丙型肝炎基因型4型的特点及治疗.doc

丙型肝炎基因型4型的特点及治疗上海静安区中心医院 计焱焱丙型肝炎病毒（HCV）有6种主要基因型，每一种基因型均具有独特的核苷序列、地域分布和对治疗的不同应答。HCV基因1、2和3型的研究进展很快，而关于HCV基因4、5、6型研究不多。HCV-G4病毒学早期研究已明确丙型肝炎病毒基因4型（HCV-G4）的基因组系，含有5末端、3末端和中间RNA序列的开放读框，编码3008个氨基酸的多聚蛋白。较其它基因型编码的氨基酸30103037个略少，与基因1型较接近，多聚蛋白长度的差异源于E2和NS5A基因的变异，1977年Chamberlain报道了流行于埃及的HCV-G4a变异株核苷的序列，最近在非洲撒哈拉区域发现HCV-G4d变异株，这两个亚型之间核苷酸序列差异为10.612.4，氨基酸差异为7.99.8，在决定干扰素敏感性的NS5A区域删除了4个氨基酸。至今，在不同地理区域已发现HCV-G4的18个亚型（包括4a,4c,4d,4f,4g,4h,4l,4m,4n,4o,4p,4q,4r,4t,4u）,亚型存在的差异对于分子流行病学是重要的，有助于在一个区域追踪HCV感染的发源。HCV-G4流行病学一个小范围调查显示，流行于中非国家包括扎伊尔、加蓬、坦桑尼亚和喀麦隆的HCV-G4株之间是非常异质的。最早最多见的HCV-G4的祖先大约见于公元1500年。1920年1960，随着喀麦隆国家抗击锥虫病，大批人群接种疫苗，HCV-G4以指数级的速度传播到西非撒哈拉地区。埃及是全世界HCV流传率较高的国家，约15人群感染，但是埃及流行的是HCV-G4a，与非洲撒哈拉地区流行的不同。HCV的流行是由于广泛的抗血吸虫病治疗，使用静脉内注射，注射器和针头不经正规消毒再使用而传播。1930年1955年期间，HCV-G4a以最快的速度传播到埃及的农村。目前埃及HCV感染状况已超过了血吸虫治疗的年代，每年报道的急性肝炎病例30以上为HCV感染引起。虽然1993年以后，埃及对血液和血制品进行了HCV筛选，静脉内药物滥用也不多，但仍存在着与社会和文化相关的危险因子如：农村的非正式健康中心进行医疗手术如包皮环切术、口腔牙科和外科伤口处理，在农村助产士不使用清洁或消毒器械，传统的划痕和纹身，护理工作人员被针头和锐利器械刺伤，性传播等，使埃及维持着HCV-G4持久的高流行率。在沙特阿拉伯，HCV流行率为35，主要是HCV-G4（62），HCV-G4c和G4d最多见，也有4a,4e,4h，提示HCV-G4的起源和传播不同于埃及。最近HCV-G4流行在地中海区域的南欧国家增加，特别是意大利、法国、希腊和西班牙。一些地区报告流行率为10%24。HCV-G4感染最多见于静脉内药物注射者，合并HIV感染者和从北非和撒哈拉区域来的移民。南欧主要流行HCV-G4d和4a，这些事实说明HCV-G4已通过移民在欧洲播散和流行。HCV在美国、加拿大、南美感染不多见。在美国大约为1，这些病例大多是已在流行国家感染再移民过去或静脉内药物注射感染引起。HCV-G4感染的自然史丙型肝炎的自然史变化很大。一些局限性的小样本回顾性研究显示：急性HCV-G4感染后，自发性阴转率较HCV-G1高，达到2050。合并HIV或血吸虫感染，HCV自发性阴转率很低。演变为慢性丙型肝炎后的结果包括肝硬化及其并发症（终末期肝病）和原发性肝癌。病毒、病人和外界环境影响HCV感染后疾病的进展和结局。有些研究表明HCV-G4亚型主要是HCV-G4a和HCV-G4o与肝细胞癌的发生相关。HCV-G4感染的组织学HCV-G4感染的病理，一般与HCV的其它基因型类似，然而某些特征比较突出，如：存在中度至严重的脂肪变性而不伴有窦间的纤维化，脂肪变性是以大泡性为主。病毒和宿主是两个影响脂肪变性进展的因素，而相对重要的是病毒的基因型。Tsochatzis等研究显示：中度/严重的脂肪变性在HCV-G3比HCV-G4更多见（44对26，P=0.025），而在HCV-G4与HCV-G1中类似。宿主方面代谢功能不全与代谢性脂肪变性直接相关。但最近185位HCV-G4感染的病人，在无糖尿病无体重超重的病人中发现70有不同程度的脂肪变性，但小叶内无中性白细胞浸润，胞浆内无透明样变。这一点与非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝炎是不同的。慢性HCV-G4肝炎的治疗以干扰素（IFN）为基础的慢性HCV-G4肝炎的治疗已取得很大进 展。最早的临床试验，使用普通干扰素（IFN）治疗，每次35M，每星期3次，获得的持续病毒应答率（SVR）仅为525。干扰素联合利巴韦林（10001200mg/天）48w治疗SVR达到42。聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）2b联合利巴韦林（8001200mg/天）治疗48周明显改善了SVR，可达4879。HCV-G4临床试验的资料汇萃分析表明：PEG-IFN联合利巴韦林治疗48周，SVR优于普通IFN联合利巴韦林（55%对30，P=0.008）。这个分析也证实了每日口服利巴韦林10001200 mg/天和800 mg/天，SVR分别为72和45.8，利巴韦林高剂量疗效优于低剂量。最佳治疗时间选择：要取得SVR高、依从性好、不良反应减少和价格/效应比增加，治疗时间的选择是很重要的。一个研究使用Peg-IFN-2b（1.5mcg/kg/week）联合利巴韦林（10001200mg/天）治疗方案，病人随机分配于治疗24周、36周、48周3个组，SVR分别为29、66和69（P=0.001），总的来说治疗36周和48周明显优于24周。停药后随访，病情复发在治疗24周组为44%（20/45）高于其它二组。另外两组无差异。基础病毒载量大于210 6copy/ml治疗48周和36周时，SVR分别为65%和35%，治疗24周的病人均不能获得SVR，提示治疗前高病毒载量适合48周治疗。最近的许多研究采用了根据治疗时病人病毒动力学而决定个体化治疗方案，即：治疗4周时如血清HCV-RNA检测不出，出现快速病毒学反应（RVR）或治疗12周时血清HCV-RNA检测不出，出现早期病毒学反应（EVR）分别给于24周和36周治疗，获得的 SVR分别为88%和83%，同时不良反应减少，依从性也较好。另一个研究也显示：用FEG-IFN-2a 180ug/周联合利巴韦林10001200mg/天，在12周时获得RVR的病人中，SVR可达86.7。这两个研究以后，人们提出了HCV-G4的治疗流程图（图1），即在治疗4周时如HCV-RNA检测不出，治疗24周。如果4周时未能获得HCV-RNA转阴，在治疗12周时，再做HCV-RNA检测。如能达到EVR，治疗36周。如果HCV-RNA下降2log，而未能达到EVR，需继续治疗共48周。种族对SVR的影响在埃及、沙特阿拉伯、卡塔尔和科威特进行的临床试验表明：Peg-IFN-2a或Peg-IFN-2b利巴韦林治疗48周，SVR是6569。一个回顾性研究分析了法国、埃及和非洲病人的SVR，总体埃及人中感染HCV-G4a亚型的SVR较高。另一个研究显示，同样的治疗，埃及人较非埃及人的HCV-RNA下降快，SVR较高。SVR是否与种族、HCV-G4亚型和病毒传播的方式有关，尚需进一步观察。肝脏组织学对治疗结果影响早期的研究已显示，单个IFN-和IFN联合利巴韦林治疗没有肝硬化的HCV-G4感染病人，SVR分别为8%和42%，而治疗前已有肝硬化的HCV-G4感染病人，单用IFN治疗没有一个获得SVR，联合治疗SVR也仅获14。以后又报道了同样为HCV-G4感染的病人，治疗前组织学轻微肝损与纤维化进展的肝病（METAVIR分级F3-F4），治疗效果不一样，SVR分别为84和29，P=0.0002。脂肪变性存在于4073的HCV-G4感染病人中，最近一个研究发现：治疗前没有脂肪变性的病人可以获得较高SVR，这些均说明：治疗前病理存在纤维化、肝硬化和脂肪变性是决定治疗HCV-G4疗效的重要因素。特殊人群HCV-G4感染的治疗1. 合并免疫缺陷病毒（HIV）感染：以各种IFN为基础联合利巴韦林治疗效果优于单个干扰素治疗。单个干扰素、IFN-联合利巴韦林和PEG-IFN-2b联合利巴韦林获得的SVR分别为11.19，9.1和22.7，总的SVR为16.7。与基因1型类似(11.2%)，低于基因2/3型(40.4%)，最近一个由西班牙人和意大利人参与的临床研究共75人，西班牙人和意大利人获得的SVR分别为28%和34%，说明合并HIV感染的人群是较难治的。2. HCV-G4治疗无应答的病人处理：至今对以干扰素为基础的治疗无应答的HCV-G4病人的处理尚无大型的研究，仅有一个63人的研究，随机分成2个组，A组为Peg-IFN-2b1.5g/kg/week和利巴韦林1000-1200mg/天。 B组在A组2个药基础上再加金刚脘胺。A组和B组分别只有1人（5%）和3人（7%）获SVR。因此对这部分人还需进行相关临床试验。3. 合并地中海贫血的病人治疗：一个随机分配的研究评估了20人联合或不联合利巴韦林治疗的疗效和不良反应，联合治疗组8人中5人和不联合组12人中4人分别获SVR。在另一个研究中，Peg-IFN-2b和PegIFN-2b分别联合利巴韦林治疗，二组分别获SVR为46%和64%，然而不良事件和撤出试验的病人在联合治疗组明显多于不联合组，联合治疗组内需输血的病人也增加。结论：HCV-G4播散已超越非洲和中东，最近研究新资料有助于确定治疗策略和提出慢性HCV-G4的治疗流程，但需更多的研究以优化治疗和加强特殊人群的处理。点评：我国迄今尚无HCV-G4的病例报告。但