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Heparin肝素 生材10021 10 1 目录 概述 1 性质 2 生物活性 相关应用 3 小分子肝素VS普通肝素 4 5 LMWH的临床应用 2 2020 3 1 3 2020 3 1 概述 硫酸 D 艾杜糖醛酸 硫酸 D 葡萄糖胺 D 葡萄糖醛酸分子量 1200 400001935年 被提纯命名 主要由肥大细胞和嗜碱粒细胞产生分部于肝 肺 血管壁 肠粘膜等组织中 现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取 4 2020 3 1 概述 肝素是一种天然生物活性多糖类化合物 具有很强的抗凝血性 采用肝素功能化来提高高分子材料的抗凝血性能已有几十年的历史 此外肝素有促进生长因子对细胞增殖 组织或器官修复再生的作用 近年来 肝素功能化生物材料受到极大关注 各种制备技术不断建立 在组织工程领域显示出重要的应用前景 5 2020 3 1 白色或灰白色粉末 无臭无味 有吸湿性肝素或其钠盐易溶于水 不溶于乙醇 丙酮等有机溶剂相比于其他糖胺聚糖 特性粘度较小 肝素分子是趋于螺旋形的纤维状分子 维持这种分子形状主要靠分子间的氢键及疏水键 若分子结构被破坏 抗凝活性也将失活 3性质 物理性质 6 2020 3 1 性质 降解和水解反应肝素的糖苷键可以被亚硝酸 肝素酶 过氢化物以及高碘酸等降解 从而制得低分子量肝素 7 2020 3 1 性质 肝素分子上的N SO3H对酸很敏感 因而肝素在温热的稀酸下会失活 碱性条件下 N SO3H很稳定 但由于艾杜糖醛酸上2 O SO3H不稳定 因而也会失去活性 8 2020 3 1 性质 氧化反应肝素与氧化剂反应可被降解成酸性产物 使用氧化剂进行精制时 往往加入亚硫酸氢钠做保护剂 9 2020 3 1 性质 中和反应肝素呈酸性 能与金属 碱性颜料 阳离子表面活性剂 蛋白质等阳离子成盐 10 2020 3 1 性质 酯化反应 11 2020 3 1 肝素的生物活性 相关应用 1 1 抗凝血作用肝素作用于凝血系统的多个部分 但主要通过AT 和肝素辅助因子 活化的蛋白抑制物发挥抗凝作用 内源性 抗凝血系统 肝素可被血管内壁吸附 促进内源性氨基多糖的释放 使受损血管内皮细胞会发表面电荷 防止血小板粘附 组织血小板释放蛋白因子 从而达到凝血 12 2020 3 1 肝素的生物活性 相关应用 1 1 抗凝血作用肝素还能促进血管内皮细胞对组织纤溶酶原激活物 t PA 的释放 预防血栓的形成增加血细胞表面和血管壁细胞的负电性 增强排斥 具有抗凝集作用 从而改变血液粘稠度 促进血液流动 预防血栓的形成 13 2020 3 1 肝素的生物活性 相关应用 1 1 抗凝血作用肝素还能促进血管内皮细胞对组织纤溶酶原激活物 t PA 的释放 预防血栓的形成增加血细胞表面和血管壁细胞的负电性 增强排斥 具有抗凝集作用 从而改变血液粘稠度 促进血液流动 预防血栓的形成 14 2020 3 1 肝素的生物活性 相关应用 1 2非凝血作用生长因子对细胞增殖 组织器官修复 再生具有重要作用 研究表明很多生长因子需要通过肝素紧密结合到特定的细胞外基质 ECM 中 从而更好地发挥生理作用 15 2020 3 1 肝素的生物活性 相关应用 1 3材料表面肝素化修饰 表面涂层物理吸附或表面涂层是生物材料表面最为简便的表面改性技术 肝素分子带有大量负电荷 分子链之间产生排斥而不易弯曲和缠结 因而在惰性材料表面吸附肝素 能大大提高材料的血液相容性 16 2020 3 1 肝素的生物活性 相关应用 1 3材料表面肝素化修饰 共价修饰共价修饰法是通过共价键结合的方式是材料表面肝素化 它不仅可以提高肝素的利用率和固定化肝素的稳定性 还能把提高材料的力学性能和抗凝血性结合起来 17 2020 3 1 18 2020 3 1 19 2020 3 1 肝素的生物活性 相关应用 1 4 仿生控释载体共价键合肝素时 由于肝素被多点键合与材料表面时 其构象受到影响 导致部分丧失活性 于是 仿生控释载体设计应运而生 仿生控释载体设计是指模拟细胞 细胞间基质及生物活性物质之间的多重机理 设计和制备适宜的载体对生物活性物质进行控制释放 达到有效刺激细胞增殖 分化和生长及引导组织再生的目的 20 2020 3 1 21 2020 3 1 肝素的生物活性 相关应用 1 5 肝素的抗感染作用近年来 研究表明 越来越多的不同种类的传染性微生物 对宿主的粘附 胞内化 或体内的转移可以被肝素降低 因而肝素作为光谱的抗病毒 抗菌药物正在开发 22 2020 3 1 23 2020 3 1 肝素的生物活性 相关应用 1 6肝素的抗肿瘤作用 临床应用还会详细介绍 近年来的相关研究表明 肝素除作为重要的抗凝血药物外 还具有抗肿瘤特性 且相对分子质量越小 抗肿瘤效果越明显 研究发现 肝素及其类似物具有抑制肿瘤细胞增殖 侵袭 迁移以及增强肿瘤细胞对化疗药物敏感性的生物活性 24 2020 3 1 25 2020 3 1 低分子肝素 LMWH 两大低分子肝素钠 钙制剂的商品名海普宁立迈青 26 2020 3 1 低分子肝素LMWH 低分子量肝素 LMWH 上市时间 1985年法国 1987年美国进入中国市场时间 1995年制备方法 由普通肝素解聚精制而成化学结构 硫酸氨基葡聚糖盐分类 低分子量肝素钙 低分子量肝素钠剂型 水针 粉针 27 2020 3 1 LMWHVSHEP 28 2020 3 1 平均分子量是普通肝素的1 2 1 3 由于分子量小 不易被细胞外基质 血浆蛋白和细胞受体结合与灭活 因此皮下注射生物利用度好 29 2020 3 1 低分子肝素和普通肝素治疗 都有一定的副作用 较常见的是出血和血小板减少 普通肝素抗凝作用复杂 与凝血因子的结合位点较多 对血小板的数量和功能都有影响 出血和血小板减少发生率会比较高 30 2020 3 1 而低分子肝素只能结合抗凝血酶 通过抑制Xa凝血因子的活性而有效抑制血栓形成 对其他凝血因子影响小 出血和血小板减少相对少见 31 2020 3 1 抗凝作用强 普通肝素常会受血小板因子 的抑制 而低分子肝素不会 LMWH 32 2020 3 1 结论 与肝素相比 更安全 减少了血小板减少 出血等不良反应发生的可能性更经济 无需常规监测 节省患者监测和诊治的费用更方便 皮下注射1 2次 日 LMWH 33 2020 3 1 4制备方法LMWH 物理分离法有机溶剂分级沉淀法 凝胶色谱法 亲和色谱法 离子交换色谱法和超滤法 不适用与工业化生产 化学降解法亚硝酸降解法 过氧化氢降解法 消除降解法和其它化学降解法酶解法肝素酶 34 2020 3 1 4 1化学降解法 优点 化学降解法工艺简单 成本低廉 适宜工业化生产 缺点 化学裂解法在裂解过程中容易导致硫酸基丢失ATlll一结合部位减少 同时其在裂解过程中易引入有毒物污染环境 35 2020 3 1 优点 裂解环境温和 对环境无污染缺点 肝素酶价格昂贵 4 2酶解法 36 2020 3 1 临床应用 37 2020 3 1 动脉粥样硬化血栓病 世界上首位死亡原因 38 2020 3 1 预防和治疗血栓栓塞性疾病的首选药物 血液透析时做为体外循环抗凝剂治疗急性冠状动脉综合症预防和治疗深部静脉血栓 肺栓塞治疗缺血性脑血管病弥散性血管内凝血 DIC 肾病综合征各种原因引起的高凝状态等 39 2020 3 1 LMWH在肾内科的应用 原发性肾病综合征 NS 是一组以大量蛋白尿 高度水肿 高脂血症及低蛋白血症为特征的临床综合症高凝状态是肾病综合征常见而严重的并发症之一 常并发各种深静脉血栓 如肺栓塞 肾静脉或下肢静脉血栓形成 40 2020 3 1 原发性肾病综合征 NS 临床治疗方法 LMWH结合糖皮质激素是治疗原发性肾病综合征 NS 的临床有效方法 LMWH减轻肾小球内凝血 改变血液高粘状态 减少血栓形成LMWH补充肾小球基底膜滤过屏障的负电荷 减少血液中蛋白的漏出 降低24小时尿蛋白的总量 减轻低蛋白血症LMWH提高血浆白蛋白 降低血甘油三酯及胆固醇 41 2020 3 1 低分子量肝素在恶性肿瘤中的应用 癌症病人并发的静脉血栓类疾病称为Trousseau s综合征 其发生率约1 10 但在癌末更高 其中以能分泌粘液的腺癌为甚 肿瘤患者常合并血栓 栓塞类疾病 而血栓 栓塞是癌症患者死亡的第2位原因 在我国发病率近年有升高的趋势 42 2020 3 1 Trousseau s综合征的机理 现已公认癌症患者凝血纤溶系统的变化如血小板 血液黏滞性升高和组织凝血块的形成是恶性肿瘤发生转移的重要条件之一在恶性肿瘤患者中可出现凝血功能异常 表现为静脉血栓形成 在化疗 手术等情况下更易合并血栓形成 43 2020 3 1 Trousseau s综合征的机理 血液携带的癌细胞会陷入血管内皮不规则的地方 或黏附于附壁血栓上 亦或卷入 停滞于某处涡流使得破坏癌细胞的手段告以失败 故可认为癌症术后预防血栓还有部分抑制癌症转移的作用 44 2020 3 1 45 当血液黏滞诸因素升高时 血液所携带的癌细胞就可能由血管轴心处向管壁迁移 2020 3 1 46 2020 3 1 47 血液流动缓慢 2020 3 1 48 血液携带的癌细胞会陷入血管内皮不规则的地方 或黏附于附壁血栓上 亦或卷入 停滞于某处涡流 2020 3 1 49 使得破坏癌细胞的手段告以失败 故可认为癌症术后预防血栓还有抑制癌症转移的作用 2020 3 1 50 低分子肝素在烧伤科的应用 烧伤后血液呈现高凝状态 表现为INR APTT水平降低 Fib水平升高 血小板因大量消耗而降低 说明烧伤后内源及外源凝血途径活化 并出现继发性纤溶亢进 凝血 抗凝 纤溶间动态平衡的破坏 将导致强烈的血栓形成倾向 异常的血液循环状态 内皮炎症 血管通透