受体阻滞剂的降压地位ppt课件

再论 阻滞剂的降压地位蒋立新中国医学科学院阜外心血管病医院中国协和医科大学心血管病研究所 报告提纲 阻滞剂药理学特性简介 阻滞剂的降压疗效及地位 阻滞剂在降压中的具体应用 阻滞剂在中国人中的耐受性 阻滞剂 心血管领域重要的治疗药物 受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药物治疗学上重大进展诺贝尔评奖委员会在授予JamesBlack爵士1988年生理医学奖时评论 自从200年前发现洋地黄以来 受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破 肾上腺髓质 肾上腺素交感神经末梢 去甲肾上腺素 儿茶酚胺 肾上腺素 去甲肾上腺素 多巴胺 交感神经介质及相应受体 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 PartialAgonistactivity 受体阻滞剂作用模式图 受体接受刺激 受体被阻断 内在拟交感作用 儿茶酚胺 b受体阻滞剂 受体阻滞剂的可能降压机制 减慢心率 降低心肌收缩力 降低心输出量中枢神经系统作用 减少交感输出抑制肾素释放 减少血管紧张素 阻滞突触前膜上 受体 减少NA的释放重建压力感受器的敏感性减少静脉回流和血浆容量外周血管阻力的适应性降低改善血管顺应性减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平 受体阻滞剂的分类 主要分三大类 高度心脏选择性的 1 受体阻滞剂 metoprololatenololbisoprolol 非心脏选择性的 受体阻滞剂 propranololsotalol 兼有 受体阻滞作用的 受体阻滞剂 carvedilollabetalol 受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异 心脏选择性 1 脂溶性 内在拟交感活性 ISA 这些差异可表达为死亡率的高低 亲脂性 心脏选择性 无ISA 阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 一级预防试验 KendallMJ AmJCardiol1997 80 9B 15J 19J 阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 二级预防试验 KendallMJ AmJCardiol1997 80 9B 15J 19J 心肌梗死后 阻滞剂的长期治疗 注 无ISA活性的药物 美托洛尔 阿替洛尔 普奈洛尔 有ISA活性的药物 普拉洛尔 阿普洛尔 氧烯洛尔 吲哚洛尔 部分 阻滞剂的药理学特性 阻滞剂的降压疗效及地位 MAPHY和STOP H研究 BPLTTC结果 JNC 7概览 受体阻滞剂 高血压治疗一线药物 1948年Ahlquist首次描述了 受体在心血管药物治疗中的作用1958年第一个 受体阻滞剂 dichlorisoprenaline 被发现1962年BlackJW发现了第一个用于临床的 受体阻滞剂 pronethalol 1964年PrichardBNC首次描述了propranolol和pronethalol的降压效应 从而开创了高血压治疗的新时代经过多项临床试验的证据 1984年JNC首次将 阻滞剂推荐为高血压治疗的一线用药且一直延续至今 倍他乐克降压的一级预防试验 MAPHY 多中心随机 开放 对照 平行组研究11国66家医院参加 1975年设计 1987年终止 3234例40 64岁男性门诊高血压患者美托洛尔组 平均174mg d 利尿剂组 氢氯噻嗪46mg dor苄氟噻嗪4 4mg d 治疗目标 DBP 95mmHg 可加其他降压药 随访平均4 16年 至少842天或随访至死亡 MAPHY 总死亡率曲线 Diuretics Metoprolol p 0 028 Yearsoffollow up 5 10 0 CumulativeNo ofdeaths 90 50 0 20 70 Riskreduction22 MAPHY fatal nonfatalevents timetofirstevent Coronaryevents CumulativeNo ofevents 160 40 0 20 60 100 80 120 140 5 10 0 Strokeevents Riskreduction24 Diuretics 144 1625 Metoprolol 111 1609 p 0 0010 Diuretics Metoprolol Yearsoffollow up 瑞典老年高血压试验 STOP H 前瞻性 随机 双盲临床试验 70 84岁老年高血压患者 1627例患者 SBP180 230或DBP105 120mmHg 治疗组 812例 选择四种药物之一作为起始治疗 安慰剂组 815例 平均随访25个月主要终点 中风 心肌梗死 其他心血管病死亡结论 抗高血压药物治疗能显著降低老年高血压患者的心血管病病残率 心血管病死亡率 总死亡率 阿替洛尔 美托洛尔 吲哚洛尔 氢氯噻嗪 阿米洛利 2 3患者用 阻滞剂 利尿剂 Dahl fB etal Lancet1991 STOP H 主要终点和死亡率 每1000病人年的事件发生率 Dahl fB etal Lancet1991 BloodPressureLoweringTreatmentTrialists CollaborationSecondcycleofoverviewanalyses InstituteforInternationalHealth Contributingtrials Secondcycle n 162 341 AASKABCD H ABCD N ALLHATANBP2CAPPPCONVINCEELSAHOPEHOT IDNTINSIGHTJMIC BLIFENICOLENICS EHNORDILPART 2PREVENTPROGRESS QUIETRENAALSCATSCOPESHELLSTOP 2SYST EURUKPDS HDSVHAS NewerbloodpressureloweringagentsversusplaceboMoreintensiveversuslessintensivebloodpressureloweringregimensBloodpressureloweringregimensbasedondifferentdrugclasses Aims Tocomparetheeffectsonmortalityandmajormorbidityof PrimaryoutcomesStrokeCoronaryheartdiseaseHeartfailure fatalorhospitalised Totalcardiovascularevents compositeofallabove CardiovascularmortalityTotalmortality Pre specifiedoutcomes STROKEComparisonsofactivetreatmentsandcontrol RR 95 CI Favoursactive Favourscontrol 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk BPdifference mmHg 0 72 0 64 0 81 ACEvs placebo 0 62 0 47 0 82 CAvs placebo 0 77 0 63 0 95 Morevs less 5 2 8 4 4 3 STROKEComparisonsofdifferentactivetreatments RR 95 CI Favoursfirstlisted Favourssecondlisted 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk BPdifference mmHg 1 09 1 00 1 18 ACEvs D BB 0 93 0 86 1 01 CAvs D BB 1 12 1 01 1 25 ACEvs CA 2 0 1 0 1 1 CORONARYHEARTDISEASEComparisonsofactivetreatmentsandcontrol RR 95 CI Favoursactive Favourscontrol BPdifference mmHg 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk 0 96 0 82 1 12 0 78 0 62 0 99 0 80 0 73 0 88 5 2 8 4 4 3 CAvs placebo Morevs less ACEvs placebo CORONARYHEARTDISEASEComparisonsofdifferentactivetreatments RR 95 CI Favoursfirstlisted Favourssecondlisted BPdifference mmHg 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk 0 96 0 88 1 05 1 01 0 94 1 08 0 98 0 91 1 05 ACEvs CA CAvs D BB ACEvs D BB 2 0 1 0 1 1 HEARTFAILUREComparisonsofactivetreatmentsandcontrol RR 95 CI Favoursactive Favourscontrol BPdifference mmHg 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk 0 84 0 59 1 18 Morevs less 1 21 0 93 1 58 CAvs placebo 0 82 0 69 0 98 ACEvs placebo 5 2 8 4 4 3 HEARTFAILUREComparisonsofdifferentactivetreatments RR 95 CI Favoursfirstlisted Favourssecondlisted BPdifference mmHg 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk 1 07 0 96 1 19 ACEvs CA CAvs D BB ACEvs D BB 1 33 1 21 1 47 0 82 0 73 0 92 2 0 1 0 1 1 MAJORCARDIOVASCULAREVENTSComparisonsofactivetreatmentsandcontrol RR 95 CI Favoursactive Favourscontrol BPdifference mmHg 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk Morevs less CAvs placebo ACEvs placebo 0 78 0 73 0 83 0 82 0 71 0 95 0 86 0 77 0 96 5 2 8 4 4 3 MAJORCARDIOVASCULAREVENTSComparisonsofdifferentactivetreatments RR 95 CI Favoursfirstlisted Favourssecondlisted BPdifference mmHg 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk ACEvs CA CAvs D BB ACEvs D BB 0 97 0 92 1 03 1 04 0 99 1 08 1 02 0 98 1 07 2 0 1 0 1 1 CARDIOVASCULARDEATHComparisonsofactivetreatmentsandcontrol RR 95 CI Favoursactive Favourscontrol BPdifference mmHg 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk Morevs less CAvs placebo ACEvs placebo 0 93 0 77 1 11 0 78 0 61 1 00 0 80 0 71 0 89 5 2 8 4 4 3 CARDIOVASCULARDEATHComparisonsofdifferentactivetreatments RR 95 CI Favoursfirstlisted Favourssecondlisted BPdifference mmHg 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk ACEvs CA CAvs D BB ACEvs D BB 1 03 0 94 1 13 1 05 0 97 1 13 1 03 0 95 1 11 2 0 1 0 1 1 TOTALMORTALITYComparisonsofactivetreatmentsandcontrol RR 95 CI Favoursactive Favourscontrol 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk BPdifference mmHg Morevs less CAvs placebo ACEvs placebo 0 96 0 84 1 09 0 89 0 75 1 05 0 88 0 81 0 96 5 2 8 4 4 3 TOTALMORTALITYComparisonsofdifferentactivetreatments RR 95 CI Favoursfirstlisted Favourssecondlisted 0 5 1 0 2 0 RelativeRisk BPdifference mmHg ACEvs CA CAvs D BB ACEvs D BB 1 04 0 98 1 10 0 99 0 95 1 04 1 00 0 95 1 05 2 0 1 0 1 1 Similarneteffectsontotalcardio vasculareventsof Diuretics beta blockersACEinhibitorsCalciumantagonistsARBsalsoeffectiveinreducingtotalcardiovascularevents ConclusionsI ACE inhibitoranddiuretic beta blockerbasedregimensmoreeffectivethancalciumantagonistsforpreventingheartfailureCalciumantagonistsmaybemoreeffectiveforstrokepreventionMoreintensivebloodpressureloweringproduceslargerreductionsinstrokeandtotalcardiovascularevents ConclusionsII Sizeofbloodpressuredifferencebetweenrandomisedgroupscloselyassociatedwithreductioninrisk exceptforheartfailure Numberofbloodpressureloweringdrugsprescribedisprobablyamoreimportantclinicaldecisionthanwhichdrugtostartwith ConclusionsIII TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention Detection Evaluation andTreatmentofHighBloodPressureJNC7概览 JNC7 重新再版的原因 1997年JNC6发布至今 更多的大规模临床研究结果公布 临床医生需要更加清晰和精确的指南 需要简化血压分类 JNC的报告没有发挥应用的最大益处 JNC7 18岁以上成人血压分类 血压分类收缩压 mmHg舒张压 mmHg 正常血压 120和 80高血压前期120 139或80 891期高血压140 159或90 992期高血压 160或 100 JNC7 关键信息 50岁以上的人SBP水平大于140与DBP相比 是更加重要CVD危险因素 血压以115 75mmHg为起点 每增加20 10mmHg CVD的发生危险即加倍 55岁时血压正常者 今后仍有90 的可能发生高血压 SBP在120 139或DBP在80 89水平应被视为高血压前期 为预防CVD 需要敦促进行生活方式的改善 JNC7 降压的益处 临床试验结果显示 有效降压可使卒中发生率平均降低35 40 心肌梗死降低20 25 心衰降低50 以上 如果连续10年使1期高血压病人SBP下降12mmHg 每治疗11个病人即可避免1个死亡 若病人已合并CVD或靶器官损害 则每治疗9个病人即可避免1个死亡 JNC7 降压治疗的目标 降压治疗的最终目标是减少CVD和肾脏疾病的病死率和病残率 对于大多数高血压病人 特别是50岁以上者 一旦SBP达标 DBP即可达标 因此应将降压主要集中在控制SBP水平 血压控制在 140 90或130 80的目标水平 可减少CVD的发生 JNC7 降压药物的选择 经大规模临床研究证实能减少高血压并发症的降压药物包括 A ACEI ARBsB blockers 受体阻滞剂C CCBs 钙拮抗剂D Diuretics 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂是大多数高血压临床试验的基础药能增加其他药物的降压效应 应作为大多数高血压病人的初始基础药物 单独或联合其他药物 JNC7 降压药物的选择 大多数高血压病人需要2种或以上的降压药物才可使血压达标 足够剂量的单一药物不能使血压达标时应当加用另一类不同的降压药物 如果血压水平超过目标值20 10mmHg 初始治疗就应当给予2种药物联合使用 或采用固定剂量的复方制剂 初始即联合用药注意观察糖尿病和某些老年人体位性低血压的发生 只有当血压控制时才采用小剂量阿司匹林治疗 否则增加出血性卒中的发生 JNC7 强制性适应症的降压治疗 缺血性心脏病最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛 一线用药 受体阻滞剂 不能耐受时 CCBs高血压并急性冠脉综合征 不稳定心绞痛或AMI 一线用药 受体阻滞剂和ACEI 可再加用其他高血压并心梗后二级预防 一线用药 ACEI 受体阻滞剂和安体舒通 同时应加用强化调脂和阿司匹林治疗 JNC7 强制性适应症的降压治疗 心力衰竭无症状性心衰 ACEI和 受体阻滞剂有症状性心衰或终末期心脏病 ACEI 受体阻滞剂 ARBs和醛固酮拮抗剂 一般需与攀利尿剂合用 JNC7 强制性适应症的降压治疗 糖尿病为获得靶目标血压低于130 80mmHg 通常需要2种或以上降压药物联合使用 噻嗪类利尿剂 受体阻滞剂 ACEI ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生 ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病 减轻白蛋白尿 ARBs可减轻微量白蛋白尿 JNC7 强制性适应症的降压治疗 左心室肥厚左心室肥厚是CVD发生的独立危险因素积极的血压控制可延缓左心室肥厚的发生 措施 控制体重 限盐 使用除直接血管扩张剂 肼苯哒嗪和长压啶外的其他所有类降压药物 JNC7 强制性适应症的降压治疗 老年高血压超过三分之二的65岁以上的老年人患有高血压 包括单纯收缩期高血压的老年高血压的治疗原则与一般高血压相同 多数老年人降压药物的起始剂量可能较低 但是对大多数人来说为使血压控制在合适的靶目标水平需要使用标准剂量和联合用药 JNC7 强制性适应症的降压治疗 痴呆高血压病人更易出现痴呆和认知功能障碍 有效降压治疗可能减轻和延缓认知功能损害 治疗原则等同于一般高血压病人 其他情况妊娠妇女 儿童和青少年高血压病人应避免使用ACEI和ARBs类降压药物 阻滞剂在降压中的具体应用 LawMR etal BMJ2003 326 1427 1431 常见 阻滞剂的降压药物的剂量 药物名称常用剂量血浆半衰期用药次数范围 mg d hr 次 天 氨酰心安50 1006 91倍他乐克100 2003 41 2比索洛尔5 0 1010 111卡潍地洛12 5 507 102索他洛尔160 3207 181 2心得安80 3203 61 2 合适剂量的单药治疗可使40 60 高血压得到满意控制 常用有效剂量50 200mg 天倍他乐克起始剂量 25mgbid 每隔1周左右上调剂量 服药的最初几天即取得降压效果 治疗一周到数周后即达到最大降压疗效血压达标 140 90mmHg 糖尿病130 80mmHg 心率达标 静息心率55 60次 分长期用药后的撤药方法 特别是CHD者 从全量降至25mgbid后 至少维持10天 倍他乐克治疗高血压 怎样用药 倍他乐克治疗高血压 联合用药 利尿剂 阻滞剂 阻滞剂 Ca离子拮抗剂 AT1 受体阻滞剂 ACE抑制剂 美托洛尔普通片50mgbid美托洛尔普通片100mgbid 阻滞剂的给药方法与药物的血浆浓度 阻滞剂的禁忌症 心率 60次 分房室传导阻滞 240msecs无支气管哮喘 轻中度慢性阻塞肺病患者可以使用 肺底部罗音不超过10cm 但同时需与利尿剂联合应用 总体耐受性良好 长期降压治疗由于副作用而导致提前停药的比率约为6 10 大多数 阻滞剂的副作用与其主要的药理学作用有关与心输出量减少有关 疲劳 性功能减低 0 3 0 5 心功能恶化 重度心功能不全禁用 负性频率和传导 PR 0 24s II III度AVB禁用中枢系统 失眠 多梦等 阻滞剂的常见副作用 与选择性和非选择性有关气道阻力增加 2 支气管哮喘禁用糖耐量异常 2介导胰腺胰岛素分泌和CA源引起的糖原分解增加 胰岛素依赖性糖尿病慎用血脂代谢异常 TG HDL 可能与失去 R对抗作用的 R使脂蛋白脂酶活性增加有关 但没有ISA活性的 阻滞剂却能改善病人预后 而有ISA和 R阻滞剂临床试验结果令人失望 阻滞剂的使用常见问题 与选择性和非选择性有关Pheochromocytoma 与 R阻滞剂联合使用 否则可能造成严重的高血压危象Raynaud s现象 与CO下降和 R介导的血管收缩有关 总体5 30 1选择性少见 阻滞剂的使用常见问题 GottliebSSetalNEngJMed1998 339 489 COPD患者应用 受体阻滞剂的疗效 冠心病 心绞痛 心肌梗死 梗死后二级预防 慢性稳定性收缩性心力衰竭肥厚性心肌病高循环动力状态 甲亢 高原 原发性震颤青少年和妊娠妇女 BP 170 110mmHg 焦虑等精神压力增加者偏头痛 缓解率高达60 80 术前高血压 阻滞剂降压的最佳人群 中国人对 阻滞剂的耐受性 CCS 2 COMMIT的中期安全性结果 第二项中国急性心肌梗死临床研究 CCS 2 SecondChineseCardiacStudy 一项多中心 随机 双盲 设安慰剂对照的国际大规模临床研究中国医学科学院阜外心血管病医院英国牛津大学临床试验中心共同联合组织实施 第二项中国急性心肌梗死临床研究 CCS 2 SecondChineseCardiacStudy 99年5月获卫生部及国家医药管理局批准 10月在全国陆续全面启动目前有1300余家医院正式参加此项研究已成功入选病人36100余名 月平均入选人数700余人 研究进展良好主试验预期持续5年 2000 2004 预计入选急性心肌梗死4 5万人 CCS 2 研究概述 研究目的 探讨联合抗血小板药物 阿斯匹林加氯吡格雷 及早期 阻滞剂治疗急性心肌梗死的临床疗效研究对象 发病 24小时的已确诊或可疑的急性心肌梗死病人 伴有束枝传导阻滞 或ST 或 等异常 研究方法 设安慰剂对照的随机 双盲临床试验研究指标 治疗期间死亡率及再梗塞率等 CCS 2 2 2阶乘设计 CCS 2 治疗方案 入选第1天抗血小板药物 阿匹斯林一片162mg 氯吡格雷一片75mg倍他乐克 静脉注射三支 5mg 支 共15mg口服4片普通剂型倍他乐克50mg 片共200mg入选第2天抗血小板药物 阿斯匹林一片 氯吡格雷一片倍他乐克 口服4片普通剂型倍他乐克 共200mg第3天至28天阿斯匹林 氯吡格雷 200mg控释倍他乐克各一片 研究数据的中期分析结果 CCS 2 COMMIT 入选病人基本特征对比 变量名氯吡格雷 倍他乐克 是否是否 男性72 872 672 672 8 Killip 级24 324 224 324 1平均年龄 岁 61 161 161 161 1平均入选间隔 小时 10 310 310 310 2平均心率 次 分 82 382 382 182 4平均收缩压 mmHg 128 3128 3128 3128 3不同治疗组别之间 各变量分布完全均衡 入选病人基本特征对比 变量名氯吡格雷 倍他乐克 是否是否 单纯ST压低6 56 66 66 5 既往心梗史8 37 88 18 0 既往高血压史43 042 943 042 9 用阿斯匹林史18 218 118 118 2 用 阻滞剂史6 36 76 46 5 入选前已溶栓50 951 451 350 9不同治疗组别之间 各变量分布完全均衡 CCS 2 研究药物完成情况 倍他乐克 治疗组安慰剂组接受首剂注射率98 6 98 7 三支注射完成率90 2 96 2 口服片剂完成率86 4 91 8 提前停用口服倍他乐克的原因对比 治疗组安慰剂组血压下降1 8 1 1 心率下降2 0 0 4 HP HR下降0 7 0 1 其他心脏原因4 2 3 5 呼吸系统原因0 5 0 1 CCS 2 可能的副作用发生率 倍他乐克 治疗组安慰剂组持续性低血压9 7 5 1 持续性心动过缓