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D 二聚体与临床应用武汉市第十一医院心内科 D 二聚体的形成机制 纤维蛋白溶解系统是人体最重要的抗凝系统 由4种主要部分组成 纤溶酶原 纤溶酶原激活剂 如t PA u PA 纤溶酶 纤溶酶抑制物 纤维蛋白溶解系统对保持血管壁的正常通透性 维持血液的流动状态和组织修复起着重要作用 在正常状态下 凝血与纤溶系统保持动态平衡 当血管内皮或组织损伤时会启动凝血系统 在凝血过程中 凝血酶先后作用于纤维蛋白原A链和B链 相继脱下纤维蛋白肽 A和B 后形成可溶性纤维蛋白单体 在 IIIa因子作用下 形成交联 产生为稳定的非可溶性交联纤维蛋白 完成血液凝固过程 当纤维蛋白凝结块 fibrinclot 形成时 tPA对纤溶酶原的亲和力大大增加 从而激活纤溶酶原转化为纤溶酶 纤维蛋白溶解过程开始 交联纤维蛋白在纤溶酶的降解过程中 释放的碎片进一步降解为最小片段D 二聚体 在病理状态下 凝血与纤溶的动态平衡遭到破坏 凝血倾向增强 从而纤维蛋白降解产物增加 导致D 二聚体含量增加 D 二聚体水平的增高 表明体内有纤维蛋白血栓形成和纤溶发生 所以临床上可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物 临床应用及意义 1 D一二聚体在诊断肺栓塞中的应用 由于肺栓塞的症状和体征都不具有特异性 因此临床上诊断PE不是一件容易的事情 因为诊断不易 所以很多临床评分系统以帮助评估患者发生PE的可能性 并进行相关的危险分层 这些评分系统结合了临床状态 实验室结果 如D 二聚体检测 影像学资料以及患者特征 1 D一二聚体在诊断肺栓塞中的应用 研究表明 D一二聚体对急性肺栓塞的阴性预测值接近100 尽管血浆D一二聚体增高对肺栓塞的诊断很敏感 但是非特异性的 术后至少一周的患者 心肌梗死 脓毒病或几乎所有的其它全身疾病 D一二聚体也增加 因此 血浆D一二聚体的测定最好用于疑肺栓塞而不合并急性周身疾病的患者 1 D一二聚体在诊断肺栓塞中的应用 小于500ng ml强烈提示无肺栓塞 有排除诊断的价值 从而可以减少有创的检查 如通气灌注扫描和肺动脉造影 避免盲目的抗凝治疗 1 D一二聚体在诊断肺栓塞中的应用 PE的临床严重程度与患者的基础心肺功能储备 栓子的大小以及栓子阻塞肺循环的程度有关 大的栓子可导致心源性休克 而小的栓子则可能是无症状的 治疗措施根据患者的具体情况而定 如果怀疑患者是大面积的肺栓塞及心源性休克 治疗措施应为抗凝治疗外加溶栓治疗 或栓子切除术 通过插管或手术 对于血流动力学稳定的PE患者 标准治疗方法是先使用肝素类抗凝药物 然后再口服VKA类抗凝药物 2 D二聚体在深静脉血栓形成中的应用 深静脉血栓形成 deepvenousthrombosis DVT 是血液在深静脉内不正常凝结引起的病症 多发生于下肢 血栓脱落可引起肺栓塞 pulmonaryembolism PE 合称为静脉血栓栓塞症 venousthroboembolism VTE DVT是常见的一种病症 后果主要是肺栓塞和DVT后综合征 严重者可导致死亡和显著影响生活质量 2 D二聚体在深静脉血栓形成中的应用 目前许多研究表明血浆D一二聚体含量检测也是深静脉血栓形成 deepvenousthrombosis DVT 筛查的一种有效手段 D一二聚体500ng ml时 因其特异性差 假阳性率较高 发生误诊的机会就多 不能完全确定DVT 2 D二聚体在深静脉血栓形成中的应用 D 二聚体在DVT诊断中的敏感性为95 阴性预测值为95 特异性为40 阳性预测值为48 故D一二聚体含量的检测可作为排除DVT的首选筛查试验 2 D二聚体在深静脉血栓形成中的应用 由于外科手术后短期内患者D二聚体几乎都呈阳性 因此对于DVT的诊断或者鉴别诊断价值不大 但可用于术前DVT高危患者的筛查 该检查对80岁以上的高龄患者特异性较低 不宜用于这些人群 2 D二聚体在深静脉血栓形成中的应用 推荐 对于有客观依据确诊为DVT的患者 推荐使用皮下注射低分子肝素或静脉 皮下注射肝素 对于临床高度怀疑DVT的患者 如无禁忌 在等待检查结果期间可考虑抗凝治疗 2 D二聚体在深静脉血栓形成中的应用 如果要进行长期的抗凝治疗 一般需要从肝素转到诸如华法林一类的维生素K拮抗剂 VKA VKAs起效慢 在开始进行VKAs治疗后 一旦INR达到治疗范围 2 0 3 0 即可停用肝素 使用华法林进行为期4周 12个月的治疗可使DVT复发的风险降低90 骨科大手术可造成静脉损伤 静脉血流停滞及高凝状态 手术后卧床 患肢制动及骨折固定等因素致静脉血流进一步缓慢或停滞 静脉内膜损伤和血液高凝状态 形成下肢DVT的危险较大 目前对DVT的临床诊断 传统的金标准是下肢彩色多普勒超声和下肢静脉造影 但该方法无法预测DVT的发生 所以用来作为术后常规检查并不现实 外科患者静脉血栓栓塞症 VTE 预防 外科患者静脉血栓栓塞症 VTE 预防 一般手术后D一二聚体升高 3d基本消失 D 二聚体阳性在刚刚结束外科手术后是可接受的如术后3dD一二聚体仍为阳性 大于500ng mL 则应高度怀疑深静脉血栓的发生 研究表明中 骨折患者术后7dD一二聚体阳性的患者 深静脉血栓发生率高达92 31 而D一二聚体阴性的患者无一例发生深静脉血栓 经过随访 也无深静脉血栓发生 故对高危DVT病人进行D二聚体的动态监测 如D一二聚体的检测结果呈进行性增高 则应高度怀疑是否有血栓发生 并尽早采取措施加以避免 外科患者静脉血栓栓塞症 VTE 预防 为防止外科患者发生静脉血栓栓塞 VTE 而采用的不同治疗方法在疗效 方便性以及出血风险方面不尽相同 目前指南所推荐的标准治疗是在髋关节 膝关节置换术以及髋部骨折手术后使用低分子肝素 LMWH 维生素K拮抗剂 华法林 进行血栓预防性治疗 腹部手术的VTE风险总体低于骨科大手术 可使用低剂量的普通肝素 LDUH 或LMWH 由于用药次数少的方便性 LMWH普遍取代了LDUH 外科患者静脉血栓栓塞症 VTE 预防 在骨科大手术后血栓预防性治疗方面 LMWH比华法林疗效略好 而在腹部手术方面 LDUH与LMWH具有同样的疗效 外科患者静脉血栓栓塞症 VTE 预防 患者出院以后预防DVT所需要的抗凝治疗疗程也是需要关注的重要方面 目前的指南推荐于膝关节置换术后进行为期10天的血栓预防 而在髋关节置换术和髋部骨折手术后进行4 6周延长疗程的血栓预防 此外 4周延长疗程的血栓预防还被推荐用于腹部恶性肿瘤手术的患者 当然 在实际的临床诊治中 很多患者可能并没有接受这样长的疗程 内科患者的VTE预防 每4例VTE患者中就有1例是住院患者 而且除了手术患者以外 内科住院患者同样可发生VTE 深静脉血栓形成 DVT 通常是无症状的 血栓形成的第一个表现可能就是致命的心血管急症 肺栓塞 PE 在医院死亡的病例中 约5 10 死于PE 因此 一味等待VTE症状和体征的出现而不是提前进行抗凝治疗可增加发病和死亡的风险 最有效的降低VTE负担的措施就是对高风险患者进行血栓一级预防 促进静脉回流或降低血液凝固性 内科患者的VTE预防 使用普通肝素 低分子肝素 LMWH 对高风险内科患者进行抗凝治疗可降低VTE的发病率 包括症状性的以及静脉造影 超声检查检出的无症状性的 相比外科患者而言 对内科患者使用抗凝药物进行血栓预防的研究相对较少 但包含了内科患者的临床试验结果也有力地证明了这些措施的有效性 3 在脑部疾病中的应用 脑出血 发病初期血浆D二聚体含量明显升高 l周后到高峰脑实质出血患者l周到高峰后D二聚体含量开始下降 其含量和异常率与出血量有关但蛛网膜下腔和脑室出血者第2周D二聚体却持续升高 3 在脑部疾病中的应用 所以 监测脑出血患者D二聚体变化规律 是证实脑出血发生并指导应用抗纤溶药物的较好指标 3 在脑部疾病中的应用 脑梗死患者血浆D二聚体在急性期同样增高 随着溶栓治疗血栓溶解 D二聚体含量急剧上升 当血栓完全溶解 则迅速下降 若其仍持续较高的水平 提示血栓未完全溶解或有继发血栓 D二聚体与梗死灶面积大小及病情轻重相关 因而在脑梗死溶栓治疗中 动态检测D二聚体含量对脑梗死诊断 疗效观察及预后有重要临床意义 3 在脑部疾病中的应用 短暂性脑缺血发作 TIA 患者D二聚体含量与病情程度呈显著正相关 故D 二聚体含量的升高可以对TIA患者的诊断 治疗和估计预后提供较可靠的实验室指标 4 在心血管疾病中的应用 研究发现 急性心肌梗死患者D二聚体的阳性率为76 9 不稳定性心绞痛阳性率为55 6 稳定性心绞痛阳性率为30 4 在心血管疾病中的应用 急性冠状动脉综合征患者的血浆D二聚体明显高于无心肌缺血患者并且心肌梗死患者血浆D二聚体明显高于不稳定心绞痛患者D 二聚体 500ng ml对于急性心肌梗死具有独立诊断价值并且可将心电图和病史的诊断敏感性由73 提高到92 提示在STEMI急性期存在急性血栓形成和继发纤溶 4 在心血管疾病中的应用 D二聚体的测定可作为诊断冠心病的指标之一 D二聚体含量的增高有助于识别ACS的存在此外 血浆D二聚体的含量还与冠状动脉病变严重程度相关 4 在心血管疾病中的应用 研究发现 对于急性心肌梗溶栓治疗 如果溶栓已达疗效 则D二聚体在迅速升高后很快下降 若其含量升高后维持在一定高水平 提示溶栓药物用量不足 因而D二聚体是监测溶栓是否能达到最理想效果的指标 并可作为观察溶栓药 如尿激酶 用量足否的指标 4 在心血管疾病中的应用 行心血管介入术患者 介入术后患者D二聚体较术前应明显增高 如手术7d后仍显著升高者则应高度怀疑发生了血栓性疾病的并发症 5在呼吸系统疾病中的应用 肺部感染性疾病 如肺炎 结核性胸膜炎及慢性阻塞性肺疾病 不仅是单纯的局部炎症反应 由于缺血 缺氧 感染和内毒素等因素导致血管内皮受损和组织因子释放 激活凝血系统 形成高凝血症和纤溶亢进 易形成微血栓及并弥漫性血管内凝血 DIC 或DIC前期 5在呼吸系统疾病中的应用 老年AECOPD患者由于缺氧 高碳酸血症 直接或间接经多种炎症介质的作用导致血管内皮 肺泡上皮受损 使组织纤酶原激活物分泌增加 纤溶酶生成增加 缺氧 高碳酸血症使本已衰退的肝肾功能进一步减退 对血浆凝血因子的清除减少 抗凝蛋白生成减少或结构异常 导致血液高凝状态 5在呼吸系统疾病中的应用 有研究表明 AECOPD患者在治疗前后血清D二聚体含量均有明显增加 P 0 05 其中治疗前增加更为显著 P 0 01 AECOPD患者在有效治疗后D二聚体含量显著减少 P 0 05 提示COPD患者血液系统处于高凝状态下 其严重程度与病情成正相关 5在呼吸系统疾病中的应用 对于慢性肺心病有文献报道 肺心病患者尸检中发现患者有肺动脉原位血栓形成高达89 8 因此寻找早期发现和诊断高凝状态的指标对肺心病的治疗有重要意义 D 二聚体测定可做为动态观察慢性肺心病高凝与纤溶状态 估计肺毛细血管内皮细胞受损情况的有用指标之一 5在呼吸系统疾病中的应用 研究表明慢性肺心病患者血浆D 二聚体水平显著高于正常对照组 说明患者肺内确有毛细血管内皮损伤 5在呼吸系统疾病中的应用 LMVVH治疗肺心病 治疗后全血黏度 血浆黏度 红细胞压积 Hct 均明显下降 可改善血液高凝状态 能使肺心病患者的血浆D一二聚体浓度明显降低 对肺心病心衰有明显疗效 5在呼吸系统疾病中的应用 所以对于肺心病患者 对于D 二聚体测定结果针对性给予治疗 并且积极抗感染 纠正缺氧及酸中毒使血浆D 二聚体维持在正常水平 可能是提高慢性肺心病患者疗效的一个重要环节 6D 二聚体对糖尿病并发症的早期诊断 糖尿病的高凝状态及血液流变学的改变 可加重血液循环障碍 促进微血栓形成 加速糖尿病微血管病变的发生和发展 若能及早发现高凝状态及血液流变学的改变 早期治疗加以控制血糖 可以延缓微血管病变的发生发展 定期检测糖尿病患者的血浆D 二聚体水平 有利于观察糖尿病病情和判断并发症的发生和发展 7 在恶性肿瘤中的应用 恶性肿瘤患者凝血 抗凝以及纤溶系统平衡的失调可能会导致不同程度的血栓形成 恶性肿瘤患者在接受治疗前凝血系统就不同程度被激活 可能在局部已形成微小血栓 只是缺乏典型的临床表现而呈亚临床状态 7 在恶性肿瘤中的应用 有研究对常见恶性肿瘤患者治疗前血浆D二聚体阳性检出率统计 发现恶性肿瘤患者血浆D二聚体阳性率均较正常对照组高 这可能是大多数患癌症的病人有微血栓形成 激活了纤溶系统 所以D 二聚体的水平升高 7 在恶性肿瘤中的应用 同时发现各种恶性肿瘤血浆D二聚体阳性率有差别 肝癌 肺癌和宫颈癌阳性率明显比直肠癌高 并发血栓性疾病的可能性较高 并且纤溶的激活及D二聚体增高与预后相关 7 在恶性肿瘤中的应用 肺癌转移组D二聚体高于肺癌局限组 提示D二聚体变化对肿瘤的转移有促进作用 而且血浆D二聚体水平与肿瘤的分期 肿瘤的转移密切相关 因此 动态监测D二聚体含量 对诊断及术后肿瘤复发有一定的预测和控制作用 8在急性主动脉夹层中的应用 主动脉夹层发生后 在组织因子的作用下动脉壁损部位外源性凝血系统被激活 主动脉夹层起病时存在剧烈的应激反应和全身炎症反应 主动脉损伤释放组织因子 假腔血栓形成激活内源凝血级联瀑布反应同时也必然激活与凝血系统相平衡的纤维蛋白溶解系统 D二聚体与主动脉夹层研究显示 主动脉夹层患者D二聚体升高程度与病变程度 范围正相关 8在急性主动脉夹层中的应用 D二聚体的水平阴性有助于排除急性主动脉夹层的诊断 该检测指标对判断病变范围和预后有一定的指导价值 9在血液系统疾病中的应用 中枢神经系统白血病 CNSL 患者脑脊液中D二聚体水平明显高于正常人 且随CNSL的缓解而降至正常水平 提示脑脊液D二聚体检测对CNSL诊断及疗效判定也有一定价值 9在血液系统疾病中的应用 急性早幼粒细胞白血病 APL 的D二聚体水平在发病时显著升高 在全反式维甲酸 ATRA 治疗后出现D二聚体短暂升高 在ATRA治疗10d内 白血病细胞诱导分化成熟 其释放异常促凝物质后迅速减少 D二聚体测定值开始下降 3周后恢复正常 其变化规律与临床出血症状变化相符合 证实对D二聚体的监测 对分析病情变化 为治疗做出正确选择以提高疗效都具有意义 9在血液系统疾病中的应用 非霍奇金淋巴瘤 NHL 患者化疗前血浆D二聚体含量较正常人明显升高 化疗后达到完全缓解和部分缓解的患者其水平较化疗前明显下降 化疗后病情稳定但未缓解的患者D二聚体水平与化疗前相比差异无统计学意义 而病情进展的患者于化疗后死于DIC 随病情进展 NHL患者体内的高凝状态加重 易发生DIC 因此 监测NHL患者血浆D二聚体水平测定可作为判断预后 观察疗效的指标 10在妊娠期高血压病中的应用 妊娠晚期尤其是临产前 孕妇血浆中各种凝血因子含量增高 血小板多且呈高凝状态 同时因胎盘外有慢性局限性血管内凝血 激活纤溶系统引起D二聚体浓度升高 且水平随孕周上升而增高 10在妊娠期高血压病中的应用 而妊娠期凝血和纤溶活性变化与妊娠期高血压疾病的关系密切 妊娠高血压病综合征患者尤其高血压和蛋白尿持续时间长时 螺旋动脉及其分支甚至基底动脉出现粥样变 血管壁全层纤维蛋白样坏死 当底蜕膜末梢毛细血管破裂时 导致血肿 引起胎盘与子宫壁剥离 10在妊娠期高血压病中的应用 约66 17 的胎盘早剥由妊高征引起 而通过检测D二聚体以预测胎盘早剥时发现胎盘早剥患者阳性率明显增高 它对胎盘早剥的敏感性 特异性 阳性预测值分别为67 93 91 而其他凝血功能检测的敏感性不足20 证实D二聚体是快速早期诊断胎盘早剥的好方法 10在妊娠期高血压病中