从血糖长期控制的重要性看新老降糖药的差异.ppt

从血糖长期控制的重要性看新老降糖药的差异 我国糖尿病血糖控制状况不容乐观 2010年全国98658名 18岁成人糖尿病调查数据显示 在所有糖尿病患者中 接受治疗的患者仅为25 8 血糖控制率不到40 n 11444 知晓 是指所有糖尿病患者中报告了确诊糖尿病的患者比例 治疗 是指所有糖尿病患者中使用糖尿病治疗药物的患者比例 血糖控制 是指接受治疗后HbA1c 7 0 的患者比例 XuY etal 2010ChinaNoncommunicableDiseaseSurveillanceGroup JAMA 2013 310 9 948 959 糖尿病高血糖与大血管并发症密切相关 UKPDS35研究 糖尿病并发症的发生率与血糖水平具有强相关性 随着血糖水平升高 心肌梗死 卒中 心衰的发生风险呈现上升趋势 StrattonIM etal BMJ 2000 321 7258 405 412 研究设计 UKPDS35研究是一项在英格兰 苏格兰和北爱尔兰23家医院开展的前瞻性 观察性研究 旨在确定2型糖尿病患者高血糖与糖尿病并发症 大血管和微血管并发症 的关系 研究中4585名患者被纳入并发症发生率分析 3642名患者被纳入并发症相对风险分析 主要复合终点为与糖尿病相关的任何终点或死亡 全因死亡率 次要复合终点包括心肌梗死 卒中 截肢 包括外周血管疾病引起的死亡 和微血管疾病 主要为视网膜光凝术 单一终点包括非致死性心衰和白内障摘除术 糖尿病高血糖与微血管并发症密切相关 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志2014 6 7 447 498 StrattonIM etal BMJ 2000 321 7258 405 412 DCCT EDIC研究 血糖长期控制可降低T1DM患者的并发症风险 TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup NEnglJMed 1993 329 14 977 986 TheDiabetesControlandComplicationsTrial EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications DCCT EDIC StudyResearchGroup NEnglJMed 2005 353 25 2643 2653 研究设计 DCCT研究是一项多中心 随机 对照研究 在1型糖尿病患者中 评价强化降糖以维持血糖接近正常水平是否可降低糖尿病并发症的发生风险和严重程度 研究共纳入1441名1型糖尿病患者 其中726名无糖尿病视网膜病变 一级预防队列 715名有轻度视网膜病变 二级预防队列 随机接受强化降糖治疗 胰岛素泵或每日至少3次胰岛素注射 n 730 或标准降糖治疗 每日1 2次胰岛素注射 n 711 平均随访6 5年并定期评估糖尿病视网膜病变和其他并发症的发生与进展 EDIC研究旨在探讨DCCT研究期间的强化降糖治疗是否影响长期的心血管疾病发生率 心血管疾病定义为非致死性心肌梗死 卒中 心血管死亡 确定的心绞痛或需要行冠脉血运重建术 EDIC研究平均随访17年 93 的患者随访至2005年2月1日 ADVANCE研究 血糖长期控制可降低T2DM患者的并发症风险 研究设计 ADVANCE研究是一项析因设计的多中心 随机 对照研究 在2型糖尿病患者中 评价强化降糖使HbA1c 6 5 对大血管并发症的影响 研究共纳入11140名2型糖尿病患者 随机接受强化降糖治疗 n 5571 或标准降糖治疗 n 5569 中位随访5年 主要终点为心血管事件 心血管死亡 非致死性心肌梗死或非致死性卒中 和微血管事件 新发的或恶化的糖尿病肾病或视网膜病变 的复合终点 ADVANCECollaborativeGroup NEnglJMed 2008 358 24 2560 2572 从药物治疗看影响血糖长期控制的主要原因 传统单药治疗难以维持血糖长期控制 UKPDS研究 随着单药治疗时间延长 血糖逐渐恶化 ADOPT研究 随着时间延长 单药治疗失败率增加 3 6 9 0 9 8 7 6 0 HbA1c中位值 时间 年 饮食干预 n 200 二甲双胍 n 181 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet 1998 352 9131 854 865 KahnSE etal ADOPTStudyGroup NEnglJMed 2006 355 23 2427 2443 氯磺丙脲 n 129 格列本脲 n 149 胰岛素 n 199 研究设计 UKPDS34研究旨在探讨二甲双胍强化降糖治疗的优点与不足 UKPDS研究共纳入4075名2型糖尿病患者 并在753名患者中开展了一项随机对照研究 观察时间为10 7年 中位值 患者随机接受传统治疗 主要为饮食干预 n 411 或二甲双胍治疗 n 342 研究人员对二甲双胍治疗患者和951名超重患者 265名接受氯磺丙脲 277名接受格列本脲 409名接受胰岛素治疗 进行比较分析 主要终点为糖尿病相关评价指标 糖尿病相关死亡和全因死亡的复合终点 此外 在537名患者中开展了另一项随机对照研究 这些患者已使用最大剂量的磺脲类药物 空腹血糖仍有增加 6 1 15 0mmol L 随机继续磺脲类治疗 n 269 或加用二甲双胍治疗 n 268 研究设计 ADOPT研究是一项多中心 随机 双盲 对照研究 旨在评估罗格列酮 二甲双胍和格列本脲作为新诊断2型糖尿病患者的起始治疗的疗效 维持长期血糖控制的疗效 研究共纳入4360名30 75岁的2型糖尿病患者 FPG7 0 10 0mmol L 随机接受罗格列酮4mg d 可增加至最大剂量4mgbid n 1456 二甲双胍500mg d 可增加至最大剂量1000mgbid n 1454 或格列本脲2 5mg d 可增加至最大剂量7 5mgbid n 1441 治疗 中位治疗时间4 0年 主要终点为单药治疗失败的时间 定义为FPG超过10 0mmol L 180mg dL 单药治疗的累积失败率 HR 95 CI 罗格列酮vs 二甲双胍 0 68 0 55 0 85 P 0 001罗格列酮vs 格列本脲 0 37 0 30 0 45 P 0 001 格列本脲 二甲双胍 罗格列酮 时间 年 肠促胰素发现简史 1 CreutzfeldtW RegulPept 2005 128 87 91 2 BaylissWM etal JPhysiol 1902 28 325 353 3 LaBarreJ BullAcadRMedBelg 1932 120 620 634 4 McIntyreN etal Lancet 1964 41 20 21 5 ElrickH etal JClinEndocr 1964 24 1076 1082 6 Hopsu HavuVK GlennerGG Histochemie 1966 7 3 197 201 7 NauckM etal Diabetologia 1986 29 46 52 8 KreymannB etal Lancet 1987 2 1300 1304 9 KiefferTJ etal Endocrinology 1995 136 3585 3596 10 DeaconCF etal JClinEndocrinolMetab 1995 80 952 957 DPP 4 二肽基肽酶 4 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素肽 GLP 1 胰高血糖素样多肽 1 GLP 1与GIP 两种主要的肠促胰素 GLP 1 由回肠和结肠的L细胞释放以葡萄糖浓度依赖的方式促进 细胞释放胰岛素抑制胃排空减少食物摄入和减轻体重以葡萄糖浓度依赖的方式抑制 细胞释放胰高血糖素临床前模型发现其有保护 细胞的作用 GIP 由十二指肠的K细胞释放以葡萄糖依赖浓度的方式刺激 细胞释放胰岛素轻度抑制胃排空对胃纳和体重没有明显作用没有抑制 细胞释放胰高血糖素的作用临床前模型发现其有保护 细胞的作用 MeierJJ etal BestPractResClinEndocrinolMetab 2004 18 4 587 606 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 10 2929 2940 FarillaL etal Endocrinology 2003 144 12 5149 5158 GLP 1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 NauckMA etal Diabetologia 1993 36 8 741 744 P 0 05 DPP 4抑制剂创新机制 全面改善血糖控制 西格列汀通过增加活性肠促胰素水平 促进胰岛素释放 抑制胰高血糖素分泌 全面改善血糖控制 释放活性肠促胰素GLP 1和GIPa 空腹血糖和餐后血糖 食物摄取 细胞分泌胰高血糖素 GLP 1 肝糖输出 胃肠道 DPP 4酶 GLP 1失活 西格列汀 DPP 4抑制剂 细胞分泌胰岛素 GLP 1和GIP 葡萄糖浓度依赖性 葡萄糖依赖性 胰岛 GIP失活 细胞 细胞 外周葡萄糖摄取 KiefferTJ etal EndocrRev 1999 20 6 876 913 Ahr nB CurrDiabRep 2003 3 5 365 372 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 10 2929 2940 HolstJJ DiabetesMetabResRev 2002 18 6 430 441 a肠促胰素GLP 1和GIP由肠道全天释放 进餐时其血浆水平提高 西格列汀单药全面改善HbA1c PPG和FPG HbA1c 1 1 FPG 2h PPG 1 8mmol L 4 5mmol L 基线值 7 5 n 75 P 0 001 n 43 P 0 001 n 75 P 0 001 所有治疗患者人群 数据为西格列汀与安慰剂的组间差异 主要终点结果 12周时西格列汀组HbA1c较基线降低0 65 安慰剂组增加0 41 组间差异 1 05 P 0 001 研究设计 一项日本多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 旨在评估西格列汀单药治疗2型糖尿病患者的疗效和耐受性 研究共纳入151名20 69岁的2型糖尿病患者 HbA1c6 5 10 随机接受西格列汀100mgqd n 75 或安慰剂 n 76 治疗12周 主要终点为12周时HbA1c较基线的变化 NonakaK etal DiabetesResClinPract 2008 79 2 291 298 西格列汀联合二甲双胍显著改善血糖控制 HbA1c 3 0 FPG PPG 3 8mmol L 5 7mmol L 基线值 9 3 n 33 vs 基线P 0 001 n 33 vs 基线P 0 001 n 33 vs 基线P 0 001 数据为西格列汀联合二甲双胍治疗24周时HbA1c PPG FPG较基线的变化 研究设计 一项前瞻性 观察性 开放性研究 在初治的或新诊断的韩国2型糖尿病患者中 评价三种以二甲双胍为基础的二联治疗方案改善血糖控制的有效性 研究共纳入99名2型糖尿病患者 HbA1c 7 0 随机接受二甲双胍 磺脲类 格列齐特控释片60mg d n 22 或格列美脲4mg d n 9 二甲双胍 吡格列酮15mg d n 30 或二甲双胍 西格列汀100mg d n 38 治疗24周 主要终点为24周时HbA1c PPG和FPG较基线的变化 LeeYK etal DiabetesMetabJ 2013 37 6 465 474 西格列汀降糖疗效非劣效于磺脲类药物 组间差异 0 01 95 CI 0 09 0 08 达到非劣效性 NauckMA etal SitagliptinStudy024Group DiabetesObesMetab 2007 9 2 194 205 基线值7 48 基线值7 52 二甲双胍和西格列汀二联治疗在2型糖尿病患者中的治疗维持时间 ODYSSEE观察性研究 ValensiP etal DiabetesMetab 2015 41 3 231 238 研究设计 在法国开展的多中心 纵向 前瞻性 观察性研究1569名全科医生参与研究纳入3453名 18岁的2型糖尿病患者 计划随访3年主要终点为治疗维持时间 即二联治疗开始至治疗方案发生改变之间的时长 治疗方案发生改变包括加药 换药和停药 分组情况 ValensiP etal DiabetesMetab 2015 41 3 231 238 患者基线特征 ValensiP etal DiabetesMetab 2015 41 3 231 238 二甲双胍 西格列汀与二甲双胍 磺脲类相比治疗维持时间长一倍 乘积极限法的生存率预计值包括风险样本数和95 Hall Wellner带 维持治疗的时间 月 维持治疗的可能性 治疗维持时间 二联治疗开始至治疗方案发生改变之间的时长 治疗方案发生改变包括加药 换药和停药 研究中治疗方案没有发生改变的比例 西格列汀组66 9 1253 1874 磺脲类组53 5 392 733 研究中53 9 使用格列齐特 24 0 使用格列本脲 21 6 使用格列美脲 西格列汀的中国适应症为 单药治疗 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 ValensiP etal DiabetesMetab 2015 41 3 231 238 风险样本数 二甲双胍 西格列汀1 二甲双胍 磺脲类2 23个月 P 0 0001 二甲双胍 西格列汀与二甲双胍 磺脲类长期控制HbA1c的疗效相近 N 1735N 678 N 1263N 490 N 1089N 370 N 921N 286 N 793N 245 N 688N 206 N 592N 190 Group P 0 024Time P 0 001Interaction P 0 014 ValensiP etal DiabetesMetab 2015 41 3 231 238 研究中53 9 使用格列齐特 24 0 使用格列本脲 21 6 使用格列美脲 西格列汀的中国适应症为 单药治疗 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 ODYSSEE观察性研究 研究结论 2型糖尿病患者接受二甲双胍和西格列汀二联治疗 治疗维持时间 定义为没有任何加药 停药或换药 较二甲双胍和磺脲类二联治疗更长 P 0 0001 二甲双胍 西格列汀治疗维持时间中位值 43 2个月二甲双胍 磺脲类治疗维持时间中位值 20 2个月两组降低HbA1c的水平都是0 6 疗效相近二甲双胍 西格列汀症状性低血糖发生率低于二甲双胍 磺脲类 9 7 vs 21 0 ValensiP etal DiabetesMetab 2015 41 3 231 238 西格列汀的中国适应症为 单药治疗 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 接受二甲双胍 西格列汀或二甲双胍 磺脲类治疗的2型糖尿病患者启用胰岛素治疗的时间 InzucchiSE etal DiabetesObesMetab 2015 17 10 956 964 研究设计 回顾性队列研究 使用GE中心电子病历进行数据分析 索引周期为2006年10月17日至2013年5月31日 索引日定义为开始西格列汀或磺脲类治疗的时间 索引日前1年定义为基线期研究通过倾向评分匹配共纳入3864对 18岁的2型糖尿病患者 其中3864名使用二甲双胍 西格列汀 3864名使用二甲双胍 磺脲类 治疗时间 90天 随访时间从索引日持续至开始胰岛素使用的时间或索引周期结束时 InzucchiSE etal DiabetesObesMetab 2015 17 10 956 964 研究中磺脲类包括氯磺丙脲 妥拉磺脲 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列本脲 微粉化格列本脲和格列美脲 研究目的和患者入组标准 研究目的 2型糖尿病患者在二甲双胍基础上加用西格列汀或磺脲类药物治疗 评估和比较启用胰岛素治疗的时间和可能性 患者比例 入组标准 年龄 18岁的2型糖尿病患者拥有基线期以及索引日后至少90天的医疗记录基线期使用了二甲双胍 没有使用其他口服降糖药在索引日后连续使用二甲双胍 西格列汀或二甲双胍 磺脲类治疗至少90天在索引日后90天内没有使用除研究药物外的其他口服降糖药索引日前没有1型糖尿病史索引周期内没有出现妊娠或继发性糖尿病 InzucchiSE etal DiabetesObesMetab 2015 17 10 956 964 研究终点 InzucchiSE etal DiabetesObesMetab 2015 17 10 956 964 倾向评分匹配后的基线特征 InzucchiSE etal DiabetesObesMetab 2015 17 10 956 964 二甲双胍 西格列汀与二甲双胍 磺脲类相比总体上可延缓启用胰岛素的时间 InzucchiSE etal DiabetesObesMetab 2015 17 10 956 964 研究中磺脲类包括氯磺丙脲 妥拉磺脲 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列本脲 微粉化格列本脲和格列美脲 西格列汀的中国适应症为 单药治疗 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 二甲双胍 西格列汀 n 3864 二甲双胍 磺脲类 n 3864 治疗开始后时间 年 胰岛素使用的累积概率 采用似然比检验 P 0 0034 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 二甲双胍 西格列汀与二甲双胍 磺脲类相比可延缓基线HbA1c 9 患者启用胰岛素的时间 InzucchiSE etal DiabetesObesMetab 2015 17 10 956 964 治疗开始后时间 年 胰岛素使用的累积概率 P 0 0091 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 二甲双胍 西格列汀 n 3864 二甲双胍 磺脲类 n 3864 研究中磺脲类包括氯磺丙脲 妥拉磺脲 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列本脲 微粉化格列本脲和格列美脲 西格列汀的中国适应症为 单药治疗 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 TimetoInsulin 研究结论 在这项真实世界研究中 二甲双胍 西格列汀治疗的2型糖尿病患者启用胰岛素治疗的可能性较二甲双胍 磺脲类治疗的患者更低6年内西格列汀组启用胰岛素治疗的比例为26 6 磺脲类组为34 1 校正协变量后 与磺脲类组相比 西格列汀组患者启用胰岛素治疗的风险降低24 HR0 76 95 CI0 65 0 90 P 0 0011 InzucchiSE etal DiabetesObesMetab 2015 17 10 956 964 西格列汀的中国适应症为 单药治疗 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 TECOS研究 西格列汀与安慰剂相比 起始长期胰岛素治疗的比例更低 GreenJB etal TECOSStudyGroup NEnglJMed 2015 373 3 232 242 Supplementto GreenJB BethelMA ArmstrongPW etal Effectofsitagliptinoncardiovascularoutcomesintype2diabetes NEnglJMed DOI 10 1056 NEJMoa1501352 研究设计 TECOS研究是一项多国 随机 双盲 安慰剂对照的事件驱动性研究 共纳入14735名 50岁有心血管疾病史的2型糖尿病患者 HbA1c6 5 8 0 其中意向治疗分析纳入14671名患者 这些患者在原有治疗 不包括其他DPP 4抑制剂或GLP 1受体激动剂 基础上加用西格列汀100mgqd 若eGFR 30 50mL min 1 73m2 调整剂量为50mg 若eGFR 30mL min 1 73m2 调整剂量为25mg n 7332 或安慰剂 n 7339 随访中位值3 0年 主要终点为心血管死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中或需要住院的不稳定性心绞痛的复合终点 HR0 70 P 0 001 从药物治疗看影响血糖长期控制的主要原因 TECOS研究 西格列汀不增加低血糖风险 P 0 33 GreenJB etal TECOSStudyGroup NEnglJMed 2015 373 3 232 242 研究设计 TECOS研究是一项多国 随机 双盲 安慰剂对照的事件驱动性研究 共纳入14735名 50岁有心血管疾病史的2型糖尿病患者 HbA1c6 5 8 0 其中意向治疗分析纳入14671名患者 这些患者在原有治疗 不包括其他DPP 4抑制剂或GLP 1受体激动剂 基础上加用西格列汀100mgqd 若eGFR 30 50mL min 1 73m2 调整剂量为50mg 若eGFR 30mL min 1 73m2 调整剂量为25mg n 7332 或安慰剂 n 7339 随访中位值3 0年 主要终点为心血管死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中或需要住院的不稳定性心绞痛的复合终点 西格列汀与磺脲类相比低血糖发生率低 NauckMA etal SitagliptinStudy024Group DiabetesObesMetab 2007 9 2 194 205 研究设计 一项多中心 随机 双盲 活性对照 平行分组的非劣效性研究 共纳入1172名18 78岁的2型糖尿病患者 HbA1c6 5 10 0 患者在二甲双胍剂量滴定至稳定 1500mg 日 后 随机加用西格列汀100mgqd n 588 或格列吡嗪5mg 日 最大剂量可滴定至20mg 日 符合试验方案人群中的平均剂量为10 3mg 日 n 584 治疗52周 主要终点为52周时符合试验方案人群中HbA1c较基线的变化 P 0 001 西格列汀与磺脲类相比低血糖发生率低 研究中53 9 使用格列齐特 24 0 使用格列本脲 21 6 使用格列美脲 西格列汀的中国适应症为 单药治疗 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 ValensiP etal DiabetesMetab 2015 41 3 231 238 从药物治疗看影响血糖长期控制的主要原因 3B研究亚组分析 超重或肥胖是影响血糖达标的重要因素 P 0 001 ZhouX etal CCMRAdvisoryBoardandCCMR 3BStudyInvestigators PLoSOne 2016 11 1 e0144179 研究中43 0 的2型糖尿病患者超重 BMI24 27 9kg m2 16 7 肥胖 BMI 28kg m2 西格列汀与磺脲类相比减轻体重 主要终点结果 符合试验方案人群中 二甲双胍 西格列汀较基线7 30 降低HbA1c0 54 n 248 二甲双胍 格列吡嗪较基线7 31 降低0 51 n 256 差异为 0 03 95 CI 0 13 0 07 疗效相近 研究设计 一项多中心 随机 双盲 阳性对照研究 在2型糖尿病患者中 评估二甲双胍基础上加用西格列汀或格列吡嗪治疗2年的疗效与安全性 研究共纳入1172名18 78岁的2型糖尿病患者 HbA1c6 5 10 0 患者在二甲双胍剂量滴定至稳定 1500mg 日 后 随机加用每日1次西格列汀100mg n 588 或格列吡嗪5mg 日 最大剂量可滴定至20mg 日 符合试验方案人群中的平均剂量为10 3mg 日 n 584 治疗2年 疗效终点为1年时符合试验方案人群中HbA1c较基线的变化 2年的研究结果未进行预定义疗效假设 因此不进行推论检验 SeckT etal SitagliptinStudy024Group IntJClinPract 2010 64 5 562 576 2 3kg 95 CI 3 0 1 6 所有治疗患者人群 西格列汀在血糖管理中较磺脲类更有优势 西格列汀vs 磺脲类 降糖疗效相近 治疗维持时间更长 总体上延缓启用胰岛素的时间 低血糖发生率更低 减轻体重 ValensiP etal DiabetesMetab 2015 41 3 231 238 InzucchiSE etal DiabetesObesMetab 2015 17 10 956 964 NauckMA etal SitagliptinStudy024Group DiabetesObesMetab 2007 9 2 194 205 FDA提出降糖新药与心血管疾病风险评估指导原则 FDA 为了确定降糖新药在2型糖尿病患者中的安全性 申请者必须证实该药物不会导致出现不可接受的心血管风险的增加 Toestablishthesafetyofanewantidiabetictherapytotreattype2diabetes sponsorsshoulddemonstratethatthetherapywillnotresultinanunacceptableincreaseincardiovascularrisk http www fda gov downloads Drugs GuidanceComplianceRegulatoryInformation Guidances ucm071627 pdf 台湾倾向评分匹配研究 在2型糖尿病患者中 比较二甲双胍基础上加用DPP 4抑制剂或加用磺脲类对临床结果的影响 OuSM etal AnnInternMed 2015 163 9 663 672 OuSM etal AnnInternMed 2015 163 9 663 672 研究设计 研究目的 在接受二甲双胍加用DPP 4抑制剂或磺脲类治疗的2型糖尿病患者中 比较全因死亡率 主要不良心血管事件 MACE 包括缺血性卒中和心肌梗死 发生率 心衰致住院率和低血糖发生率研究方法 倾向评分匹配研究 以人群为基础的观察性队列研究 数据来源于台湾健康保险研究数据库纳入2009年至2012年期间年龄 20岁的2型糖尿病患者 总计匹配10089对 10089名使用二甲双胍 DPP 4抑制剂的患者和10089名使用二甲双胍 磺脲类的患者 随访至发生死亡或2013年12月31日 平均随访时间3 3年评价指标包括药物暴露情况 药物暴露时间 全因死亡率 主要不良心血管事件 MACE 心衰致住院率 低血糖等 OuSM etal AnnInternMed 2015 163 9 663 672 台湾研究 研究流程图 二甲双胍单药治疗患者 n 273091 联合治疗 二甲双胍 其他药物 n 135899 使用DPP 4抑制剂或磺脲类作为二联药物 n 70340 排除患者 n 137193 缺少出生日期或性别等信息 314年龄 20岁 2204未开始联合治疗 134675 使用非研究药物 n 65559 二甲双胍 磺脲类 n 60209 二甲双胍 DPP 4抑制剂 n 10131 OuSM etal AnnInternMed 2015 163 9 663 672 台湾研究 倾向评分匹配后的基线特征 OuSM etal AnnInternMed 2015 163 9 663 672 台湾研究 DPP 4抑制剂相比磺脲类显著降低全因死亡率 OuSM etal AnnInternMed 2015 163 9 663 672 HR0 63 P 0 001 台湾研究 DPP 4抑制剂相比磺脲类显著降低MACE OuSM etal AnnInternMed 2015 163 9 663 672 HR0 68 P 0 001 心肌梗死或缺血性卒中 台湾研究 DPP 4抑制剂相比磺脲类显著降低缺血性卒中发生率 OuSM etal AnnInternMed 2015 163 9 663 672 HR0 64 P 0 001 台湾研究 研究结论 与加用磺脲类治疗相比 2型糖尿病患者在二甲双胍基础上加用DPP 4抑制剂治疗的全因死亡 MACE 缺血性卒中和低血糖风险更低 OuSM etal AnnInternMed 2015 163 9 663 672 台湾研究 西格列汀 全球应用最广泛的DPP 4抑制剂 西格列汀高效抑制DPP 4酶活性 TatosianDA etal DiabetesTher 2013 4 2 431 442 研究设计 一项随机 安慰剂对照 开放性的5个阶段交叉研究 旨在比较不同DPP 4抑制剂对2型糖尿病患者血清中DPP 4酶活性的抑制百分比的谷值 研究共纳入22名18 65岁的2型糖尿病患者 HbA1c6 5 10 0 平均值7 4 这些患者为初治患者或已停用降糖药至少6周或12周 研究包括5个阶段 每个阶段为期5天 患者仅应用一种治疗药物 分别为 1 每日1次沙格列汀5mg 2 每日1次西格列汀100mg 3 每日1次维格列汀50mg 4 每日2次维格列汀50mg 5 安慰剂 两个阶段之间间隔至少10天 研究的主要终点为第6天清晨的DPP 4酶抑制率谷值 通过比较每个阶段第5天清晨给药后24小时与给药前DPP 4酶活性而得 研究没有评估DPP 4抑制剂的降糖疗效 因此DPP 4酶抑制作用之间的差异对降糖疗效的影响尚不清楚 第6天清晨的DPP 4酶抑制率谷值 95 CI 西格列汀100mgqd n 17 91 7 91 4 92 1 维格列汀50mgbid n 17 90 6 88 9 92 1 沙格列汀5mgqd n 20 73 5 66 6 79 0 维格列汀50mgqd n 18 28 9 17 9 38 4 安慰剂 n 17 3 5 0 7 7 5 仅针对维格列汀每日2次方案 主要分析时间点 西格列汀强效降低亚洲 中国T2DM患者HbA1c 1 MohanV etal DiabetesResClinPract 2009 83 1 106 116 2 YangW etal JDiabetes 2012 4 3 227 237 3 PanC etal InstitutionInvestigators DiabetesObesMetab 2012 14 8 737 744 4 PanCY etal DiabetesMetabResRev 2012 28 3 268 275 5 YangW etal DiabetesResClinPract 2011 94 2 217 224 6 ZengZ etal CurrMedResOpin 2013 29 8 921 929 7 http www clinicaltrials gov ct2 show study NCT01289119 term alogliptin China rank 1 sect X301258 http www clinicaltrials gov ct2 show results NCT01289119 term alogliptin China rank 1 sect X30125 evnt 数据为组间比较的平均差异 阿格列汀在中国人