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物料管理 物料GMP管理系统 物料是药品生产的物质基础 没有质量合格的物料就不可能生产符合质量标准的产品 而不规范的物料管理必然引起物料混淆 差错 交叉污染 药品生产过程是物料流转的过程 它涉及企业生产 质量管理的所有部门 物料GMP管理系统 物料必须建立规范的物料管理系统 使物料流向清晰 具有可追溯性 并需制订物料管理制度 使物料的采购 接收 检验 储存 发放 使用有章可循 做到规范购入 合理储存 控制放行 有效追溯 严格防止差错 混淆 污染的发生以保障物料质量 GMP条款 药品生产质量管理规范 2010版第六章物料与产品 共36条 其中 原则8条 原辅料8条 中间产品和待包装产品2条 包装材料8条 成品2条 特殊管理的物料和产品1条 其他7条 第十二章产品发运与召回 共3条 发运3条 物料管理部门职能 物料采购计划的制订 实施 和质量部门共同审核 批准供货商 原料 辅料及包装材料的储存和发放 成品的储存和发运 仓库环境的监控与维持 废弃物料和成品的处理 物料管理部门组织机构示意图 采购计划 采购计划的工作目标 为有计划的药品生产及时提供符合质量标准的 充足的物料 采购计划的基本任务 根据市场销售预测的变化及时调整采购和生产计划 使库存始终保持在安全合理的水平上 实施采购计划的益处 保证生产和销售的正常进行 减少流动资金的占用 降低管理成本 物料GMP管理系统 物料与生产密不可分 以物料为线条 以生产活动为主导 是实现整个制药企业管理的关键 采购计划与生产计划流程示意图 物料GMP管理流程 物料GMP管理流程 物料GMP管理流程 术语 药品包装所用的材料 包括与药品直接接触的包装材料 和容器 印刷包装材料 包括药品的中间产品 待包装产品和成品 完成部分加工步骤的产品 尚需进一步加工方可成为待包装产品 尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品 已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品 除包装材料之外药品生产中所使用的任何物料 原料 辅料和包装材料 原则 第一百零二条药品生产所用的原辅料 与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准 药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求 进口原辅料应当符合国家相关的进口管理定 强调原辅料 内包装材料质量标准法规符合性 相应标准 1 国家标准 省级标准 企业标准 注册标准 2 药品标准 药包材标准 食品标准及其他标准辅料标准 国家文号应使用 省级文号优先用 无文号及有文号无货须省所检验 原则 第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程 确保物料和产品的正确接收 贮存 发放 使用和发运 防止污染 交叉污染 混淆和差错 物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行 并有记录 对物料管理关键环节提出文件化要求 明确物料管理关键环节操作还应建立质量记录 便于质量追溯 发放指内部物料流转 发运指产品出库和运输 原料 辅料及包装材料的管理 原料 辅料及包装材料的管理始于物料的定货 至交付生产部门投料使用 包括物料的采购 验收 登记 入库 待检与状态的变换 贮存 按生产配料单 指令 备料发放 采购1 厂家的选择与定点 2 索证及签订合同 原料 辅料的接收 原料 辅料的接收 验收 包装的完整性 昆虫 老鼠侵入的痕迹 物料代码 品名 规格及数量 入库手续 填写收货单 化验申请单 库卡 状态变换 待验状态 合格或不合格状态 物料的发放 物料发放应遵循的原则 发出的物料不能有任何差错 如 误用品种 规格 用于任何目的的物料都有文件记录显示其批号 来源 规格等所有信息 物料发放流程 物料的状态管理 原则 第一百零四条物料供应商的确定及变更应当进行质量评估 并经质量管理部门批准后方可采购 明确质量管理部是确定供应商的主要责任部门 同时增加对进行供应商质量审计或评估的要求 有关供应商的管理详见第十章中第七节 供应商的评估和批准 原则 第一百零五条物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求 对运输有特殊要求的 其运输条件应当予以确认 对储运条件有特殊要求的物料和产品是物料管理的重点和难点 贮运条件的保持需要控制 提出对运输环节 延长了有特殊贮运要求的管理范围 从厂内延伸到厂外 尤其是冷链运输的产品关注保温措施 a低温冷藏 b冷冻 c中药提取物 d空心胶囊 e气温在0 以下运输 对运输环节的实际储运条件也要求采用一定的方式进行确认 如运输工具 装载方式 装载数量 温度控制 运输时限 运输注意事项 偏差处理等 如果运输工作由供应商或外包单位负责 在运输协议中应约定有关物料或产品的质量责任 原则 第一百零六条原辅料 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程 所有到货物料均应当检查 以确保与订单一致 并确认供应商已经质量管理部门批准 物料的外包装应当有标签 并注明规定的信息 必要时 还应当进行清洁 发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题 应当向质量管理部门报告并进行调查和记录 每次接收均应当有记录 内容包括 一 交货单和包装容器上所注物料的名称 二 企业内部所用物料名称和 或 代码 三 接收日期 四 供应商和生产商 如不同 的名称 五 供应商和生产商 如不同 标识的批号 六 接收总量和包装容器数量 七 接收后企业指定的批号或流水号 八 有关说明 如包装状况 原则 第一百零七条物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理 直至放行 对待验物料和产品在释放前的控制 有助于防止差错的发生 管理要求 a状态标志 贮存位置 贮存条件 b待验时限 检验合格应仍处于待验状态 符合第229条 第300条规定后转为合格状态 c需仓库储存的中间产品 待包装产品执行本条款 原则 第一百零八条物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转 发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则 强调根据物料和产品的性质设置存储条件 以适应不同企业的实际仓库区域的设计和物料管理模式的需要 贮存依据 a质量标准规定贮存条件 b物料和产品的性质和类别 c包装的密封性 贮存要求 a分类 分批 有序贮存 b规定的贮存条件 增设 先进先出 近效期先出 优先的控制要求 贮存要求 1 分类 分批 有序贮存 a常温 阴凉 冷藏 冷冻分开 b固体与液体存在交叉污染风险的应分开 c挥发性及易串味避免污染应分开 d原药材与中药饮片严格分开e特殊管理物料应当按相关法规规定贮存 2 规定的贮存条件 a冷藏 2 10 b阴凉 20以下 c常温 10 30 d冷冻 按产品或物料标准 e相应湿度 45 75 f遮光 干燥 密闭 密封 通风等 原则 第一百零九条使用计算机化仓储管理的 应当有相应的操作规程 防止因系统故障 停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错 使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的 物料 产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出 考虑到部分企业采用计算机化系统来实施物料信息化管理 基于风险控制的原则 增设紧急情况下 物料计算机信息化的应急处理措施管理要求 有助于企业回避风险发生 相关信息包含 质量状态 所在货位 物料及产品名称 规格 批号等 原辅料 第一百一十条应当制定相应的操作规程 采取核对或检验等适当措施 确认每一包装内的原辅料正确无误 确保物料原包装的内容与标识一致 是物料入库接收时的重要控制目标 基于生产实际控制需要 企业可基于风险控制的原则 采取一种或多种手段以保证物料的正确性 可采取的方式 1 对供应商的系统控制 供应商评价 供应商审计与审计报告 质量保证协议等 2 近红外鉴别检测 红外检测 称量时 3 按药典规定鉴别方法取样做鉴别检查 配料时取样 4 建议生产注射液每包装均进行物理或化学检测 原辅料 第一百一十一条一次接收数个批次的物料 应当按批取样 检验 放行 强调多批号一次接收的物料需按生产批号分别取样 检验放行 同一批号多次接收物料需分别取样 检测 原料 辅料的接收 原辅料 第一百一十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识 并至少标明下述内容 一 指定的物料名称和企业内部的物料代码 二 企业接收时设定的批号 三 物料质量状态 如待验 合格 不合格 已取样 四 有效期或复验期 对于物料质量状态标示通常要求合格 不合格和己取样进行逐个包装 或托盘 标识 合格证与不合格证应按单位包装足量发放 如量大者可以在物料发放时随单一包装带合格证 待验 第一百一十三条只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用 根据质量管理部的工作职责 提出质量管理部门对物料放行控制的条款 有助于强化质量管理部对物料的管理明确的责任 复验期 原辅料 包装材料贮存一定时间后 为确保其仍适用于预定用途 由企业确定的需重新检验的日期 原辅料 第一百四十条原辅料应当按照有效期或复验期贮存 贮存期内 如发现对质量有不良影响的特殊情况 应当进行复验 复验的控制对象仅是原辅料 突出物料的贮存期限为有效期或复验期 近效期原料的最短使用期限应进行质量风险评估后确定 原辅料 第一百一十五条应当由指定人员按照操作规程进行配料 核对物料后 精确称量或计量 并作好标识 称量操作是药品生产一个关键控制环节 其风险主要为交叉污染 污染和差错 增设对称量操作的规范要求 提出原则性的要求 有助于企业建立完善的称量操作程序 指定人员应为经过相应称量岗位操作的培训和考核的人员 具有资质 考核合格 书面确定 原辅料 第一百一十六条配制的每一种物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核 并有复核记录 称量操作是药品生产的一个关键控制环节 其风险主要为交叉污染 污染和差错 他人独立复核 是指称量操作过程及以外 其有称量操作资格的人员来进行复核 复核指在原位或其他区域重新称量 原辅料 第一百一十七条用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放 并做好标识 物料贮存和发放环节是容易出现差错的环节 物料集中存放和集中发放有助于减少存放和发放的差错的发生 标识应注明已称量物料的对应产品的名称 产品批号 物料代码 物料名称 物料批号 物料数量等信息 中间产品和待包装产品 第一百一十八条中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存 增加对中间产品和待包装产品贮存条件的要求 确保企业对产品保护的控制 贮存条件不得对产品产生不良影响 与产品的工艺要求保持一致 第一百一十九条中间产品和待包装产品应当有明确的标识 并至少标明下述内容 一 产品名称和企业内部的产品代码 二 产品批号 三 数量或重量 如毛重 净重等 四 生产工序 必要时 五 产品质量状态 必要时 如待验 合格 不合格 已取样 为防止多品种 多规格产品同时存放 由于包装容器相同或相似 设置合理的标识 对标示的内容进行具体规定 增加目视管理的有效性 防止差错的发生 通常使用标签方式进行标识 注意 内外包装均标识 外层标识不能贴桶盖上 中间产品和待包装产品 包装材料 第一百二十条与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同 鉴于于药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的特殊性 也考虑包装材料管理是国内制药管理薄弱环节之一 增加对包装材料从采购 管理和控制的原则性要求 强化制药企业对包装材料加强控制的意识 包装材料 第一百二十一条包装材料应当由专人按照操作规程发放 并采取措施避免混淆和差错 确保用于药品生产的包装材料正确无误 第一百二十二条应当建立印刷包装材料设计 审核 批准的操作规程 确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致 并建立专门的文档 保存经签名批准的印刷包装材料原版实样 根据印刷包装材料印制前的审批控制流程 明确管理要求 一明确要求建立印刷包装材料印刷前的设计 审批管理程序 一要求建立相关的档案 保存印刷包装材料的原版实样 便于质量追溯 一要求供应商建立印刷原版的管理规程 包装材料 第一百二十三条印刷包装材料的版本变更时 应当采取措施 确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误 宜收回作废的旧版印刷模板并予以销毁 由于印刷包装材料的印刷样 模 板是印刷文字 实样正确性是最关键的控制要素 若发生印刷包装材料变更时 需要针对包装材料印刷所使用的菲林片等印刷模板进行受控发放 当有变更时需要对作废的印刷模板进行销毁 已防止印刷出现差错发生 包装材料 第一百二十四条印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放 未经批准人员不得进入 切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运 以防混淆 强调印刷包装材料贮存的管理要求 妥善存放 未经批准人员不得进入 已便于企业在实际工作根据贮存区域的大小 包装材料种类与数量的多少 因地制宜的选择贮存方法 另外对于分散式的印刷包装材料可能在转运时散落 为避免差错的发生 应采取密闭包装方式进行转运 并应在密闭包装容器外做好标识 包装材料 第一百二十五条印刷包装材料应当由专人保管 并按照操作规程和需求量发放 本条款对印刷包装材料的发放方法进行重新描述 由原先规定 凭批包装指令发放 按实际需要量领取 的方式 修订为 按照规程和需求量发生 放 避免出现企业对包装材料的领用发放方法的误解 导致按照实际包装数量计数发放 工作差错增加 需求量 可以是整件或是计数量 包装材料 第一百二十六条每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料 均应当有识别标志 标明所用产品的名称和批号 为防止多品种 多规格产品同时包装 设置合理的标识 增加目视管理的要求 防止差错的发生 标识可以采用托板卡 货物标签等方式 标明所对应的材料的名称和批号 第一百二十七条过期或作废的印刷包装材料应当予以销毁并记录 成品 第一百二十八条成品放行前应当待验贮存 增加对成品释放前的控制 对其质量状态 标识 贮存位置按待验质量状态进行管理 防止差错的发生 成品 第一百二十九条成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求 增加对成品贮存条件的要求 强化企业依照产品注册标准要求进行生产和成品贮运管理 特殊管理的物料和产品 第一百三十条麻醉药品 精神药品 医疗用毒性药品 包括药材 放射性药品 药品类易制毒化学品及易燃 易爆和其他危险品的验收 贮存 管理应当执行国家有关规定 强调特殊管理的物料及产品应符合国家相关的法律法规 麻醉药品和精神药品管理条例 医疗用毒性药品管理办法 放射性药品管理办法 药品类易制毒化学品管理办法 其它 第一百三十一条不合格的物料 中间产品 待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志 并在隔离区内妥善保存 强调不合格控制对象由原条款规定的仅限于物料扩展到不合格的中间 待包装产品及成品 对于不合格物品的贮存方法根据目前企业的实际执行做法 由原先规定要专区存放 修订为要存放在足够的隔离区内 便于企业有效控制不合格物品 其它 第一百三十二条不合格的物料 中间产品 待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准 并有记录 明确质量管理负责人不合格物品的处理审评的职责 其它 第一百三十三条产品回收需经预先批准 并对相关的质量风险进行充分评估 根据评估结论决定是否回收 回收应当按照预定的操作规程进行 并有相应记录 回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期 提出对中间产品 待包装产品 成品的回收处理的相关规定 要求企业在执行回收操作时 a需进行质量风险评估 b须经批准 c建立相关的程序规定和生产记录 并对回收产品的生产日期确定方法进行规定 d回收成品的有效期以处理前最早的批次生产日期为准 其它 第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工 不合格的制剂中间产品 待包装产品和成品一般不得进行返工 只有不影响产品质量 符合相应质量标准 且根据预定 经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后 才允许返工处理 返工应当有相应记录 回收 重新加工与返工的区别 根据国家注册相关规定 考虑产品质量风险 增加对返工与重新加工的规定 明确制剂产品不得重新加工的要求 明确对于需要返工生产时的操作进行原则性的要求 并要求建立返工处理的记录 术语 重新加工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部 采用不同的生产工艺进行再加工 以符合预定的质量标准 回收 在某一特定的生产阶段 将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部 加入到另一批次中的操作 返工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品 成品的一部分或全部返回到之前的工序 采用相同的生产工艺进行再行再加工 以符合预定的质量标准 其它 第一百三十五条对返工或重新加工或回收合并后生产的成品 质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察 提出对返工 重新加工或回收生产的成品质量控制的要求 明确要求需要增加额外的质量检验项目 必要时还需要进行稳定性考察 最大程度避免产品质量风险的发生 其它 第一百三十六条企业应当建立药品退货的操作规程 并有相应的记录 内容至少应当包括 产品名称 批号 规格 数量 退货单位及地址 退货原因及日期 最终处理意见 同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录 存放和处理 根据本规范修订时术语的统一使用原则 进行术语统一 同时提出对同一产品同一批号不同渠的管理要求 其它 第一百三十七条只有经检查 检验和调查 有证据证明退货质量未受影响 且经质量管理部门根据操作规程评价后 方可考虑将退货重新包装 重新发运销售 评价考虑的因素至少应当包括药品的性质 所需的贮存条件 药品的现状 历史 以及发运与退货之间的间隔时间等因素 不符合贮存和运输要求的退货 应当在质量管理部门监督下予以销毁 对退货质量存有怀疑时 不得重新发运 对退货进行回收处理的 回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求 退货处理的过程和结果应当有相应记录 关于物料管理的要求 易忽视的物料GMP规范 与药品直接接触的干燥空气 压缩空气和惰性气体是否经净化处理 符合生产要求 接触药品气体介质的质量符合性 药典标准 氧气医用氧 惰性气体 如氮气高纯氮 99 99 压缩空气或真空系统 原料药 四章 第十二条进厂物料应当有正确标识 经取样 或检验合格 后 可与现有的库存 如储槽中的溶剂或物料 混合 经放行