糖尿病神经病变治疗进展--扬子江.ppt

糖尿病神经病变治疗进展 唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择 多元醇通路亢进的致病机制 依帕司他的临床研究进展 4 唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择 多元醇通路亢进的致病机制 依帕司他的临床研究进展 4 国际糖尿病联合会 新英格兰医学杂志 糖尿病的患病现状 糖尿病视网膜病变 糖尿病肾病病变 糖尿病神经病变 自主神经病致胃轻瘫 60 90 35 50 20 50 2 2年 6 5年 98 15年 糖尿病患者80 死于糖尿病并发症 糖尿病并发症的患病现状 唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择 多元醇通路亢进的致病机制 依帕司他的临床研究进展 4 细胞结构功能改变 醇糖 胶原水合 基底膜 醛糖 ECM糖化 胶原合成 多元醇通路活化 细胞内肌醇 磷脂酰肌醇合成 Na K ATP酶活性 果糖 山梨醇 醛糖还原酶活性 肌醇代谢 细胞内渗透压 多元醇通路亢进的致病机制 多元醇通路激活 山梨醇 果糖 细胞内渗透压 损伤细胞 尤其神经细胞 功能 多元醇通路亢进的致病机制 葡萄糖 山梨醇 果糖 血糖升高 醛糖还原酶 山梨醇脱氢酶 细胞内渗透压升高 组织损伤 激活 多元醇通路亢进的致病机制 ARI 抑制 山梨醇在细胞内积聚而形成的渗透压梯度以及高水平葡萄糖与肌醇载体的竞争性结合 使细胞内肌醇水平降低 肌醇酯对于维持细胞 特别是神经细胞 的正常功能是极为重要的 细胞内肌醇的耗竭会严重影响细胞功能 如引起细胞膜Na K ATP酶活性降低 这在某些糖尿病慢性并发症 特别是神经病变和肾脏病变 的发生发展中起着重要的作用 多元醇通路亢进的致病机制 多元醇通路亢进的佐证资料 Ref Z Songetal MolecularandCellularNeuroscience23 2003 638 647 转基因鼠坐骨神经的AR活性明显增加 Ref Z Songetal MolecularandCellularNeuroscience23 2003 638 647 转基因鼠MNCV和GSH明显减少 多元醇通路亢进的佐证资料 唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择 多元醇通路亢进的致病机制 依帕司他的临床研究进展 4 唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择 多元醇通路亢进的致病机制 依帕司他的临床研究进展 4 羧酸类 依帕司他 国内唯一上市的ARI 海因类 索比尼尔及其衍生物杂环类 异喹啉类化合物及乙酰类化合物多酚类 黄酮类萜类 松香烷类二萜 单萜糖苷及三萜 ARI的种类 依帕司他 Epalrestat 于1992年首次在日本上市化学名 5 1Z 5E 2 甲基 3 苯亚丙烯基 4 氧代 2 硫代 3 噻唑烷乙酸分子式 C15H12NO3S2分子量 318 402000年天津药物研究院和扬子江药业集团联合开发此药 2004年在国内首家上市 商品名唐林 ARI的研发背景 治疗糖尿病周围神经病变治疗糖尿病心脏自主神经病治疗糖尿病胃轻瘫治疗糖尿病肾病治疗糖尿病视网膜病变减少糖尿病患者的氧化应激 依帕司他的治疗领域 唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择 多元醇通路亢进的致病机制 依帕司他的临床研究进展 4 定义DefinitionofDPN 糖尿病周围神经病变 DiabeticPeripheralNeuropathies DPN 是指在排除其他原因的情况下 糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和 或 体征 AndrewJ M Boulton MD FRCP DiabeticNeuropathies AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation DIABETESCARE VOLUME28 NUMBER4 APRIL2005 最多见为 慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即 狭义DPN 糖尿病周围神经病变的诊断标准CriteriaforthediagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 明确的糖尿病病史 在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变 临床症状和体征与DPN的表现相符 以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN 温度觉异常 尼龙丝检查 足部感觉减退或消失 振动觉异常 踝反射消失 神经传导速度 NCV 有2项或2项以上减慢排除其它病变 如颈腰椎病变 脑梗 格林巴利综合征等 发表Publication 糖尿病周围神经病变诊疗规范 征求意见稿 中国糖尿病杂志 2009 17 8 638 640 糖尿病周围神经病变诊疗规范 症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展 更为典型的则表现为手套或袜套状 0期 1期 2期 3期 无糖尿病神经病变 NCV异常无体征和症状 无症状性神经病变 残疾性神经病变 症状性神经病变 致残 溃疡 变形 非创伤性截肢 NCV及体征和症状异常 50 38 8 12 1 3 NCV异常伴体征和症状异常 糖尿病周围神经病变的表现 Ref SheetsMJ KingJL JAMA2002288 20 2579 2588 醛糖还原酶途径 心肌病变血栓形成 白细胞黏附性增强 基底介质增厚 细胞生长与凋亡失调 血管收缩能力改变 血流紊乱 细胞内高渗 异常血管增生 细胞功能异常与受损 蛋白质功能改变 基因表达改变 激活细胞信号传导分子 葡萄糖毒性 例如 反应中间产物 蛋白激酶C途径 氧化反应中间产物途径 糖基化终末产物途径 Aminoguanidine Pimagedine Epalrestat VitE硫辛酸 Ruboxistaurin 中药水飞蓟和槐米中黄酮提取物水飞蓟宾和槲皮素 可溶性AGE 糖尿病神经病变的发病机制 DM0 5 10 15 20 一级预防 糖尿病的预防是降低糖尿病并发症的最好途径 没有神经病变症状 定期神经功能检查严格控制血糖 血压血糖控制较差或合并有大血管病变的 早期应用阿司匹林或其它改善微循环药物 二级预防 有轻度神经病变症状 糖尿病神经病变的治疗 针对发病机理治疗 如依帕司他 硫辛酸 甲钴胺改善微循环必要时针对症状治疗 多口服药物治疗 有严重神经病变症状 针对发病机理治疗 如依帕司他 硫辛酸 甲钴胺改善微循环针对症状治疗 症状严重时期需要药物静脉注射治疗 25 年 糖尿病神经病变的阶梯治疗 糖尿病神经病变的治疗药物 依帕司他是目前国内唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂 振动感觉阈值 F波最短潜伏期 Ref Hotta etal DiabetesCare29 1538 1544 2006 依帕司他对MFWL和VPT有明显改善作用 Ref TakekazuOhi etal EXPERIMENTALNEUROLOGY151 215 220 1998 依帕司他对HSNCV有明显改善作用 Ref YGotoetal Biomed Phurmacother 1995 49 269 277 依帕司他对运动神经传导速度有明显改善作用 Ref Hotta etal DiabetesCare29 1538 1544 2006 依帕司他对正中神经传导速度有明显改善作用 Ref NigishiHotta etal JDiabComp1996 10 168 172 依帕司他可改善糖尿病神经病变的感觉异常 Ref NigishiHotta etal JDiabComp1996 10 168 172 依帕司他可改善痛性糖尿病神经病变 Ref YGotoetal Biomed Phurmacother 1995 49 269 277 依帕司他可改善患者自发性上下肢疼痛 随机 双盲 平行 多中心临床研究 n 218 改善率 参加单位 上海瑞金医院 天津医科大学总院 天津代谢病医院 上海长征医院 与甲钴胺对比周围神经病症状及体征改善率优于甲钴胺 依帕司他可显著提高CVRR 依帕司他可延缓QTC的上升 空腹 餐后30分钟 健康人 胃轻瘫 胃轻瘫服用依帕司他 健康人 胃轻瘫 胃轻瘫服用依帕司他 依帕司他可使胃节律恢复正常 胃动力增强 依帕司他可恢复胃节律增强胃动力 16例病人治疗12周后 大多数的自觉症状减轻或消失 5项症状的积分均较治疗前减少达50 以上 P 0 05 Ref 周琳 高方 依帕司他对糖尿病性胃轻瘫和自主神经病变的影响中国新药与临床杂志 依帕司他可改善自觉症状 唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择 多元醇通路亢进的致病机制 依帕司他的临床研究进展 4 2025年全球糖尿病人口380 000 000 Ref KiberstisPA Asurfeitofsubjects Science2005 307 369 肾功能不全 糖尿病 2型DM中DN发生率约16 20 10年增加了150 1型DM40 死于尿毒症新ESRD中DN占40 DN治疗费用高透析费用约为51000美元比非DM高12000美元 53 280 000 13 320 000 26 640 000 6793 13586亿美元 终末期肾病 ERSD 大量蛋白尿 微量蛋白尿 死亡 肾小管肾小球损害 糖尿病肾病 Ref IsoK TadaH etal JournalofDiabetesanditsComplications 尿蛋白排泄率比较 p 0 05 依帕司他可预防和延缓早期糖尿病肾病的发生 Ref IsoK TadaH etal JournalofDiabetesanditsComplications 血肌酐倒数比较 p 0 05 依帕司他可预防和延缓早期糖尿病肾病的发生 唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择 多元醇通路亢进的致病机制 依帕司他的临床研究进展 4 新英格兰医学杂志 报道 糖尿病患者即使控制HbA1c 6 5 5年中糖尿病视网膜病变 DR 发病率仍达6 0 15年病史的患者DR的发病率高达98 糖尿病视网膜病变 严格的血糖控制也无法阻止糖尿病视网膜病变的发生 Ref PatelA MacMahonS etal NEnglJMed 2008 358 24 2560 2572 14例无晶状体和人工晶状体的糖尿病患者口服依帕司他片 ONO 2235 150mg 天 进行治疗3个月 HiroshiFujishima M D Cornea15 4 368 372 1996Lippincott Ravenpublishers philadelphia 依帕司他可改善糖尿病引起的角膜上皮细胞病变 依帕司他治疗前 0 和3个月后 3M 的脂质过氧化物的水平 图形展示了每一个糖尿病患者的数据和均值 SD的值 依帕司他显著减少糖尿病患者红细胞中脂质过氧化物的水平 暗示氧化应激减少 Ref EndocrineJournal2009 56 1 149 156 依帕司他可改善氧化应激 研究表明 糖尿病患者红细胞内脂质过氧化物水平显著高于健康志愿者 2型糖尿病患者服用依帕司他 150mg 天 三个月后 其红细胞内脂质过氧化物的水平显著下降 基础值6 19 2 68 治疗后5 25 2 36 p0 05 Ref EndocrineJournal2009 56 1 149 156 依帕司他可改善氧化应激 唐林 有效安全治疗糖尿病慢性并发症的理想选择 多元醇通路亢进的致病机制 依帕司他的临床研究进展 4 1 与降糖药联合使用2 与甲钴胺联合治疗糖尿病神经病变 联合用药安全有效 中国社区医师 医学专业半月刊2008年第22期 第10卷总第199期 注 与对照组比较 p 0 05 药代动力学研究表明 依帕司他在体内的吸收和消除速度基本稳定 不随连续给药而变化 在体内无蓄积作用 且无性别差异 优越的药代动力学 良好的排泄途径 主要通过肝脏代谢 少数通过肾脏代谢 轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量 Ref HottaN SakamotoN etal JournalofDiabetesanditsComplications 1999May Jun 10 3 168 172 一项大样本的临床观察表明 n 5249 应用依帕司他进行长期治疗 3 12月 仅有极少数患者有轻微