晚期结直肠癌内科治疗进展PPT课件.ppt

晚期结直肠癌内科治疗进展 中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪 氟嘧啶类药物的发展 5FU已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年 5 FU开发 5 FU针剂 非选择性口服5 FUFT207UFT 肿瘤选择性口服5 FU前体药Futulon 新一代口服经三步活化5 FU药物希罗达 MCRC治疗方法的发展 19571980s1990s2000 200220032004 5FU单药 开普拓 盐酸伊立替康注射液 2线 开普拓 艾比特思 cetuximab 2线 希罗达 卡培他滨 1线 乐沙定 奥沙利铂 2线 5 FU LV 开普拓 1线 批准奥沙利铂 线 开普拓 阿瓦斯丁 bevacizumab 1线 晚期转移性大肠癌的化疗 50 60年代 以5 FU为主单药RR10 15 MST10M70 80年代 联合化疗 疗效并未提高90年代 5 FU由推注改为持续点滴与CF联合 生化调节 RR 20 30 QOL PFS 90年代后 新药不断出现5 FU衍生物 Xeloda L OHP CPT 11 靶向治疗 晚期转移性大肠癌治疗 与BSC比较 延长生存 6m 延缓肿瘤相关的症状 QOL改善症状 PR 90 SD 65 早治疗对病人有利同样适合于老人提高局部治疗的可能性 手术 射频 晚期转移性结肠癌治疗 MST20m1线化疗RR40 50 MTTP6 8m2线化疗RR10 20 SD40 MTTP3m转移灶根治性切除率10 化疗相关死亡率1 晚期大肠癌有效的药物和化疗方案 有效的药物 FU FA 15 23 CPT 11 12 18 L OHP 11 12 Xeloda 19 26 口服嘧啶类药物有效的方案 FOLFOX 45 54 FOLFIRI 49 56 Xelox 51 55 XeliRi 46 50 三药用足 MST 支持治疗5mFU FA12m两种有效的药物16m先后用足三药20mGrothy分析5 三种有效药使用的百分率越高 MST越长5 MST14 8m68 MST19 7 21mFalcone ASCO2006 FOLFIRI CPT 11165165mg m2 L OHP85mg m2 LV200mg m2 5FU3 2gmg m2 48h输注 与FOLFIRI比较RR60 vs34 P 0 0001MST22 6mvs16 7mP 0 032R0切除率15 vs6 P 0 033III IV毒性18 vs20 60天内死亡1 6 vs1 6 5 FU治疗大肠癌的方案 欧洲 滴注 方案AIO方案 5 FU2300 2600mg m2 24hd1 8 15 22 29 36FA500mg m2 2hd1 8 15 22 29 36DGM方案 5 FU400mg m2 推注600mg m2 22hd1 2FA200mg m2 2hd1 2 2W6W美国 推注 方案Mayo方案 5 FU425mg m2 dd1 2 3 4 5FA20mg m2 dd1 2 3 4 54W Inf5FU LVorXelodavsMayoPhaseIIItrialsinCRC studyregimenversusMayoClinicregimen Studyregimen MayoClinicregimen p 0 01 Responseratereportedformeasurablepatientsonly 79 ofITTpopulation Comparatorarm i v bolus5 FU500mg m2 days1 5every28days withoutLV Comparatorarm LV200mg m2plus5 FU400mg m2 days1 5every28days 希罗达与5 FU一线治疗晚期大肠癌 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 PR CR 25 7 16 7 p 0 0002 病情稳定 47 8 52 2 IRC PR CR 22 4 13 2 p 0 0001 病情稳定 52 9 57 6 IRC 独立审查委员会 IntegratedCRC 观察者 两组总生存率 IntegratedCRC 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 中位生存期 CI 希罗达 13 1 12 0 14 1 5 FU LV 13 1 11 9 14 2 13 1 13 1 051015202530 时间 月 估计可能性 1 00 80 60 40 20 卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验 N 96 病例 95 CI总有效率RR 5545 65疾病稳定3223 43疾病进展62 13早期停药62 13 CPT 11单药二线治疗转移性大肠癌对总生存期的益处 1 D Cunninghametal ASCO98andLancet19982 E VanCutsemetal ASCO98andPh Rougier Lancet1998 开普拓 5FU FA一线治疗晚期大肠癌欧洲III期临床 V303研究 结果 1 DouillardJ Y etal TheLancet2000 355 1041 1047 中位随访时间23 3个月 开普拓 5FU FA一线治疗晚期大肠癌美国III期临床 0038研究 SaltzL B NEnglJMed2000 343 905 14 L OHP单药治疗晚期结直肠癌 初治患者曾接受5 FU患者RecouarmDiaz RubioMachoverDiaz RubioLevi病例数可评价数2525534829入组数2725585130有效率 242011 310 410 95 可信限 9 3 45 6 0 19 8 5 0 19 0 5 0 18 0 稳定率 363241 541 624 1中位生存期 月 514 58 5 9 剂量 130mg m22小时静点 每3周重复 5 FU LA L OHP 125mg m2q3w 疗效 5 FU LA5 FU LA L OHPP值病例数100100CR03 PR16 50 RR ITT 确认 16 53 0 0001 95 CI 9 24 42 63 9周时持续的RR12 34 0 0001 95 CI 6 20 24 44 出现最佳缓解的MT M 65NS转移灶二期手术21 32 NA LV5FU2 L OHP 85mg m2q2w 疗效 LV5FU2LV5FU2 L OHPP值病例数 入组210210可评价206207CR13PR45102RR ITT21 9 50 95 CI 17 9 25 9 46 1 54 9 0 0001可评价病例22 3 50 7 0 0001达到最佳缓解中位时间12周9周ns缓解持续时间46 1周45 1周ns转移灶二期手术7 3 3 14 6 7 LV5FU2 L OHP 85mg m2q2w 无进展生存期 LV5FU2 L OHP 85mg m2q2w 总生存期 L OHP 5 FU治疗耐药或难治性结直肠癌 法国组 147个中心 欧洲组 44个中心 全部病例数490206696对5 FU耐药病例数370111481年龄 6057 52 56 WHO体力状况 212 17 13 累及器官 314 29 17 曾化疗 3线31 23 29 RR ITT 14 6 22 5 16 4 95 CI 13 1 19 7 SD42 26 38 5 MTTP M 4 34 14 2MST M 9 79 69 6 比较L OHP或CPT 11 5 FU LV与5 FU LV一线治疗结直肠癌III期临床试验 研究者可评例数方案RR MPFS 月 MOS 月 Saltz等4575 FU LV静注214 312 65 FU LV静注397 014 8 CPT 11 p 0 001 p 0 004 p 0 04 Douillard等3385 FU LV静滴314 414 15 FU LV静滴496 717 4 CPT 11 p 0 001 p 0 001 p 0 031 Giacchetti等2005 FU LV持续滴注166 119 95 FU LV持续滴注538 719 4 L OHP p 0 001 p 0 048 NS DeGramont等4205 FU LV静滴226 214 75 FU LV静滴519 016 2 L OHP p 0 001 p 0 001 NS Grothey等2195 FU LV静注225 6NA5 FU LV静注518 0 L OHP p NA p 0 001 NA V308研究设计 随机化 多中心 开放性 前瞻性 III期临床研究 FOLFIRI FOLFOX 直至进展 R FOLFOX FOLFIRI 直至进展 直至进展 直至进展 CPT 11180mg m2IV 简化的LV5FU L OHP100mg m2IV 简化的LV5FU A组 B组 疗效结果 A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIP1098111169RR CR 56 3 1554 5 40 68RR SD 79638135MTTP M 14 411 50 65MST M 20 421 50 9PFS 15M 4940 CPT 11联合L OHP CPT 11 FU CFCPT 11 L OHP N 93 N 91 RR48 51 CR PR SD91 88 ST15 4m16 7mIII IV度腹泻6 9 16 9 L OHP与CPT 11的联合方案 推荐剂量 mg m2 L OHPCPT 11每周方案 6周中4周 6065双周方案85150 175 三周方案85200 仅在体力状况评分 1的病人 治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案 Irinotecan XelpdaOxaliplatin XelodaIrinotecan OxaliplatinIrinotecan Oxaliplatin Xeloda MOSAIC国际多中心随机临床试验 2248例 L OHP 5 FU LV结肠癌辅助治疗 时间1998 10 2001 1方案LV5FU2FOLFOX4LV200mg m2静滴2hd1d2LV5FU25 FU400mg m2静推 600mg m2持续输注22hd1d2L OHP85mg m2静滴2hq2wX12q2wX123年DFS73 78 P 0 01 复发的危险率降低23 L OHP中位相对剂量强度81 与治疗相关死亡0 5 0 5 3 4度N减少5 41 合并发热0 1 0 7 3度感觉神经毒性12 5thInternationalCongress Barcelona Spain 26 28June2003 结肠癌的辅助治疗 目前的临床试验 FOLFIRI 5 Fu LV CPT 11 vs5 Fu LVXELOX capecitabine L OHP vsFOLFOXXELORI capecitabine CPT 11 vsFOLFIRI 肿瘤靶向治疗 靶向治疗三个水平 器官细胞分子 最高水平的靶向治疗 靶向治疗目的 抑制功能抑制转化抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能 晚期转移性结肠癌靶向治疗 新的生物学靶向治疗 针对导致肿瘤增殖进展的分子通路EGFR epiderrmalgrowthfactorreceptorpathwayinhibitors 表皮生长因子受体抑制剂 VEGFR vascularendothelialgrowthfactorreceptorinhibitors 血管内皮生长因子受体抑制剂 COX 2 cyclooxygenase 2 环氧化酶2抑制剂 其它 farnesyltransferaseinhibitors 法基尼转移酶抑制剂 matrixmetalloproteininhibitors 金属蛋白酶抑制剂 临床上未证实 晚期转移性结肠癌靶向治疗 MonoclonalantibodiestargetingtheepidermalgrowthfactorreceptorAntibodyTypeOriginPhaseCetuximab C225 IgG1ChimericmAbIIIABX EGFIgG2HumanmAbII IIIEMD72000IgG1HumanisedmAbIIH R3IgG1HumanisedmAbI II 巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物 通用名商品名靶抗原类型适应症批准日期 RituximabRituxan MabtheraCD20嵌合IgG1B细胞淋巴瘤1997 11美罗华TrastuzumabHerceptinHER 2人源IgG1乳腺癌1998 9曲妥珠赫赛汀ImatinibGleevecBcr Abl c kit 小分子化合物慢淋2001 5伊马替尼格列卫PDGF R胃肠道间质肿瘤2002 2AlemtuzumabCampathCD52人源IgG1B细胞慢淋2001 5ElotinibTarcevaHER 1小分子化合物非小细胞肺癌2002 9GefitinibIressaHER 1小分子化合物非小细胞肺癌2003 5吉非替尼易瑞沙 CetuximabErbitux C225HER 2人源IgG1结直肠癌2004 2西妥昔艾比特思BevacizumabAvastinVEGF嵌合IgG1结直肠癌2004 2贝伐阿瓦斯丁 美国FDA批准日期 EGFRoverexpressingintumors TumortypePercentageoftumors Bladder31 48Breast14 91Cervix uterus90Colon25 77Esophagael43 89Gastric4 33Headandneck80 100Ovarian35 70Pancreatic30 89Prostate40 80Renalcell50 90NSCL40 80Endocrine RelatedCancer 2004 11 689 708 表皮生长因子受体抑制剂的作用机制 单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制1 细胞外结合2 受体抗体复合物细胞内摄取3 抑制表皮生长受体因子信号传道4 可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1 细胞内结合2 阻止酪氨酸酶的激活3 抑制表皮生长受体因子信号传道 JClinOncol Vol21 Issue14 July 2003 2787 2799 ModeofactionofEGFRinhibitors EGF TGF R R Antibody DNA K K Signalling EGFR TKs EGFR TKs Extracellular Intracellular Membrane Cellsurvival anti apoptosis Angiogenesis Metastasis Proliferation Growthfactors Chemotherapy radiotherapysensitivity Cetuximab IMC 225西妥昔艾比特思 C 225嵌合性EGFR单克隆抗体 IGg 直接与EGFR的胞外部分结合II期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效与化疗和放疗有协同作用 ExpertOpinPharmacother 2004Jul 5 7 1621 33 Cetuximab C 225 Cetuximab单药或与CPT 11联合治疗曾含CPT 11方案治疗进展的结转移性结肠癌有效 Cetuximab对头颈癌和非小小细胞肺癌有效 Cetuximab耐受性好 最常见的副作用是皮疹 与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用 Cetuximab 每周静脉输注首次剂量400mg m2输注2小时其后剂量250mg m2输注1小时 Cetuximab用法 JClinOncol 2004Apr1 22 7 1201 8PhaseII open labelclinicaltrial 晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activityofcetuximabcombinedwithirinotecaninthird linetreatment BONDstudy Cetuximab irinotecanCetuximabP 95 CI 95 CI N218111PR 22 9 17 5 29 1 10 8 5 7 18 1 0 0074DC 55 5 48 6 62 2 32 4 23 9 42 0 0001MTTP m 4 11 5 0 0001MOS m 8 6 7 9 9 6 6 9 5 6 9 1 0 48 The29thESMOCongress29Oct 2Nov 2004NEnglJMed 2004Jul22 351 4 337 45 晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activityofcertuximabinirinotecan refractoryCRCIrinotecan cetuximabcetuximabN12157PR19 2 10 5 95 CI 13 17 4 22 SD26 7 35 1 DC PR SD 45 9 45 6 MRD m 6 05 5MOS m 7 87 7 The29thESMOCongress29Oct 2Nov 2004 晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activityofcetuximabcombinedwithirinotecan 5 Fu LVinfirst linetreatmentAuthernScheduleOR DC Rosenberg29Cetuximab irinotecan48 389 7 5 Fu LV IFL Lutz21 19 Cetuximab irinotecan73 394 7 5 Fu LV AIO VanLaethem23 21 Cetuximab irinotecan52 495 2 5 Fu LV FOLFFIRI IFL irinotecanwithybolus5 Fu LV The29thESMOCongress29Oct 2Nov 2004 Sproutingcapillary 4 Appearanceofnewtumourvasculature Tumour 3 Endothelialcellproliferationandmigration 2 Proteolyticdestructionofextracellularmatrix 1 Secretionofangiogenicfactors Tumourangiogenesis Bevacizumab Avastin贝伐阿瓦斯丁 肿瘤血管生成对肿瘤的发生 发展 转移均有重要作用 在这过程中血管内皮生长因子 VEGF 是一个关键的细胞因子 血管内皮生长因子 VEGF 多种肿瘤高表达 预后不良的指标 发展针对血管生成因子如VEGF的药物抑制肿瘤的增长 Bevacizumab Avastin RhuMAbVEGF VEGF单克隆抗体 通过基因工程技术 把VEGF结合到正常人的免疫球蛋白IgG 93 人源化 3 鼠源化 Bevacizumab识别VEGF受体1和受体2 干扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能 实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用 FDA已批准Bevacizumab联合与5 FU为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌 DrugsToday Barc 2005Jan 41 1 23 6 Avastin用法 Avastin 每2周静脉输注5mg kg 疗效 IFL IFL 安慰剂BevacizumabPMST m 15 620 3 0 001死亡危险率0 661年SR 63 474 3 0 001MPFS m 6 210 6 0 001进展危险率0 54RR 34 844 80 004CR2 23 7PR32 641 0MDR m 7 110 40 001复发危险率0 62IFL CPT 11 5 FU CF 毒副作用 毒副作用IFL IFL 安慰剂Bevacizumab n 396 n 393 III IV度毒性74 084 9 住院39 644 9中断治疗7 18 4治疗相关死亡2 82 660天内死亡4 93 0III IV度白细胞减少31 137 0III IV度腹泻24 732 4高血压 全部8 322 4 III度2 311 0 血栓16 219 4血栓性静脉炎6 38 9肺血栓5 13 0II