39 内酰胺类抗生素.ppt

第三十九章 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结构中具有 内酰胺环基团的一类抗生素 包括青霉素类 头孢菌素类 其基本结构前者为6 氨基青霉烷酸 6 APA 后者为7 氨基头孢烷酸 7 ACA 作用机制 主要是抑制细菌细胞壁的生物合成 作用于青霉素结合蛋白 PBPs 抑制转肽酶活性 阻止黏肽的交叉连接 使细菌细胞壁缺损 水分内渗 菌体膨胀 破裂 死亡 内酰胺类的抗菌机制 抑制细菌细胞壁的合成 粘肽交叉联结 粘肽 二糖十肽 细胞壁 转肽酶 内酰胺环 PBPS 缺损 敏感菌体内渗透压 水分内渗 菌体膨胀 变形 自溶酶活化 细菌裂解 死亡 抗菌机制 抑制 产生水解酶 缺乏自溶酶 使菌体自溶减少 内酰胺酶与药物结合 使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位 PBPs 发挥抗菌作用 改变菌膜通透性 使该类抗生素不能进入菌体内 加速药物外排 改变PBPs 使 内酰胺类对PBPs亲和力降低 耐药机制 一 天然青霉素由青霉菌培养液提取获得 含有5种 X F G K 双氢F 其中以青霉素G性质较稳定 作用最强 低毒价廉 是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药 第一节天然青霉素 钠盐或钾盐晶粉 室温中稳定 易溶于水 但水溶液室温中不稳定易被酸 碱 醇 氧化剂 金属离子分解破坏 且可生成具抗原的降解产物 故需现用现配 青霉素G 苄青霉素 体内过程 不耐酸 口服吸收少且不规则 肌注易吸收 有效血药浓度可维持4 6h 透过脑脊液和房水但浓度低 但在炎症时可达到有效浓度 几乎以原型从肾排泄 脂溶性低 细胞外浓度大于抱内浓度 抗菌谱 繁殖期低浓度抑菌 高浓度杀菌 G 球菌 对溶血性链球菌 肺炎球菌 草绿色链球菌 不产生酶的敏感金葡菌及多数表皮葡菌等作用强 G 杆菌 白喉杆菌 炭疽杆菌 破伤风杆菌 乳酸杆菌 产气荚膜梭菌对其敏感 药理作用 G 球菌 对脑膜炎球菌和淋球菌敏感 但易耐药 其他 如螺旋体 梅毒 钩端 回归热 放线杆菌等高度敏感 对真菌 立克次氏体 病毒和原虫无效 金葡菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药 青霉素G作用特点 杀菌剂1 对繁殖期细菌作用强 对静止期细菌作用弱 2 对G 菌作用强 对G 杆菌作用弱 3 对人和动物毒性小 对真菌无效 4 不宜与四环素 氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用 临床应用 对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选 1 链球菌感染 咽炎 扁桃体炎 猩红热 蜂窝组织炎 败血症等 对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎 宜与SM或GM合用 2 脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎 大剂量治疗有效 对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用 3 螺旋体引起的感染 钩端螺旋体 梅毒 回归热 治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗 4 G 杆菌引起的感染 破伤风 白喉 炭疽病 5 肺炎球菌感染 如大叶肺炎 中耳炎等青霉素G只对细菌有效 对细菌外毒素无作用 1 过敏反应 变态反应 最为常见 一般过敏反应 药热 药疹 血清病型反应等 过敏性休克 最严重 表现冷汗 四肢冰冷 呼吸困难 发绀 血压下降 昏迷 抢救不及时可危及生命 过敏性休克发生与剂量 给药途径无关 不良反应 过敏性休克的临床表现 呼吸衰竭 喉头水肿 肺水肿支气管痉挛 呼吸道阻塞 呼吸困难 中枢抑制导致意识丧失 昏迷 抽搐 大小便失禁等 循环衰竭 血压下降 脉博细弱 其降解产物作为半抗原 进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原 刺激机体产生抗体 抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应 致敏物质 青霉素降解产物青霉噻唑蛋白 青霉烯酸 青霉素或6 APA高分子聚合物 详细询问过敏史 皮肤过敏试验 凡初次注射或停用1天后再用者 或用药过程中批号更换时作皮试 反应阳性者禁用 严格掌握适应症 避免滥用和局部用药 避免饥饿时给药 注射后观察30分钟 防治措施 青霉素现配现用 做好急救准备 一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i m0 1 AD0 5 1 0mg 严重者静注或心内注射 必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药 吸氧 人工呼吸 同时输液 给予升压药等 抢救 肾上腺素 adrenaline 激动 1 R 兴奋心脏 舒张冠状动脉 激动 1 R 收缩血管 升高血压 激动支气管粘膜 1 R 粘膜血管收缩 降低毛细血管通透性 消除支气管粘摸水肿 激动 2 R 舒张支气管平滑肌 缓解支气管痉挛 激动 2 R 抑制肥大细胞脱颗粒 减少过敏介质释放 2 赫氏反应 治疗梅毒 钩端螺旋体 炭疽过程中出现发冷 发热 头痛 局部症状加剧等现象 一般于12 24h内消失 但严重者可危及生命 机理 大量病原体被杀死后释放非内毒素致热原所致 3 局部刺激 i m引起局部疼痛 红肿 硬结 4 水电解质紊乱钾 钠盐大量静脉注射易引起高血钾 高血钠症 青霉素G评价 优点 杀菌作用强 高效 毒性低 低毒 价格便宜 价廉 缺点 不耐酸 口服无效 不耐酶 耐药现象普遍 耐药金葡菌达90 抗菌谱窄 窄谱 对多数G 菌无效 过敏反应 过敏性休克 青霉素窄谱杀菌青霉素 竞争菌体转肽酶粘肽合成受干扰 阳性细菌杀灭掉过敏反应危险大 一问二试三观察一问 询问过敏史 二试 用药前做皮肤过敏试验 三观察 用药后观察30分钟 第二节半合成青霉素青霉素G杀菌力强 毒性低 但窄谱 不耐酸 金葡菌易耐药及有过敏反应 故进行结构改造得到多种半合成青霉素 1 耐酸 青霉素V 苯氧甲青霉素 抗菌弱 不宜用于严重感染 2 耐酸耐酶青霉素 甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 异恶唑类 对G 菌不及青霉素G 对G 肠道菌无明显作用 耐酶 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 双氯西林最强 耐酸 口服吸收好 食物影响其吸收 宜空腹服 3 广谱青霉素 对G G 均有杀菌作用 耐酸不耐酶 可口服 氨苄西林 对G 不及青霉素G 但对G 如伤寒 大肠 变形杆菌感染有效 主要用于伤寒 副伤寒及尿路和呼吸道感染 与青霉素G有交叉过敏阿莫西林 羟氨苄西林 耐酸力强 口服吸收好 抗菌谱和活性与氨苄西林相似 血药浓度高 易进入支气管分泌液 主要用于尿路 呼吸道 胆道感染及伤寒 4 抗铜绿甲单胞菌 绿脓杆菌 青霉素羧苄西林 磺苄西林 哌拉西林等 特点 除对G G 菌均有作用外 对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5 主要用于G 菌的青霉素类美西林 替莫西林 主要用于G 性菌感染的治疗 如尿路感染 对某些肠球菌有较好作用 第三节头孢菌素类抗生素 与青霉素G比特点 化学结构相似 均有一个 内酰胺环 理化特性相似 抗菌机制相同 抗菌谱较广 耐酶 过敏反应较少 可口服 头孢菌素类药物 第一代 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 头孢噻吩 I 头孢噻啶 第二代 头孢呋辛 头孢孟多 头孢克洛 第三代 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢他定 头孢曲松第四代 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢利定 特点 对G 菌 第一代 第二代 第三代对G一菌 第三代 第二代 第一代肾毒性 第一代 第二代 第三代 无 对酶稳定性 第三代 第二代 第一代第四代头孢菌素对G 菌 G一菌均有高效 对 内酰胺酶高度稳定 临床应用 第一代 主要用于G 菌 耐青霉素金葡菌感染 呼吸道 尿路 皮肤及软组织感染 常用头孢氨苄 头孢拉定 头孢唑啉 i m 第二代 常用于G 菌感染 肺炎 胆道 尿路感染及菌血症 头孢呋辛及头孢孟多 口服用头孢克洛 第三代主要治疗危及生命的败血症 脑膜炎 肺炎等 对厌氧菌也有效 头孢他定抗铜绿假单胞菌最强 常用头孢他定 头孢哌酮 头孢曲松等特点 用于危及生命的败血症 脑膜炎 肺炎 骨髓炎及尿路严重感 能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染 第四代与第三代比 抗菌谱更广 对G 球菌作用增强 酶稳定性更强 主要用于第三代头胞菌素耐药的细菌感染 穿透力强 如头孢匹罗 cefpirome 和头孢吡肟 cefepime 不良反应 毒性低 不良反应少 常见过敏 过敏性皮疹及荨麻疹 发热多见 少数过敏性休克 与青霉素类有部分交叉过敏 i v致静脉炎 口服胃肠道反应 第一代头孢噻吩 头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死 大剂量i v发生高钠反应 第二代头孢孟多 头孢哌酮大剂量肾毒性减轻 第三代偶见二重感染或肠球菌 绿脓杆菌 念珠菌增殖现象 大肠杆菌被杀灭 引起出血倾向 分泌的Vk帮助凝血 第四代对肾脏损害目前未见有报道 头孢菌素评价 优点 高效 低毒 过敏反应少 耐酸 耐酶 广谱缺点 不能兼顾G G 菌 口服品种少 与青霉素G有交叉耐药和过敏反应 1 克拉维酸 clavulanicacid 棒酸 广谱抑