气管内镜 超声 (EBUS)(2B类) PET/CT扫描可以手术纵隔淋巴结阴性因医学原因，手术探查、切除和纵隔淋巴结清扫或系统性淋巴结采样根治性放疗IB期 (周围型T2a,N0)I期 (中央型T1abT2a, N0)II期 (T1ab2ab,N1; T2b, N0)IIB期 (T3, N0) 肺功能检查(如尚未检查) 纤维支气管镜 纵隔镜 如合适，行支气管内镜 超声(EBUS)(2B类) PET/CT扫描 脑MRI 限II期、IB期 (2B类)不能手术纵隔阳性淋巴结(见NSCL-C)见IIIA期或IIIB期术中发现 辅助治疗切缘阴性(R0)观察IA期 (T1ab, N0)切缘阳性(R1，R2)再次手术切除 (首选) 或放疗 (2B类)观察IB期 (T2a, N0);IIA期(T2b, N0)切缘阴性(R0)或 化疗 (2B类)(用于高危患者)再次手术切除 (首选) 化疗切缘阳性(R1，R2)或放疗+化疗术中发现 辅助治疗IIA期(T1abT2a, N1);IIB期(T3, N0; T2b,N1)切缘阴性(R0)切缘阳性(R1，R2)化疗 (1类)放疗 (放疗为3类)再次手术切除 + 化疗或化放疗 + 化疗切缘阴性(R0)化疗 (1类) + 放疗IIIA期 (T13, N2)切缘阳性(R1，R2)化放疗 + 化疗可切除NSCLC的辅助化疗生存研究 分期 患者数 方案中位生存期, 月5年生 存率, %IALT (2004) IA-IIIA932935以顺铂为基础的化疗仅行手术50.844.445* 40JBR.10(2004) IB-II243238顺铂/长春瑞滨仅行手术94* 7369* 54ANITA (2005) IB-IIIA407433顺铂/长春瑞滨仅行手术65.8* 43.75143CALGB 9633(2004) IB173171卡铂/紫杉醇仅行手术NReNRe71 59*有显著统计学意义；4年；7年: 45% vs 37%；NR=未报告；NRe=未达到。组间试验化疗 + 贝伐珠单抗辅助治疗 完全切除的IB期 ( 4 cm) IIIA期NSCLC分层因素化疗方案长春瑞滨/顺铂；多西他赛/顺铂吉西他滨/顺铂；培美曲塞/顺铂分期IB期vs II期vs IIIA 期 (N2) vs IIIA期 (T3N1)随机分组单纯化疗 x 4周期化疗+ 贝伐珠单抗x4周期 (继续贝伐珠单抗治疗达1年) 组织学类型鳞癌vs 其他类型 性别男性 vs 女性研究启动时间: 2007年6月 预计入组人数: 1500至 2010-2-7入组人数: 584 研究结束时间: 2013年 负责人: H. Wakelee, M.D.什么是 “可切除”?可切除性完全由外科医生主观判定!Nael Martini 7th IASLC WLCC外科治疗原则手术在IIIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用我们向NCCN成员机构发放了一份关于他们如何治疗N2疾病的调查问卷。* 在此报道他们的反馈结果，以便为读者在处理这一临床难题时提供一些操作模式的思路。a) 只有一站N2淋巴结侵犯且小于3 cm时将考虑手术治疗：(90.5%)。b) 超过一站N2淋巴结侵犯且没有淋巴结大于3 cm时将考虑手术治疗：(47.6%)。c) 在初步评估纵隔时使用EBUS (+/- EUS)：(80%)。d) 新辅助化疗后，为在手术前最后做决定使用病理评估：(40.5%)。e) 当患者在初步评估后需要行肺切除时考虑新辅助治疗：(54.8%)。外科治疗原则手术在IIIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用手术在病理N2期患者中的作用仍具有争议。这群患者具有异质性。一方面，有的患者术前评估时纵隔阴性，开胸手术时只有一站淋巴结受侵。另一方面，有的患者有多个大于3 cm的淋巴结侵犯。大多数人都认为第一类患者可手术，但对后一类患者，大多数人推荐化放疗而非手术治疗。本段的目的是根据NCCN指南专家组成员对现有证据的回顾，综述对IIIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者治疗中的观念。专家组发现有两项评估手术在这类人群中作用的随机研究，但都没有显示手术在这类患者中的总生存优势。尽管如此，我们认为这些研究都没有对伴随N2患者异质性而存在的差异以及手术在特定临床情况下的益处进行充分评估。外科治疗原则手术在IIIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用 由于纵隔淋巴结转移对预后以及治疗决策的制定具有重要影响，N2期疾病的诊断需要在治疗前严格由放射科医生和有创分期方法决定 (NSCL-1、NSCL-2和NSCL-6)。 在肺切除手术中发现隐匿性N2阳性的患者应该按照既定方案行肺切除，并行正规纵隔淋巴结清扫。 对N2淋巴结阳性的患者是否需要手术治疗应在进行任何治疗前由多学科小组决定，小组应包括经过资质认证的、大部分时间从事胸外科肿瘤治疗的胸外科医生。 N2淋巴结阳性的存在极大地增加了N3淋巴结阳性的可能。对纵隔淋巴结的病理评估应包括隆突下淋巴结以及对侧淋巴结。EBUS +/- EUS为纵隔病理分期提供了技术补充，但不能代替纵隔镜。即使使用了这些方法，在最终治疗决策制定前还需要对侵犯的站数进行足够的评估，对对侧淋巴结是否侵犯进行活检和记录。 患者单个淋巴结小于3 cm可以考虑多学科治疗，包括手术切除。 纵隔阴性的患者新辅助治疗后预后更佳。 新辅助治疗后影像学方法在纵隔评估中的阳性或阴性预测值均很低。与首次纵隔镜相比，可行的再次纵隔镜在技术上更困难，准确性也更低。一种可行的方法是在治疗前评估中使用EBUS (+/-EUS)，将纵隔镜保留至新辅助治疗后重新行淋巴结分期时使用。外科治疗原则手术在IIIA期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用 新辅助化放疗在50%的NCCN机构中使用，另外50%使用新辅助化疗。考虑到放疗如未术前使用则在术后也会使用，两种方法的总生存期相似。接受新辅助化放疗的患者病理完全缓解率以及纵隔淋巴结阴性率更高。但其代价是急性毒性反应发生率更高，成本也有增加。 当新辅助化放疗的使用剂量低于标准根治性治疗剂量时，应尽量缩短放疗与外科评估之间的时间差，时间差不能超过1周。如果不能及时进行外科评估，则不应该进行新辅助化放疗。在个别患者中，在得到胸外科医生认可的情况下，另一个可选方案是在重新评估和考虑手术前完成新辅助化放疗。 一项大型多中心临床试验数据显示新辅助化放疗后肺切除的死亡率和并发症发生率均非常高。但单用新辅助化疗是否也会造成同样的结果还不清楚。另外，很多研究小组都对这一协作组的研究结果提出疑问，他们的单中心研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。IIIA (N2) 期NSCLC“可切除”病灶手术生存 小N2肿瘤 大N2 肿瘤中位生存时间 1630个月 1214个月3年生存率 15%48% 7%18%5年生存率 8%34% 3%11%不可切除的III期 NSCLC的治疗选择纵隔活检结果 初始治疗 辅助治疗根治性同步T12,T3 (7cm)N2阳性 脑MRI PET/CT扫描(如先前未进行过)化放疗(1类)无远处转无进展或移诱导化疗放疗进展有远处见远处转移的初始局部全身手术 化疗 (2B ) 类 放疗( 如尚未进行过)放疗( 如尚未进行过) 化疗见远处转移的初始转移 治疗 治疗化放疗方案同步化放疗方案* 序贯化放疗方 顺铂 50 mg/m2，d1、8、29、36 依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933同期胸部放疗 (首选)顺铂 100 mg/m2，d1、29 长春花碱 5 mg/m2，每周1次5，即d1、8、15、22、29, 序贯放疗 顺铂 100 mg/m2，d1、29 长春花碱 5 mg/m2，每周1次5同期胸部放疗 (首选) 紫杉醇 200 mg/m2, 输注3小时, 每3周1次, 2个周期 卡铂 AUC=6 mg/(ml min)，2个周期序贯胸部放疗 紫杉醇 4550 mg/m2，输注1小时，每周1次 卡铂 AUC=2 mg/(ml min), 输注半小时, 每周1次同期胸部放疗 (2B类)*研究资料支持含顺铂的方案优于含卡铂的方案， 并且顺铂应予全量。含卡铂的方案尚待研究。化放疗方案同步化放疗序贯化疗顺铂 50 mg/m2，d1、8、29、36 依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933 同期胸部放疗, 化放疗后再序贯2个周期的顺铂50 mg/m2和依托泊苷50 mg/m2 (2B类)紫杉醇 4550 mg/m2，每周1次卡铂 AUC=2 mg/(ml min)，同期胸部放疗序贯2个周期的紫杉醇200 mg/m2和卡铂 AUC=6 mg/(ml min) (2B类)序贯化放疗和同步化放疗的生存比较2422P 0.05 (Kruskal-Wallis检验)WJLCG17 (n=709)20GLOT18CZECH14 (n=716)LAMP 16RTOG 941014BROCAT 1210序贯 同步序贯化放疗和同步化放疗的早期毒性比较 302523%WJLCG20GLOTCZECH 15LAMP10RTOG 9410BROCAT 4%50序贯 同步转移性NSCLC的治疗复发或转移的治疗EGFR突变阴性或见一线治疗(NSCL-14) 未知 腺癌 大细胞癌 NSCLC NOSEGFR突变检测(1类)一线治疗前发现EGFR突变厄洛替尼EGFR确定组织学亚型突变阳性化疗期间发现EGFR突变厄洛替尼联合原化疗方案或换药维持治疗：厄洛替尼鳞状细胞癌不推荐EGFR突变检测见一线治疗(NSCL-15)IPASS (易瑞沙泛亚洲研究)：研究设计患者 未接受过化疗 年龄18岁 腺癌 组织学类型 从不吸烟或者轻度 吸烟者* 预期寿命12 周 PS评分 02 可测量的 IIIB / IV期 NSCLC吉非替尼(250 mg/d)1:1随机卡铂(AUC 5或6) /紫杉醇 (200 mg/m2) 每3 周研究终点主要终点 无进展生存期 (非劣效性)次要终点 客观有效率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性和耐受性探索性终点 生物标记物 EGFR突变 EGFR基因拷贝数 EGFR蛋白表达*从不吸烟者, 一生中吸烟100支; 轻度吸烟者, 戒烟15年，每年吸烟 10包; 吉非替尼治疗后进展的 患者最多接受卡铂/紫杉醇化疗6周期PS,体力状态; EGFR, 表皮生长因子受体Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947意向治疗人群的无疾病进展生存期PFS率1.0吉非替尼卡铂/紫杉醇0.8患者数事件数609453 (74.4%)608497 (81.7%)HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) P0.00010.60.4中位PFS (月)4 个月无进展生存率6个月无进展生存率12个月无进展生存率5.761%48%25% 5.874%48% 7%与卡铂 /紫杉醇相比，吉非替尼在PFS上有优势0.20.0风险 基数：0 4 8 12 16 20 24 月 吉非替尼组 609 363 212 76 24 5 0卡铂/紫杉醇组 608 412 118 22 3 1 0Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947协变量的初步Cox分析HR 1 提示， 吉非替尼的进展风险较低IPASS：基于EGFR突变状态的PFS1.0吉非替尼 EGFR突变阳性 (N=132) 吉非替尼 EGFR突变阴性 (N=91) 卡铂/紫杉醇EGFR突变阳性 (N=129) 卡铂/紫杉醇EGFR突变阴性 (N=85)0.8 吉非替尼, HR=0.19; P0.0001卡铂/紫杉醇, HR=0.78; P=0.1100.00 4 8 12 16 20 24随机分组后间隔时间 (月)HR 1提示, 突变阳性组的进展风险低于突变阴性组Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947IPASS：有效率从不吸烟或者轻度吸烟者* 腺癌, PS 02吉非替尼 (250 mg/d)进展后给予卡铂/紫杉醇化疗IIIB期 或者IV期未化疗过 NSCLCN=1217随机卡铂 (AUC 5 or 6) + 紫杉醇(200 mg/m2)每3周重复，最多化疗6周期ITT人群ORR (RECIST) EGFR突变患者ORR80 吉非替尼卡铂/紫杉醇70HR: 1.59; P=0.0001605043.0%8070605071.2%47.3%吉非替尼卡铂/紫杉醇M+ HR: 2.75; P=0.0001M HR: 0.04; P=0.0013403032.2%403023.5% 20 2010 10 1.1%0吉非替尼(N=609)卡铂/紫杉醇(N=608)0N=132 N=129 N=91 N=85突变阳性 突变阴性Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947 RECIST=实体瘤疗效反应评价标准腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS：EGFR突变阴性或未知一线治疗 肿瘤反应评估体力状态评分01化疗 (1类)或贝伐珠单抗+化疗 (如符合治疗标准) 或顺铂/培美曲塞 (1类)(如符合治疗标准)或西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂 (2B类)肿瘤反应评估体力状态评分2西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂 (2B类)或化疗体力状态评分34仅给予最佳支持治疗 (见NCCN姑息治疗指南)腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS：EGFR突变阴性或未知肿瘤反应评估 维持治疗见二线治疗 (NSCL-16) 肿瘤进展继续原方案治疗肿瘤反 肿瘤进展 至疾病进展应评估或原方案肿瘤继续维持治疗贝伐珠单抗 (1类) 或 西妥昔单抗 (1类) 或 培美曲塞 (2B类) 或肿瘤缓解治疗或反应共46疾病稳定评估周期肿瘤缓解或疾病稳定换药维持治疗或培美曲塞或厄洛替尼 (2B类) 或多西他赛 (3类)或观察晚期NSCLC的治疗标准 以铂类为基础的双药化疗可改善体力状态良好的晚期 NSCLC患者的生存期和生活质量 化疗(单药或者双药) 优于最佳支持治疗 双药化疗方案优于单药方案 三药化疗方案不比双药方案更有效 第三代药物优于传统方案 体力状态良好的老年患者可以安全地接受治疗 体力状态评分为2的患者化疗疗效一般Lilenbaum RC, et al. J Clin Oncol. 2005;23(1):190-196在晚期NSCLC患者中比较吉西他滨/顺铂 和培美曲塞/顺铂的III期研究药物: 顺铂 75 mg/m2 d1 联合吉西他滨1250 mg/m2 d1,8或培美曲塞500 mg/m2 d1 q3w x 2结果 培美曲塞/顺铂 吉西他滨/顺铂 HR患者数 862 863中位生存期 (月) 10.3 10.3 0.94(847) 腺癌 12.6 10.9(153) 大细胞癌 10.4 6.90.81(473) 鳞癌 9.4 10.8 1.23Scagliotti G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):35433551.在晚期NSCLC患者中比较吉西他滨/顺铂 和培美曲塞/顺铂的III期研究毒性反应 (3/4级) (%) 培美曲塞/顺铂 吉西他滨/顺铂 HR中性粒细胞减少 15.1 26.7 0.001贫血 5.6 9.9 0.001血小板减少 4.1 12.7 0.001发热性中性粒细胞减少 1.3 3.7 0.002脱发 (各种级别) 11.9 21.4 0.001恶心 7.2 3.9 0.004Scagliotti G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):35433551.贝伐珠单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期试验：ECOG 4599N=855 (符合入组条件)(PC)紫杉醇200 mg/m2 卡铂AUC = 6(每3周) x 6 周期不允许换用贝伐珠单抗纳入标准: 非鳞状细胞癌 无咯血 无中枢神经系统转移 (PCB)PC x 6 周期 +分层因素: 放疗 vs 未放疗 IIIB 期或 IV期 vs复发贝伐珠单抗(15 mg/kg 每3周) 直至疾病进展 体重减轻 5% vs 5% 可测量vs 不可测量Sandler A, et al. New Engl J Med 2006;355(24):2542-2550卡铂/紫杉醇+/- 贝伐珠单抗：关键的临床结果 有效率: 卡铂/紫杉醇15% vs 卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗35%无疾病进展生存 总生存100卡铂/紫杉醇 100卡铂/紫杉醇l80卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗80卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗6040P0.001; HR=0.66中位PFS: 6.2 个月vs 4.5 个月 6个月 PFS: 55% vs 33%1年 PFS: 15% vs 6%6040P=0.003; HR=0.79中位 OS: 12.3 个月 vs 10.3 个月1年OS: 51% vs 44%2年OS: 23% vs 15%20 200 00 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36月 月HR=风险比; OS=总生存; PFS=无疾病进展生存Sandler A, et al. New Engl J Med. 2006;355(24):2542-2550.35级非血液学毒性反应卡铂/紫杉醇(N = 441)卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗 (N = 427)P值出血 1.1 4.7 0.001咯血 0.5% 2.1%中枢神经系统 0.2% 0.7%胃肠道 0.5% 1.2%其他 0.2% 1.2%高血压 0.7% 7.7% 0.001蛋白尿 - 3.1% 0.001静脉血栓 3.2% 5.6%动脉血栓 1.6% 2.8%Sandler A, et al. New Engl J Med 2006;355(24):2542-2550AVAiL：研究设计2贝伐珠单抗7.5 mg/kg + CG贝伐珠单抗PD随11 初治的IIIb/IV 期或者复发的非鳞 癌 NSCLC安慰剂 7.5 + CG机安慰剂 15 + CGPD2贝伐珠单抗15 mg/kg + CG贝伐珠单抗PD 分层因素 ：肿瘤分期、ECOG PS评分、区域、性别Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27(8):1227-1234.顺铂/吉西他滨 贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC：AVAiL 试验结果1.0PFS 1.0 PFS 0.40.2 0.2CG + 安慰剂CG + 贝伐珠单抗 7.5 mg/kgCG + 安慰剂CG + 贝伐珠单抗 15 mg/kg0.0 0.00 3 6 9 12 15 18时间 (月)0 3 6 9 12 15 18时间 (月)研究终点 顺铂/吉西他滨 + 安慰剂顺铂/吉西他滨 + 贝伐珠单抗(7.5 mg/kg)顺铂/吉西他滨 + 贝伐珠单抗(15 mg/kg)PFS, HR (95% CI) 不适用 0.75 (0.62-0.91); P=0.00260.82 (0.68-0.98);P=0.0301中位 PFS, 月 6.1 6.7 6.5有效率 , % 20 34 (P0.0001) 30 (P0.0017)中位生存期, 月(HR, P)13.1 (-)13.6(0.92, P=0.3664)13.4(1.02, P=0.8420)C=顺铂; G=吉西他滨.Manegold. ASCO. 2007 (abstr LBA7514).鳞状细胞癌一线治疗 肿瘤反应评估体力状态评分02化疗 (对于PS 01为1类)或西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂 (2B类)肿瘤反应评估体力状态评分34给予最佳支持治疗见NCCN姑息治疗指南FLEX：研究设计 晚期NSCLCEGFR IHC 1 + 之前无治疗之前无脑转移随机顺铂 80 mg/m2 d 1长春瑞滨 25 mg/m2 d1 & 8C225 400 mg/m2 x 1 250 mg/m2/每周N=1688顺铂 80 mg/m2 d 1 长春瑞滨 25 mg/m2 d1 & 8每 3 周1 周期主要研究终点 ; OS次要研究终点; PFS,RR,DC,安全性.N=1125分层ECOG PS: 0/1 vs 2分期: IIIB (wet) vs IVPirker R, et al. Lancet 2009;373(9674):1525-1531鳞状细胞癌肿瘤反应评估 维持治疗肿瘤进展见二线治疗 (NSCL-16)肿瘤反应评估 肿瘤进展 继续原方案治疗肿瘤缓解或疾病稳定原方案治疗共46周期肿瘤反应评估肿瘤缓解或疾病稳定至疾病进展或继续维持治疗西妥昔单抗 (1类) 或换药维持治疗厄洛替尼 (2B类) 或多西他赛 (3类)或观察继续铂类为基础的一线治疗?作者 研究设计 患者数. 生存/月. P值.Smith MVP x 3 155 6MVP x 6 153 70.2Socinski 紫杉醇/卡铂 x 4 114 6.6紫杉醇/卡铂治疗至PD 116 8.50.63序贯治疗：培美曲塞 vs 安慰剂双盲, 安慰剂对照, 多中心, III期试验 IIIB/IV期 NSCLC PS评分 01 既往吉西他滨+多西他 赛，或者紫杉醇 + 顺铂 或卡铂方案化疗4 周期达 到 CR, PR或SD随机因素: 性别 体力状态 分期 肿瘤对诱导化疗的最佳 反应 非铂类诱导药物 脑转移2:1随机培美曲塞 500 mg/m2 (d1,q21d) + 最佳支持治疗 (N=441)*主要终点 = PFS 安慰剂 (d1, q21d) + 最佳支持治疗 (N=222)*B12、叶酸和地塞米松在两组都使用Belani CP, et al. Proc. J Clin Oncol . 2009;27(18s):abstr CRA8000.无疾病进展生存 (N=581)1.00.90.8HR=0.599(95% CI: 0.490.73)P 0.000010.70.6培美曲塞: 4.04 个月(95% CI: 3.064.44)安慰剂: 1.97 个月(95% CI: 1.542.76)时间 (月)24% 截尾Belani CP, et al. Proc J Clin Oncol 2009;27(18s):abstr CRA8000.基于组织学类型的总生存非鳞癌 (n=481) 鳞癌 (n=182)HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) HR=1.07 (95% CI: 0.49- 1.73)P =0.002 P =0.6781.00.40.6培美曲塞 15.5 个月 培美曲塞 9.9个月安慰剂10.3 个月0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 40.0安慰剂10.8个月0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48时间 (月) 时间 (月)Belani CP, et al. Proc J Clin Oncol 2009;27(18s):abstr CRA8000.ECOG 5508 III期研究设计Bev. vs Pem. vs Bev. + Pem维持方案培美曲塞 500 mg/m2 (每21天)主要研究终点：OS合格患者IIIB/IV期，可使用Bev NSCLCPS 评分01先行4 周期的卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗 (1236), 达到 CR, PR, SD (864)随机因素:随机贝伐珠单抗 15 mg/kg (每21天)性别PS评分 分期培美曲塞 500 mg/m2 (每21天) 贝伐珠单抗15 mg/kg (每21天)肿瘤对诱导治疗的最佳反应*B12、叶酸和地塞米松在培美曲塞组使用共 1236 例患者， 864例随机分组 (288/组)随机开放性III期研究：培美曲塞 + 卡铂 +贝伐珠单抗 序贯培美曲塞+贝伐 珠单抗维持治疗比较 紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐珠单抗 序贯贝伐珠单抗维持 治疗IIIB期或者 IV 期非鳞型非小细胞肺癌诱导治疗 维持 治疗随培美曲塞 500 mg/m2, 第 1天 卡铂 AUC=6, 第1天贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第1天 每 21 天 x 4 周期 培美曲塞 500 mg/m2, 第 1天贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第 1天 每 21 天机紫杉醇 200 mg/m2, 第 1天 卡铂 AUC=6, 第 1天贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第 1天 每 21 天 x 4 周期贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第 1天 每 21 天主要研究终点OS次要研究终点ORR, TP, PFS, 毒性反应 入组: 900开始日期：12/08, 预计于 01/12结束若达CR,PR, SDSATURN 研究设计厄洛替尼150 mg/d疾病进未接受过化疗 的晚期 NSCLCn=1,949铂类为基础的双药方案一线化疗4周期无疾病进展n=889展安慰剂疾病进展Cappuzzo F, et al, 13th World Conference on Lung Health, San Francisco, 2009.PFS：所有患者 (ITT)PFS 率厄洛替尼 安慰剂1.012周PFS (%) 53 400.824周PFS (%) 31 170.6HR=0.71 (0.620.82) Log-rank P0.00010.4厄洛替尼 (n=437)安慰剂 (n=447)0.200 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96时间 (周)Cappuzzo F, et al, 13th World Conference on Lung Health, San Francisco, 2009.OS*：全部患者 (ITT)1.0厄洛替尼 (n=438)安慰剂 (n=451) 0.80.6HR=0.81 (0.700.95)Log-rank P=0.00880.40.200 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36时间 (月)*OS 从维持治疗随机入组时算起;ITT = 意向治疗人群Cappuzzo F, et al, 13th World Conference on Lung Health, San Francisco, 2009.ATLAS 研究设计 贝伐珠单抗 (15 mg/kg) +厄洛替尼 (150 mg) to PD未接受过化疗的晚期 NSCLC N=1,1604周期一线化疗 * + 贝伐珠单抗无疾病进展疾病进展1:1n=768 (66%) 进展后治疗后揭盲贝伐珠单抗 +安慰剂至疾病进展纳入标准主要研究终点IIIB*/IV期 NSCLC 所有随机患者的PFS ECOG 体力状态评分 01次要研究终点分层因素 总生存 性别 安全性 吸烟史 (从未 vs 曾经/现在)探索性研究终点 ECOG体力状态(0 vs 1) 生物标记物分析 (IHC, FISH检测EGFR & K-Ras突变) 化疗方案*IIIB 期伴胸腔积液*卡铂/紫杉醇; 顺铂/长春瑞滨; 卡铂或者顺铂/吉西他滨; 卡铂或者顺铂/多西他赛.Miller VA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:18s (suppl; abstr LBA8002).ATLAS：无疾病进展生存(ITT 人群, 研究者评估)1.00.8贝伐珠单抗 + 安慰剂(n=373)贝伐珠单抗 + 厄洛替尼(n=370)0.60.4HR=0.722 (0.592-0.881)Log-rank P=0.00120.20.00 3 6 9 12 15 18 21 无疾病进展生存期 (月)高危患者数:贝伐珠单抗 +安慰剂贝伐珠单抗 +373 142 58 27 15 6 3 0370 178 81 43 20 6 3 1厄洛替尼Miller VA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:18s (suppl; abstr LBA8002)进展性疾病 二线治疗 三线治疗多西他赛 体力状态或培美曲塞或评分02厄洛替尼厄洛替尼 肿瘤进展体力状态评分02或含铂两药方案贝伐珠单抗 (如一线治疗中用过厄洛替尼且为腺癌)(2B ) 类体力状态评分34仅给予最佳支持治疗见NCCN姑息治疗指南体力状态评分34仅给予最佳支持治疗见NCCN姑息治疗指南最佳支持治疗见NCCN 姑息治疗指南体力状态或评分02临床试验肿瘤进展厄洛替尼体力状态评分34或仅给予最佳支持治疗见NCCN姑息治疗指南未来的肺癌“个体化用药”基线分子学分类 铂类敏感：ERCC-1 吉西他滨敏感: RRM-1 培美曲塞敏感: TS 紫杉类、