工程师-医药工程专业知识-药剂学.doc

晋升工程师 第三部分 医药工程专业知识 二、药剂学（一）绪论1. 药剂学、药物剂型、药物制剂和GMP的概念 （1）药剂学（pharmaceutics）是研究药物制剂的基本理沦、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性技术科学。为了便于理解这一概念，我们将其内涵分成如下三个层次加以具体阐述：第一，药剂学所研究的对象是药物制剂；第二，药剂学的研究内容有：基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用等五个方面；第三，药剂学是一门综合性技术科学。（2）药物剂型（dosage form）是指为适应治疗、诊断或预防的需要而制成的药物应用形式。如片剂、胶囊剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、注射剂、乳剂等。（3）药物制剂（preparations）是指根据药典或药政管理部门批准的标准，为适应治疗、诊断或预防的需要而制成的药物应用形式的具体品种。如甲硝唑片、VC注射液、红霉素软膏等。（4）GMP是Good Manufacturing Practice的缩写，中译文是药品生产质量管理规范。GMP是药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则。2. 处方的概念和类型 处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件，有法定处方、医师处方和协定处方。 法定处方：是指中国药典、局颁标准收载的处方，它具有法律的约束力，在制备法定制剂或医师开写法定制剂时均应照此规定。 医师处方：是指医师为患者诊断、治疗和预防用药所开具的处方。 协定处方：是医院药剂科与临床医师根据医院日常医疗用药的需要，共同协商制订的处方。它适于大量配制和储备，便于控制药品的品种和质量，提高工作效。医院的协定处方仅限于在本单位使用。3. 处方药和非处方药的概念 中华人民共和国药品管理法规定“国家对药品实行处方药与非处方药的分类管理制度”，这也是国际上通用的药品管理模式。（1）处方药：是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品。所以只应针对医师等专业人员作适当的宣传介绍。可以在国务院卫生行政部门和国务院药品监督管理部门共同指定的医学、药学专业刊物上介绍，但不得在大众传播媒介发布广告或者以其他方式进行以公众为对象的广告宣传。（2）非处方药（OTC）：是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并经过长期临床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。在非处方药的包装上，必须印有国家指定的非处方药专有标识。分为甲类和乙类非处方药，红底白字是甲类，绿底白字是乙类。） 处方药和非处方药不是药品本质的属性，而是管理上的界定。无论是处方药，还是非处方药都是经过国家药品监督管理部门批准的，其安全性和有效性是有保障的。4. 药物剂型的重要性和分类 （1）药物剂型的重要性 剂型可改变药物的作用性质： 例如，硫酸镁口服剂型用作泻下药，但5%注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用。 剂型能改变药物的作用速度：例如，注射剂、吸入气雾剂等，发挥药效很快，常用于急救；丸剂、缓释控释制剂、植入剂等属长效制剂。 改变剂型可降低或消除药物的毒副作用：氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的不良反应，若改成栓剂则可消除这种毒副作用。 剂型可产生靶向作用：如静脉注射乳剂是具有微粒结构的制剂，在体内能被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使药物在肝、脾等器官浓集性分布。 剂型可影响疗效：如药物晶型、药物粒子大小不同，可直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果。（2）剂型的分类A. 按给药途径分类：这种分类方法与临床使用密切结合，能反映出给药途径与应用方法对剂型制备的特殊要求。 经胃肠道给药剂型这类剂型是指药物制剂经口服用、进入胃肠道，经胃肠道吸收而发挥药效的剂型，其给药方法比较简单，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等，容易受胃肠道中的酸（或酶）破坏的药物一般不能简单的采用这类剂型。 非经胃肠道给药剂型这类剂型是指除经胃肠道口服给药途径以外的所有其他剂型。a. 注射给药剂型：如注射剂（包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射等注射途径）。b. 呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。c. 皮肤给药剂型：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等，给药后在局部起作用或经皮吸收发挥全身作用。d. 黏膜给药剂型：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂等，黏膜给药可起局部作用或经黏膜吸收发挥全身作用。e. 腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等，腔道给药可起局部作用或吸收后发挥全身作用。B. 按分散系统分类：便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征，即 溶液型：这类剂型是药物以分子或离子状态存在分散于分散介质中所构成的均匀分散体系，也称为低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。 胶体溶液型：这类剂型是药物以高分子形式分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称为高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。 乳剂型：这类剂型是油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂等。 混悬型：这类剂型是固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。 气体分散型：这类剂型是液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。 微粒分散型：这类剂型通常是药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球剂、微囊剂、纳米囊等。 固体分散型：这类剂型是固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂等。C. 按制法分类 浸出制剂：是用浸出方法制成的剂型，如流浸膏剂、酊剂等。 无菌制剂：是用灭菌方法或无菌技术制成的剂型，如注射剂、滴眼剂等。D. 按形态分类：将药物剂型按物质形态分类，即： 液体剂型：如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等。 气体剂型：如气雾剂、喷雾剂等。 固体剂型：如散剂、丸剂、片剂、膜剂等。 半固体剂型：如软膏剂、栓剂、糊剂等。5. 药剂学的分支学科 由于药剂学是以多门学科的理论为基础的综合性技术科学，在其不断发展过程中，各学科互相影响、互相渗透，已形成了许多药剂学的分支学科。现简介如下：（1）工业药剂学（industria1 pharmacy）：是研究药物制剂在工业生产中的基本理论、技术工艺、生产设备和质量管理的科学，是药剂学重要的分支学科。其基本任务是研究和设计如何将药物制成适宜的剂型，并能批量生产出品质优良、安全有效的制剂，以满足医疗与预防的需要。（2）物理药剂学（physica1 pharmacy）：是运用物理化学原理、方法和手段，研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、质量控制等内容的边缘科学。（3）生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的机理及过程，阐明药物因素、剂型因素和生理因素与药效之间关系的边缘科学。（4）药物动力学（pharmacokinetics）：是采用动力学的原理和数学的方法，研究药物的吸收、分布、代谢与排泄的经时过程及其与药效之间关系的科学。（5）临床药学（c1inica1 pharmacy）：是以病人为对象，研究合理、有效与安全用药的科学。它的主要内容包括：临床用制剂和处方的研究、药物制剂的临床研究和评价、药物制剂生物利用度研究、药物的临床监控、药物配伍变化及相互作用研究等。（二） 液体制剂1. 液体制剂的概念、分类、特点和质量要求 （1）液体制剂：系指药物（包括固体、液体和气体）分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服或外用。药物以分子状态分散在介质中可形成均匀分散的液体制剂，制剂处于稳定状态，如溶液剂、高分子溶液剂。药物以微粒状态分散在介质中则形成非均匀分散液体制剂，这种制剂处于物理不稳定状态，如溶胶剂、乳剂、混悬剂。溶胶剂和高分子溶液均属于胶体溶液剂。（2）液体制剂的分类A. 按分散系统分，包括 均匀相液体制剂：为均匀分散体系，外观上是澄清溶液。如：a.低分子溶液；b.高分子溶液，均属于热力学稳定体系。 非均匀相液体制剂：药物以微粒或微滴形成分散于液体介质中形成的不稳定的多相分散体系，为热力学不稳定体系。如：a.溶胶剂（疏水胶体溶液）：药物的胶态微粒1100nm；b.乳剂：药物的微滴100nm；c.混悬剂：药物的微粒500nm。 B. 按给药途径分，包括 内服液体制剂：如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂等。 外用液体制剂：a.皮肤用液体制剂，如洗剂、搽剂、涂膜剂等；b.五官科用液体制剂，如洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等；c.直肠、阴道、尿道用液体制剂，如灌肠剂、灌洗剂等。（3）液体制剂的特点优点： 药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速地发挥药效； 给药途径多，可以内服，也可以外用； 易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者； 能减少某些药物的刺激性； 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。不足： 药物分散度大，受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效； 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便； 水性液体制剂容易霉变，需加人防腐剂； 非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。（4）液体制剂的质量要求 均匀相液体制剂应是澄明溶液； 非均匀相液体制剂药物粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确； 口服的液体制剂应外观好，口感适宜； 外用液体制剂应无刺激性； 液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。2. 液体制剂的常用溶剂和附加剂 （1）液体制剂的常用溶剂A. 极性溶剂 水：水是最常用的溶剂，不具有任何药理与毒理作用， 所以水是最常用的和最为人体所耐受的极性溶剂。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。水能溶解无机盐、糖、蛋白质等多种极性有机物。液体制剂用水应以蒸馏水为宜。 但水能使某些药物水解，也容易增殖微生物，使药物霉变与酸败。在使用水作溶剂时，要考虑药物的稳定性以及是否产生配伍禁忌。 甘油：本品为黏稠状液体、味甜、毒性小，与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，可内服、外用。能溶解许多不易溶于水的药物。在外用制剂中，甘油常做黏膜给药的溶剂，甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用，且对药物的刺激性有缓解作用。含水10%的甘油无刺激性，在内服溶液制剂中，甘油含量在12%（g/ml）以上，能防止鞣质的析出并兼有矫味作用。30%以上具有防腐作用。 二甲基亚砜（DMSO）：能与水、乙醇等溶剂任意混合，本品溶解范围广，具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。 B. 半极性溶剂 乙醇：可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合；具有较广泛的溶解性能。乙醇的毒性小。含乙醇20%以上即具有防腐作用，但乙醇本身具有药理作用。 丙二醇：丙二醇的性质基本上同甘油相似，药用丙二醇应为1，2-丙二醇。丙二醇同样可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解诸多有机药物，一定比例的丙二醇与水混合物可抑制某些药物的水解，增加稳定性。丙二醇水溶液对药物在皮肤及黏膜上有促渗作用。 聚乙二醇类：低聚合度的聚乙二醇，如PEG 300600为透明的液体。与水可以任意比例混合，聚乙二醇不同浓度的水溶液是一种良好的溶剂，能溶解许多水溶性及与水不溶性药物。本品用于液体制剂，对易水解的药物具有一定的稳定作用，在洗剂中，有与甘油类似的保湿作用。 C. 非极性溶剂 脂肪油：脂肪油系指麻油、豆油、棉籽油、花生油等植物油。能溶解油溶性药物，本品多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。脂肪油易氧化、酸败。 液体石蜡：本品为饱和烷烃化合物，化学性质稳定。可分为轻质与重质两种，能与非极性溶剂混合，能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性药物等，在胃肠代中不分解不吸收，有润肠通便的作用。可做口服制剂与搽剂的溶剂。 油酸乙酯：本品是油溶性药物的常用溶剂。在空气中易氧化、变色，故使用时常加入抗氧剂。 （2）液体制剂的附加剂 增溶剂（solubilizer）：系指具有增溶能力的表面活性剂，被增溶的物质称为增溶质。增溶是某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 助溶剂（hydrotropy agent）：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂多为低分子化合物（不是表面活性剂），与药物形成络合物，如碘在水中溶解度为1:2950，加适量的碘化钾，可明显增加碘在水中溶解度，能配成含碘5%的水溶液。碘化钾为助溶剂，增加碘溶解度的机制是碘化钾（KI）与碘（I2）形成分子间的络合物KI3。 潜溶剂（cosolvent）：系指能提高难溶性药物的溶解度的混合溶剂。为了提高药物的溶解度常常使用两种或多种混合溶剂，在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶（cosolvency）。与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。潜溶剂能提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合或潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。 矫味剂（flavoring agent）：包括a. 甜味剂，如蔗糖、单糖浆、甜菊苷、糖精钠阿司帕坦等；b. 芳香剂，改善制剂的气味和香味，如薄荷挥发油、苹果香精等；c. 胶浆剂，具有粘稠缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而能矫味，如阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素等的胶浆；d. 泡腾剂，如枸橼酸、酒石酸等与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳，能麻痹味蕾起矫味作用；e. 着色剂，又称色素或染料。能改善制剂的外观颜色，可用来识别制剂的品种、区分应用方法和减少病人对服药的厌恶感。如姜黄素、氧化铁红等天然色素、苋菜红、柠檬黄、胭脂红、靛蓝等合成色素。f. 其他附加剂，在液体制剂中为了增加稳定性或减小刺激性等目的，有时还需要加入抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂或止痛剂等。3. 表面活性剂的概念、功能结构、种类、特性及应用 （1）表面活性剂（surfactant）：是指那些具有很强的表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。（2）功能结构：表面活性剂分子的结构特征是同时具有极性的亲水基和非极性的亲油基，且分别处于表面活性剂分子的两端，造成分子的不对称性，因此表面活性剂分子是一种既亲水又亲油的分子，具有两亲性（即亲水亲油性）。（3）表面活性剂的种类 阴离子型：起表面活性作用的部位是阴离子，带有负电荷。包括a. 高级脂肪酸盐（肥皂类），如碱金属皂（硬脂酸钠等一价皂）、碱土金属皂（油酸钙等二价皂）、有机胺皂（三乙醇胺）。其中一价皂和有机胺皂有较强的亲水性，可作增溶剂和O/W 型乳化剂使用；二价皂亲水性很弱，作W/O 型乳化剂和疏水性润滑剂使用。b. 硫酸化物：主要为高级脂肪醇的硫酸酯类，如十二烷基硫酸钠（SDS，月桂醇硫酸钠）。乳化能力强，多外用作软膏乳化剂，也可作片剂等固体制剂的润湿剂。c. 磺酸化物：主要有十二烷基磺酸钠、胆酸纳等，水溶性比硫酸化物差。 阳离子型：起表面活性作用的部位是阳离子，带有正电荷，其分子结构的主要部分是一个五价的氮原子，又称季铵化合物。其特点是水溶性大，具有良好的表面活性作用和杀菌、防腐作用；但毒性较大，只能外用，临床上主要用于皮肤、粘膜和手术器材的消毒。常用的品种有苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭）、度米芬等。 两性离子型：分子结构中同时具有正负电荷基团，在碱溶液中呈阴离子表面活性剂性质，具有起泡、去污作用；在酸溶液中呈阳离子表面活性剂性质，具有杀菌能力。主要品种有a. 卵磷脂：分子中的负电荷基团是磷酸型阴离子，正电荷基团为季铵盐型阳离子；毒副作用小，可作为静脉脂肪乳剂的乳化剂使用，也是制备脂质体的主要材料。b. 氨基酸型与甜菜碱型：为合成的表面活性剂，阴离子为羧酸盐，阳离子为季铵盐或铵盐。 非离子型表面活性剂：在水中不解离，其分子中构成亲水基团的是甘油、聚乙二醇等多元醇，构成亲油基团的是长链脂肪酸或脂肪醇，其以酯键或醚键与亲水基团结合。该类表面活性剂的两亲性常以亲水和亲油平衡值（HLB值）表示，其HLB值越低，亲油性越强；反之，亲水性越强。这类表面活性剂毒性低，不解离，不受溶液pH的影响，能与大多数药物配伍，广泛用于外用、内服制剂及注射剂，个别品种还可用于静脉注射剂。主要品种有a. 脂肪酸甘油酯：如单硬脂酸甘油酯，其表面活性较弱，HLB为34，主要用做W/O型辅助乳化剂。b. 脂肪酸山梨坦：即失水山梨醇脂肪酸酯类，商品名司盘（Span），司盘2085，HLB值1.83.8，作W/O型乳化剂。c. 聚山梨酯：即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，商品名吐温（Tween），吐温2085，HLB8，作O/W型乳化剂、增溶剂、润湿剂等。d. 聚氧乙烯脂肪酸酯/醇醚：商品名卖泽（Myeij）/ 苄泽（Brij），作O/W型乳化剂。e. 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：又称泊洛沙姆，商品名普朗尼克（Pluronic F68）。分子中聚氧乙烯基具有亲水性，聚氧丙烯基具有亲油性。HLB值0.530，可作O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂。（4）表面活性剂的特性 形成胶束：表面活性剂在水溶液中的浓度达到一定程度后，在表面的正吸附达到饱和，此时溶液的表面张力达到最低值，表面活性剂分子开始转入溶液中，其自身依靠范德华力相互聚集，形成亲油基向内、亲水基向外，在水中稳定分散，大小在胶体粒子范围的缔合体，称为胶团或胶束（micelles）。表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度（critical micell concentration，CMC）。 亲水亲油平衡值（HLB）：系指表面活性剂分子中亲水基与亲油基对油或水的综合亲和力。HLB大的亲水性强，反之则亲油性强。A. 用途：HLB用途36W/O 型乳化剂79润湿剂816O/W 型乳化剂1318增溶剂B. 非离子型表面活性剂HLB具有加和性，计算公式为：HLBAB（HLBAWA + HLBBWB）/（WA+WB）如用45司盘60（HLB=4.7）和55吐温60（HLB=14.9）组成的混合表面活性剂的HLB值为10.31。 增溶作用a. 胶束增溶：表面活性剂在溶液中的浓度达到CMC后，难溶性药物在胶束溶液中的溶解度显著增加，形成透明的胶体溶液，这种作用称为增溶。起增溶作用的表面活性剂称为增溶剂，被增溶物质叫增溶质。b. Krafft点：离子型表面活性剂温度，溶解度；超过某一温度时溶解度急剧增大，称这一温度为。Krafft点是离子型表面活性剂应用的下限，在这个温度以上表面活性剂增溶效果更好。c. 昙点：聚氧乙烯型非离子型表面活性剂（如吐温类），温度升高至某一点时，其溶解度急剧降低，溶液由清浊。这一现象称为起昙，此温度称为昙点。起昙原因是温度升高导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，水中溶解度急剧下降而析出。 生物学性质a. 增加细胞膜的通透性，促进药物吸收b. 毒性顺序：阳离子型阴离子型非离子型c. 溶血顺序：）阴离子型阳离子型非离子型；）聚氧乙烯基非离子型表面活性剂中，聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯烷芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯吐温类；）吐温20吐温60吐温40吐温80。d. 刺激性：非离子型对皮肤与黏膜的刺激性小。（4）表面活性剂的应用表面活性剂在药剂中有着广泛的应用，可作为增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡剂/消泡剂、去污剂、消毒剂/杀菌剂等。4. 乳剂的概念、特点、稳定性和常用乳化剂 （1）乳剂（emulsion）：系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。形成液滴的液体称为分散相、内相或非连续相，另一液体则称为分散介质、外相或连续相。乳剂中的液滴具有很大的分散度，其总表面积大、表面自由能高，属热力学不稳定体系。（2）乳剂的基本组成乳剂由水相（W）油相（）和乳化剂组成，三者缺一不可。根据乳化剂的种类性质及相体积比（）可形成水包油型（/W）或油包水（W/）型，也可制备复乳，如W/W或/W/型。水包油（/W）或油包水（W/）型乳剂的主要区别方法为：/W型乳剂W/型乳剂外观通常为乳白色接近油的颜色稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性染料外相染色内相染色油溶性染料内相染色外相染色（3）乳剂的特点 乳剂中液滴的分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，生物利用度高； 油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便； 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂； 外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性； 静脉注射乳剂注射后分布较快、药效高、有靶向性； 静脉营养乳剂，是高能营养输液的重要组成部分。（4）常用的乳化剂 表面活性剂类乳化剂：包括a. 阴离子型乳化剂：如硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等；b. 非离子型乳化剂：如单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、卖泽、苄泽、泊洛沙姆等。 天然乳化剂：特点为亲水性较强，能形成型乳剂，多数有较大的黏度，能增加乳剂的稳定性。常用的有：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄等。使用这类乳化剂需加入防腐剂。 固体微粒乳化剂：一般为溶解度小、颗粒细微的固体粉末，形成乳剂的类型取决于接触角，90易被油润湿，形成W/O型乳剂，如氢氧化钙、氢氧化锌等。 辅助乳化剂系指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂，其乳化能力一般很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的黏度，并能增强乳化膜的强度，防止乳滴合并。常用的有：a. 增加水相黏度：如甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、果胶、皂土等；b. 增加油相黏度：如鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。（5）乳剂的稳定性 分层：系指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象，又称乳析。其主要原因是由于分散相和分散介质之间的密度差造成的。分层的乳剂经振摇后仍能恢复成均匀的乳剂。 絮凝：系指乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象。絮凝与乳滴的合并是不同的，但絮凝状态进一步变化也会引起乳滴的合并。 转相：由于某些条件的变化而改变乳剂类型的称为转相。由O/W型转变为/型或由/型转变为O/W型。转相主要是由于乳化剂的性质改变而引起的。 合并与破裂：乳剂中的乳滴周围有乳化膜存在，但乳化膜破裂导致乳滴变大，称为合并。合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂。 酸败：乳剂受外界因素及微生物的影响，使油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象称为酸败。所以乳剂中通常须加入抗氧剂和防腐剂，防止氧化或酸败。（6）乳剂的制备方法 油中乳化剂法（干胶法）：本法的特点是先将乳化剂（胶）分散于油相中研匀后加水相制备成初乳，然后稀释至全量。在初乳中油、水、胶的比例是：植物油为4：2：1，挥发油为2：2：1，液状石蜡为3：2：1。 水中乳化剂法（湿胶法）：本法先将乳化剂分散于水中研匀，再将油加入，用力搅拌使成初乳，加水将初乳稀释至全量，混匀，即得。初乳中油水胶的比例与上法相同。 新生皂法：将油水两相混合时，两相界面上生成的新生皂类产生乳化的方法。植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸，加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在高温下（70以上）生成的新生皂为乳化剂，经搅拌即形成乳剂。生成的一价皂则为型乳化剂，生成的二价皂则为型乳化剂。本法适用于乳膏剂的制备。 两相交替加入法：向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。 机械法：将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂的方法。5. 溶液剂、糖浆剂和合剂的概念和有关特点 （1）溶液剂（solutions）：系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。这里指的是低分子药物溶液。根据需要溶液剂中可加入助溶剂、抗氧剂、甜味剂、着色剂等附加剂。溶液剂的制备有两种方法，即溶解法和稀释法。 溶解法：制备过程为药物称量 溶解 滤过 质检 包装 成品，其中a.取1/2-3/4总量的溶剂；b.溶解度小的药物或附加剂先行溶解；c.难溶性药物采用适当方法增加其溶解度；d.通过滤器加溶剂至全量，滤过可用普通滤器、垂熔玻璃滤器及砂滤棒等；e.如使用非水溶剂，应注意容器的干燥。）稀释法：先将药物制成高浓度溶液，再用溶剂稀释至所需浓度即得。用稀释法制备溶液剂时应注意浓度换算，挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失，以免影响浓度的准确性。 溶液剂制备时需注意的问题：a. 有些药物虽然易溶，但溶解缓慢，此种药物在溶解过程中应采用粉碎、搅拌、加热等措施；b. 易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化损失；c. 对易挥发性药物应在最后加入，以免在制备过程中损失；d. 处方中如有溶解度较小的药物，应先将其溶解后再加入其它其他药物；e. 难溶性药物可加入适宜的助溶剂或增溶剂使其溶解。（2）糖浆剂（syrups）：系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆，浓度为85（g/ml）或64.7（g/g）。糖浆剂中的药物可以是化学药物也可以是药材的提取物。特点：掩盖药物不良的嗅味、作助悬剂；高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用（渗透压大）；低浓度糖浆剂易染菌，需加入抑菌剂。质量要求：糖浆剂蔗糖浓度不得低于45（g/ml）。糖浆剂应澄清；贮存期间不得有发霉、酸败、产生气体或其他变质现象。药材提取物糖浆剂，允许有少量轻摇即散的沉淀；根据需要可加入附加剂。如防腐剂，山梨酸和苯甲酸的用量不得超过0.3%，羟苯甲酯不得超过0.05%；加入色素，应符合有关规定；必要时加入适量乙醇、甘油和其他多元醇做稳定剂。 分类：糖浆剂可分为 单糖浆：不含任何药物，除供制备含药糖浆外，一般可作矫味剂和助悬剂等应用；矫味糖浆：如橙皮糖浆、姜糖浆等，主要用于矫味，有时也作助悬剂用；药物糖浆：如磷酸可待因糖浆等，主要用于疾病的治理。制备方法：可分为溶解法和混合法两种，其中溶解法包括a. 热溶法：将蔗糖溶于沸纯化水中，降温后加入其他药物，搅拌溶解、过滤，再通过滤器加纯化水至全量，分装，即得。优点为：蔗糖在水中的溶解度随温度升高而增加，在加热条件下蔗糖溶解速度快，趁热容易过滤，可以杀死微生物。但加热过久或超过100时，使转化糖的含量增加，糖浆剂颜色容易变深。热溶法适合于对热稳定的药物和有色糖浆的制备。b. 冷溶法：将蔗糖溶于冷纯化水或含药的溶液中制备糖浆剂的方法。本法适用于对热不稳定或挥发性药物，制备的糖浆剂颜色较浅。但制备所需时间较长并容易污染微生物。 （3）合剂（mixtures）：系指以水为溶剂含有一种或一种以上药物成分的内服液体制剂。在临床上除滴剂外所有的内服液体制剂都属于合剂。特点：a.合剂中的药物可以是化学药物，也可是中药材的提取物；b.合剂中的溶剂，主要是水，有时为了溶解药物可加少量的乙醇；以水为溶剂的合剂需加入防腐剂，必要时也可加入稳定剂。c.合剂可以是溶液型、混悬型、乳剂型的液体制剂，口服液目前应用的较多。6. 混悬剂的概念、稳定性、常用稳定剂和质量要求 （1）混悬剂（suspensions）：系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂，其微粒粒径一般为0.510m，混悬剂为热力学不稳定体系。（2）物理稳定性物理稳定性是混悬剂存在的主要问题之一。混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。 混悬粒子的沉降速度混悬剂中的微粒受重力作用产生沉降时，其沉降速度服从Stokes定律：式中：V为沉降速度（cm/s），r为微粒半径（cm），1和 2 分别为微粒和介质的密度（g/ml）， g为重力加速度（cm/s2），为分散介质的粘度（泊=g/cms，l泊=0.1Pas）。由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大，动力稳定性愈小。增加混悬剂的动力稳定性的主要方法是：尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；增加分散介质的粘度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差，这就要向混悬剂中加入高分子助悬剂，在增加介质粘度的同时，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。 微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒具有双电层结构，即有-电势。由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜，这种水化作用的强弱随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。向混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的构造和厚度，会影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。 絮凝与反絮凝 絮凝（flocculation）：在混悬剂中加适量电解质可降低微粒双电层的电位，使带有相同电荷的微粒间排斥力下降；电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，该絮状聚合体具有很好的再分散性，是混悬剂的最佳状态。形成絮状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质为絮凝剂。混悬剂处于絮凝状态时具有：沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀混悬状态的特点。常用的絮凝剂有：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等。 反絮凝（deflocculation）：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。 结晶增大与转型 混悬剂由于粒子的粒度分布不均匀，在放置过程中就会出现小的微粒数目不断减少，大的微粒数目不断增加，微粒沉降速度加快的现象。其原因是药物的微小结晶粒子的溶解度，恒大于大的结晶粒子的溶解度，介质中药物的浓度对微小粒子是不饱和的，而对于大粒子是饱和的或过饱和的，这样微小粒子会不断溶解消失，而大粒子作为晶核不断长大，结果造成粒子粗化一即粒径增大。在混悬剂中加入抑晶剂可阻止结晶的溶解与生长，使混悬剂稳定。 分散相的浓度和温度 分散相的浓度增大，稳定性降低。温度变化影响药物的溶解度与溶解速度，同时影响微粒的沉降速度、沉降体积，使稳定性下降。（3）混悬剂的稳定剂 助悬剂（suspending agents）：系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。种类包括a. 低分子助悬剂：有甘油、糖浆剂等。b. 高分子助悬剂：包括天然高分子（如阿拉伯胶、西黄蕃胶、海藻酸钠等）和合成/半合成高分子（如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等）。 润湿剂（wetting agengt）：能增加疏水性药物微粒被水湿润的能力。许多疏水性药物，如硫磺、甾醇类、阿司匹林等不易被水润湿，加之微粒表面吸附有空气，给制备混悬剂带来困难，这时应加入润湿剂，润湿剂可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。最常用的润湿剂是HLB值在711之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。 絮凝剂（flocculating agent）：系指使混悬剂产生絮凝作用的附加剂。制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。（4）混悬剂的质量要求a. 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；b. 混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；c. 粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；d. 混悬剂应有定的粘度要求；外用混悬剂应容易涂布。7. 液体制剂防腐的重要性及常用防腐剂的种类 （1）防腐的重要性 液体制剂特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。抗菌药的液体制剂也能生长微生物，因为抗菌药物都有一定的抗菌谱。污染微生物的液体制剂会引起理化性质的变化，严重影响制剂质量，有时会产生细菌毒素有害于人体。中国药典2005年版附录XI J中关于药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求。口服给药制剂：细菌数，每1g不得过1000个，液体制剂每l ml不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g或l ml不得过100个；不得检出大肠埃希菌。局部给药制剂：用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌。其他给药途径制剂的卫生标准也有详细的规定，参见药中国药典附录XI J。 （2）常用防腐剂 羟苯酯类（尼泊金类） 这是一类很有效的防腐剂，化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强，但在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小，丁酯抗菌力最强，溶解度却最小。本类防腐剂混合使用有协同作用，通常是乙酯和丙酯（1：1）或乙酯和丁酯（4：1）合用，浓度均为0.010.25。聚山梨酯类和聚乙二醇等与本类防腐剂能产生络合作用，虽然能增加在水中的溶解度，但其抑菌能力降低。本类防腐剂遇铁能变色，遇弱碱或强酸易水解，塑料能吸附本品。 苯甲酸与其钠盐 在水中溶解度为0.29，乙醇中为43（20），通常配成20醇溶液备用。用量一般为0.030.1。苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH是4。溶液pH增高时解离度增大，防腐效果降低。苯甲酸防霉作用较尼泊金类为弱，而防发酵能力则较尼泊金类强。苯甲酸0.25和尼泊金0.050.1联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。 山梨酸 本品为白色至黄白色结晶性粉末，熔点 133，溶解度：水中为 0.125（30），丙二醇中5.5（20），无水乙醇或甲醇中12.9，甘油中0.13。对细菌最低抑菌浓度为0.020.04（pH6.0），对酵母、真菌最低抑菌浓度为0.81.2。本品的防腐作用是未解离的分子，在pH4水溶液中效果较好。山梨酸与其他抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大。需在酸性溶液中使用。 苯扎溴铵又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。淡黄色粘稠液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特臭、味极苦。无刺激性。溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙醚。本品在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。作防腐剂使用浓度为0.020.2，多外用。 醋酸氯已定又称醋酸洗必泰，微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.020.05，多外用。 其他防腐剂 30%以上甘油溶液、0.05%薄荷油、0.010.05%桉叶油、0.01%桂皮油等均有防腐作用。（三）注射剂与眼用制剂1. 注射剂的概念、分类、特点和质量要求 （1）注射剂（injections）：指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及无菌粉末或浓溶液。（2）分类： 按分散系统分类型适用范围举例溶液型水/油中稳定、溶解性好的药物氯化钠、黄体酮混悬型水难溶性药物醋酸可的松乳剂型脂类或脂溶药物静脉脂肪乳无菌粉末不稳定的各类药物蛋白质类、抗生素 按给药途径分类型注射部位体积/ml静脉注射静脉推注550；静滴1000椎管注射脊椎腔10肌内注射肌肉15皮下注射表皮与肌肉之间12皮内注射表皮与真皮之间0.2（3）特点：A. 注射剂的优点 药效迅速、剂量准确、作用可靠：药液直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用。又因其不经过消化道，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，药物含量不易损失，因此疗效可靠，可用于抢救危机病人。 适用于不宜口服的药物：某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化液破坏，制成注射剂可解决之。如酶、蛋白等生物技术药物由于其在胃肠道不稳定，常制成粉针剂。 适用于不能口服给药的患者：在临床上常遇到昏迷、抽搐、惊厥等状态的病人，或消化系统障碍的患者均不能口服给药，采用注射剂是有效的给药途径。 可以产生局部定位作用：如局麻药的使用和造影剂的局部造影。 可以产生定向作用：脂质体或静脉脂肪乳注射后，在肝、肺、脾等器官药物分布较多，有定向作用。B. 注射剂的缺点 使用不便：注射剂一般不能自己使用，应根据医嘱由技术熟练的人注射，以保证安全。 注射疼痛：注射剂注射时引起疼痛，药液的刺激性也引起疼痛。 安全性不及口服制剂：由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果。 制造过程复杂：生产费用较大，价格较高。（4）质量要求1. 无菌：不得含有任何活的微生物； 2. 无热原：剂量大的、供静脉及脊椎腔注射应进行热原检查； 3. 可见异物（澄明度）：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物； 4. 安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性的反应； 5. 渗透压：输液与血浆体液等渗或稍高，脊椎腔注射液必须与血浆等渗； 6. pH：要求与血液相等或相近（血液pH约7.4），一般控制在49范围内； 7. 稳定性：注射剂具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效；8. 降压物质：有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全；9. 澄清度：澄清度是检查药品溶液的浑浊程度，即浊度。10. 不溶性微粒：指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在150m之间，是肉眼不可见、易动性的非代谢性有害粒子。一般在澄明度检查合格后，用以静脉滴注用注射液的检查。2. 纯化水、注射用水、灭菌注射用水、制药用水的概念和使用范围 （1）纯化水：系原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。可作为配制普通药剂的溶剂或试验用水，但不得用于注射剂的配制。 （2）注射用水：系纯化水经蒸馏所制得的水，也称无热原水。可用于注射剂的配制。 （3）灭菌注射用水：系注射用水经灭菌所制得的水，是无热原、无菌的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。（4）制药用水：包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水（天然水经净化处理所得的水）。3. 注射用水的质量要求 （1）纯化水检查酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨含量、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等；（2）注射用水规定pH5-7，氨浓度0.00002%，内毒素0.25EU/ml（即无热原）4. 注射剂的附加剂 为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加抗氧剂、螯合剂、增溶剂、渗透压调节剂等其他物质，这些物质统称“附加剂”。常用附加剂如下：（1）pH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠缓冲液（2）表面活性剂（增溶剂）：吐温类、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂（3）助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶 （4）抗氧剂：包括 酸性：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠 碱性：亚硫酸钠、硫代硫酸钠 油性：二丁基羟基甲苯（BHT）、丁基羟基茴香醚（BHA）（5）螯和剂：乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na） （6）等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖 （7）止痛剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇（8）抑菌剂：苯甲醇、三氯叔丁醇、苯酚、硫柳汞、尼泊金5. 热原的概念、性质、污染途径和除去方法 （1）热原： 是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素热原脂多糖。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热作用最强。（2）热原的性质 耐热性好：在18034小时、25045分钟、6501分钟才能破坏； 滤过性：不能被一般滤器除去，可被活性炭等吸附剂吸附，是目前药液除热原主要方法； 水溶性：热原溶于水； 不挥发性：热原溶于水，但不挥发，据此可采用蒸馏法制备无热原注射用水。热原易被水雾带入蒸馏水，注意防止； 其他：可被强酸碱强氧化剂破坏，据此可采用酸碱处理旧输液瓶，除掉热原。（3）污染热原的途径 溶剂滞入：蒸馏器结构不合理，操作不当；注射用水贮存时间过长； 原辅料带入：糖、蛋白质、抗生素类药品易被污染； 容器、用具、管道和设备等带入：管理及操作不严格； 制备过程中的污染：室内洁净