NMO的免疫治疗进展共55页.ppt

NMO NMOSD的免疫治疗进展 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经感染与免疫科张星虎 NMO NMOSDs不同于MS UzawaA MoriM KuwabaraS Neuromyelitisoptica Concept immunologyandtreatment JClinNeurosci2019 inpress 病理特点 共同点 吞噬细胞浸润髓鞘脱失胶质增生 不同点 中性粒细胞及嗜酸细胞浸润AQP 4及GFAP免疫反应性丧失组织坏死血管周围激活补体及Ig沉积 RateladeJ VerkmanAS Neuromyelitisoptica Aquaporin 4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies InternJBiochem44 1519 1530 LETM是NMO的特征性表现 长脊髓病灶 LETM 被认为是NMO的特定表现型或首发事件LETM患者NMO IgG阳性率高 70 首次LETM且NMO IgG阳性患者其发展为NMO的危险性很高 40 PittockSJ LucchinettiCF Inflammatorytransversemyelitis evolvingconcepts CurrOpinNeurol2019 19 362 368 LennonVA WingerchukDM KryzerTJ etal Aserumautoantibodymarkerofneuromyelitisoptica distinctionfrommultiplesclerosis Lancet2019 364 2106 2112 WeinshenkerBG WingerchukDM VukusicS etal NeuromyelitisopticaIgGpredictsrelapseafterlongitudinallyextensivetransversemyelitis AnnNeurol2019Feb1 Epubaheadofprint 脑部可存在非典型性病灶 ArchNeurol2019 7 964 NMO IgG是NMO的特异性生物标志物 2019年Lennon等在NMO患者的血清中发现了一种自身抗体NMO IgG 可作为NMO特异性的生物学标记物2019年NMO诊断标准中 将NMO IgG作为诊断的支持条件之一 LennonVA KryzerTJ PittockSJ etal IgGmarkerofoptic spinalmultiplesclerosisbindstotheaquaporin 4waterchannel JExpMed2019 202 473 477 AQP 4抗体与NMO IgG AQP 4的致病性及NMO发病机制 AQP 4抗体不只是NMO诊断的生物标志物 且具有致病性AQP 4抗体大部分属于IgG1亚型 可以激活补体补体级联反应产生膜攻击复合物 诱导补体依赖的星形细胞毒性引起白细胞浸润 细胞因子释放及BBB破坏导致少突胶质细胞死亡 髓鞘脱失及神经元死亡 HinsonSR PittockSJ LucchinettiCF etal PathogenicpotentialofIgGbindingtowaterchannelextracellulardomaininneuromyelitisoptica Neurology2019 69 2221 31 SaadounS WatersP BellPA VincentA VerkmanAS PapadopoulosMC IntracerebralinjectionofneuromyelitisopticaimmunoglobulinGandhumancomplementproducesneuromyelitisopticalesionsinmice Brain2019 133 349 61 RateladeJ VerkmanAS Neuromyelitisoptica Aquaporin 4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies InternJBiochem44 1519 1530 APQ 4抗体与MOG抗体 一部分血清AQP4 IgG NMOSD患者呈血清MOG IgG 在MOG IgG 患者 常观察到双侧视神经炎和腰骶部脊髓炎同时发生病理学和实验研究表明 星形胶质细胞病变是血清AQP4 IgG NMOSD的初始和主要病理表现值得进一步研究血清MOG IgG NMOSD是否与AQP4 IgG NMOSD病理改变相同 AQP 4抗体检测敏感性及特异性 AQP 4抗体检测方法 至少15种敏感性高 免疫细胞化学法 ICC 流式细胞术 FACS 敏感性低 荧光免疫组织化学法 ICH F NMO NMOSD患者血清AQP4阳性率63 33 91 而特异性为99 85 100 AQP 4抗体检测能否预测NMO NMOSD复发 AQP 4抗体 与AQP 4抗体 患者可能表象类似但临床表现和免疫病理机制不同AQP 4抗体 好发于女性 病情更重 脊髓病灶负荷更多 更易复发 易伴有其他自身抗体AQP 4抗体 HLA多态性更接近MS 部分患者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他抗原的抗体AQP4滴度与NMO NMNOSD复发 不确定支持证据 病情复发者常伴有抗体滴度升高 急性期后抗体滴度会下降 而免疫治疗后抗体滴度也下降反对证据 抗体滴度升高并不会引起病情加重 由于观察病人的样本量小 不同个体以及同一个体不同时间段抗体滴度变异较大血清AQP4抗体滴度和病情严重程度 无关 NMOSD NMO谱系疾病 NMOSD诊断标准 2019 修订背景NMO和NMOSD患者临床表现 血液和脑脊液检测 MRI特征没有显著性差异一些患者最初发病时没有视神经炎或脊髓炎表现 仅出现NMO颅内典型部位病灶及相应的临床表现 但后续发作最终满足NMO诊断的可能性非常高NMO和NMOSD的免疫治疗策略完全相同新NMOSD诊断标准核心点将NMO统统整合到NMOSD 取消NMONMOSD分两组 AQP4抗体 和AQP4抗体 Wingerchuk DM BanwellB BennettJL etal Internationalconsensusdiagnosticcriteriaforneuromyelitisopticaspectrtumdisorders Neurology 2019 85 2 177 189 NMOSD诊断标准 2019 AQP4抗体 NMOSD诊断标准至少出现一项核心临床症状AQP4抗体检测呈阳性结果 强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法 除外其他可能的诊断 NMOSD诊断标准 2019 AQP4抗体 NMOSD诊断标准在一次或多次临床发作中 出现至少两项核心临床症状 且所出现的核心临床症状必须符合下述所有要求 至少一项核心临床症状必须是视神经炎 急性脊髓炎 MRI上应为长节段横贯性脊髓炎LETM 或脑干背侧极后区综合征所出现的核心临床症状应能提示病灶的空间多发性满足附加的MRI要求 视实际情况 AQP4抗体阴性 或无条件检测AQP4抗体除外其他可能的诊断 NMOSD诊断标准 2019 核心临床症状包括视神经炎急性脊髓炎极后区综合征 发作性呃逆 恶心或呕吐 无法用其他原因解释 急性脑干综合征发作性嗜睡或急性间脑症状 伴MRI上NMOSD典型的间脑病灶 大脑综合征 伴NMOSD典型的大脑病灶 NMOSD诊断标准 2019 附加的MRI要求 针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的NMOSD患者 急性视神经炎 要求头颅MRI a 正常或仅有非特异性白质病灶 或 b 视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶 视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1 2 或者视神经病灶累及视交叉急性脊髓炎 相关的脊髓髓内病灶长度大于或等于3个椎体节段 LETM 或对于既往有脊髓炎病史者 存在长度大于等于3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩极后区综合征 需要有相应的延髓背侧 极后区病灶急性脑干综合征 具有相关的室管膜周围脑干病灶 NMOSD诊断标准 2019 NMOSD诊断标准 2019 NMOSD诊断标准 2019 NMOSD诊断标准 2019 目前免疫治疗现状 NMO无特效治疗 现有治疗部分有效免疫抑制剂或免疫调节剂是目前治疗的主流药物亟待更安全 更耐受 更有效的药物对NMO发病机制的认识不断深入有助于探索新的治疗靶点需要设计科学规范的临床试验验证药物疗效有效减轻疾病严重性及发作次数是治疗的关键目标 Kowariketal JNeuro Ophthalmol2019 34 70 82 NMO相关的免疫治疗部分研究报道 TorresJ PruittA BalcerL etal Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica JNeurolSci2019 351 31 35 小剂量强的松 Watanabe等报道25例日本NMO患者用小剂量强的松治疗的回顾性分析治疗方案 单用强的松 剂量2 5至20mg d 平均观察期 19 3月平均ARR 从治疗前1 48降到治疗后0 49 10mg d以上的强的松较10mg d以下的剂量效果明显 WatanabeS etal MultScler2019 13 968 974 硫唑嘌呤 作者 Costanzi 2019 研究设计 回顾性分析入组 99例NMOSD患者治疗 硫唑嘌呤单药 2mg kg d 或合用强的松 观察期22个月结果 76 患者复发率明显降低 ARR 从2 2降到0 5270名患者至少随访12个月 60 的患者EDSS保持稳定或改善 CostanziC MatielloM LucchinettiCF etal AzathioprineTolerability efficacy andpredictorsofbenefitinneuromyelitisoptica Neurol2019 77 659 666 吗替麦考酚酯 作者 Jacob 2019 研究设计 回顾性分析入组 15例NMO 9例NMOSD治疗药物 吗替麦考酚酯 平均剂量2000mg d 平均治疗27个月 中位随访期28个月疗效 19例 79 复发改善 ARR 1 28降至0 09EDSS 7例 28 改善 15例 62 5 无变化不良反应 1例死于呼吸循环衰竭 1例骨髓抑制 1例白细胞低 JacobA MckeonA NakashimaI etal Currentconceptofneuromyelitisoptica NMO andNMOspectrumdisorders JNeurolNeurosurgPsychiatry2019 84 8 922 30 利妥昔单抗 作者 Jacob 2019 研究设计 多中心开放性回顾性研究入组 25例NMO患者治疗 利妥昔单抗 开始剂量375mg m2 周 连用4周 继而1000mg2周内用2次 每6月1次 平均随访19个月结果 治疗后ARR由1 7降至080 患者EDSS稳定或改善5例恶化 2例死亡 1例因脑干复发 1例死于可疑败血症 20 患者继发感染 JacobA WeinshenkerBG ViolichI etal Treatmentofneuromyelitisopticawithrituximab retrospectiveanalysisof25patients ArchNeurol2019 65 11 1443 8 利妥昔单抗 作者 Kim 2019 入组 30例NMO患者 随访期5年结果 26例ARR降低 2 4降至0 3 18例无疾病复发28例EDSS改进或稳定 KimSH HuhSY LeeSJ JoungA KimHJ A5 yearfollow upofrituximabtreatmentinpatientswithneuromyelitisopticaspectrumdisorder JAMANeurol 2019 70 1110 1117 甲氨蝶呤 作者 Kitley 2019 研究设计 回顾性分析入组 14例AQP 4抗体阳性NMO NMOSD治疗 甲氨蝶呤 平均维持量17 5mg 周 平均治疗期21 5个月疗效 ARR 1 39降至0 1843 患者治疗期无复发不良反应 没有患者因不良反应停药 KitleyJ etal JNeurolNeurosurgPsychiatry2019 84 918 921 米托蒽醌 作者 Kim 2019 入组 20例高复发性NMO NMOSDs患者 用其他免疫抑制剂治疗 治疗前1年仍有2次发作 治疗 米托蒽醌 最大累积剂量120mg m2 每月12mg m2 3 6个循环 继而6 12mg m2维持剂量 平均治疗期17个月结果 ARR2 8降至0 7 50 患者无复发 EDSS由5 6降至4 4不良反应 平均随访41个月无严重不良反应 KimSH KimW ParkMS etal Efficacyandsafetyofmitoxantroneinpatientswithhighlyrelapsingneuromyelitisoptica ArchNeurol2019 68 473 9 IVIG 作者 Magraner 2019 入组 8例NMO患者 5例发生伴或不伴有脊髓炎的复发 3例发生LETM 平均发病年龄是20 5岁 7 31岁 87 5 是女性 治疗前平均病程9年 3 17年 治疗 IVIG治疗每2月用一次 0 7g kg d 连用3天 经过83次IVIG 每位患者4 21次 及随访时间19 3月 6 39月 结果 ARR 治疗前1 8 治疗后0 006EDSS 治疗前3 3 治疗后2 6不良事件 头痛 3例 轻微皮肤发红 1例 MagranerMJ CoretF CasanovaB Theeffectofintravenousimmunoglobulinonneuromyelitisoptica Neurolog a2019 28 2 65 72 环孢菌素A 作者 Kageyama 2019 研究设计 回顾性分析入组 9例NMO NMOSDs治疗 环孢菌素结果 ARR由2 7 1 8 4 3 降至0 38 0 0 97 P 0 012 KageyamaT KomoriM Miyamoto K etal CombinationofcyclosporineAwithcorticosteroidsiseffectiveforthetreatmentofneuromyelitisoptica JNeurol2019 260 2 627 34 环磷酰胺 作者 Yaquchi 2019 研究设计 回顾性研究入组 4例NMOSD治疗 所有患者静脉甲强龙 1g d 3d 2例合用PE 所有患者后续给予静脉CTX结果 治疗后EDSS由8 0降为5 75不良反应 1例患者不良反应 YaquchiH SakushimaK TakahashiI etal Efficacyofintravenouscyclophosphamidetherapyforneuromyelitisopticaspectrumdisorder InternMed2019 52 9 969 72 艾库组单抗 Eculizumab 作者 Pittock 2019 入组 14例NMOSDs患者治疗 静脉给予艾库组单抗 人源型抗C5单抗 疗程52周 开始每周1次共5周 然后每2周1次结果 12例患者治疗12月无复发 发作次数由治疗前3次 2 4 降到0 p 0 0001 EDSS由4 3 1 8 降到3 5 0 8 p 0 0078 患者耐受性好 PittockSJ LennonVA McKeonA etal EculizumabinAQP4 IgG positiverelapsingneuromyelitisopticaspectrumdisorders anopen labelpilotstudy LancetNeurol2019 LancetNeurol2019 12 554 62 干扰素 Warabi 2019 不仅增加NMO复发率 而且出现严重的不良反应Uzawa 2019 NMO患者并未从中获益Shimizu 2019 2例应用IFN 1b治疗NMO导致广泛性脑损伤加重可能机制 干扰素上调B细胞激活因子或IL 17水平 WarabiY MatsumotoY HayashiH etal Interferonbeta 1bexacerbatesmultiplesclerosiswithsevereopticnerveandspinalcorddemyelination JNeurolSci2019 252 1 57 61UzawaA MoriM HayakawaS etal Differentresponsestointerferonbeta 1btreatmentinpatientswithneuromyelitisopticaandmultiplesclerosis EurJNeurol2019 17 5 672 6ShimizuY YokoyamaK MisuT etal Developmentofextensivebrainlesionsfollowinginterferonbetatherapyinrelapsingneuromyelitisopticaandlongitudinallyextensivemyelitis JNeurol2019 255 2 305 7 醋酸格拉默 作者 Gartzen 2019 入组 1例NMO 激素联合环磷酰胺 1000mg m2 每月1次 累及剂量19 4g 治疗欠佳 11个月复发3次 治疗 醋酸格拉默20mg d 肌注 并联合激素冲击治疗 1次 月 结果 治疗1年后停用激素冲击 随访38个月无复发 GartzenK LimmrothV PutzkiN Relapsingneuromyelitisopticaresponsivetoglatirameracetatetreatment EurJNeurol2019 14 6 e12 3 那他珠单抗 作者 Kleiter 2019 入组 5例误诊为MS的NMO患者 平均用药8次 结果 不能降低其复发率 且有1例患者在治疗2月后死亡加重可能机制 那他株单抗对促炎性T细胞的功能抑制诱导刺激促炎性B细胞的功能 KleiterI HellwigK BertheleA etal Failureofnatalizumabtopreventrelapsesinneuromyelitisoptica ArchNeurol2019 69 2 239 45 三种免疫治疗疗效对比 MaureenA ComparisonofRelapseandTreatmentFailureRatesAmongPatientsWithNeuromyelitisOpticaMulticenterStudyofTreatmentEfficacy JAMANeurology2019 71 324 330 四种免疫治疗疗效对比 TorresJ PruittA BalcerL etal Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica JNeurolSci2019 351 31 35 四种免疫治疗疗效对比 TorresJ PruittA BalcerL etal Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica JNeurolSci2019 351 31 35 不良反应 利妥昔单抗 25 硫唑嘌呤 36 吗替麦考酚脂 36 环磷酰胺 80 针对AQP 4抗体致病机制的治疗靶点 RateladeJ VerkmanAS Neuromyelitisoptica Aquaporin 4basedpathogenesismechanis